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1、平衡获益与风险抗血小板药物消化道共识解读华中科技大学附属协和医院华中科技大学附属协和医院彭彭 雯雯抗血小板药物分类抗血小板药物分类GP IIb/IIIaGP IIb/IIIa血小板25-羟色胺羟色胺肾上腺素肾上腺素PAF凝血酶凝血酶ADPTXA2胶原胶原纤维蛋白原纤维蛋白原GP IIb/IIIa拮抗剂拮抗剂抵克力得抵克力得氯吡格雷氯吡格雷阿司匹林阿司匹林腺苷腺苷ADPAMP前列环素前列环素潘生丁潘生丁,西洛他唑西洛他唑摄取摄取血小板活化途径与抗血小板药物的作用机理 血小板血小板1阿司匹林的故事阿司匹林的故事公元前4世纪：Hippocrates描述柳树皮和叶能缓解头痛、解热。1828，药物教授J
2、ohann Buchner（德国）提取了salicin。1899年，德国化学家 Felix Hoffmann（拜耳）分离acetyl salicylic acid，给予父亲缓解关节痛。1900年2月27日，拜耳上市阿司匹林。1971,生物化学家 Sune K.Bergstrm,Bengt I.Samuelsson，John R.Vane发现了阿司匹林的作用机制。1982年获得Nobel Prize in Physiology or Medicine。阿司匹林的作用机制阿司匹林的作用机制Nat Rev Endocrinol.2010 November;6(11):619628.血小板活化5抗血小
3、板药物消化道损伤和治疗中国专家共识规范了抗血小板治疗消化道损伤的处理20122012更新更新!共识制定的背景共识的背景共识的背景抗血小板治疗使用越来越广泛阿司匹林氯吡格雷新型抗血小板药物抗血小板药物是“双刃剑”出血是临床处理的难题，预后不良的重要指标多学科交叉合作胃肠道出血的发生率与机制一级预防：胃肠道出血发生率累积发生率%1000例患者每年增加的致命性胃肠道出血试验ASA对照 P 出血例数ASA(n)对照BDT2.61.6.05 1.7 3 3PHS1.51.30.08 0.4 1 0TPT1.70.8NR 1.3 0 1HOT0.80.4NR 1.1 5 3PPP0.80.4NR 1.5
4、0 0WHS4.63.865岁；岁；使用糖皮质激素；使用糖皮质激素；消化不良或胃食管反流病消化不良或胃食管反流病症状症状是是否否长期抗血小板治疗患者消化道损伤的筛查与长期抗血小板治疗患者消化道损伤的筛查与预防预防识别消化道损伤的高危人群识别消化道损伤的高危人群老年老年胃肠道出血病史胃肠道出血病史消化道溃疡消化道溃疡消化不良或消化不良或GERD双联抗血小板双联抗血小板联合抗凝治疗联合抗凝治疗NSAIDSHP感染感染其他其他长期抗血小板治疗患者消化道损伤的筛查与长期抗血小板治疗患者消化道损伤的筛查与预防预防筛查并根治筛查并根治Hp在开始长期抗血小板治疗之前，应进行Hp筛查，如阳性应给以根治。目前推
5、荐的筛查方法为13C/14C呼气试验、粪便Hp检测。检测前需要停用抗菌药物及铋剂至少4周，停用质子泵抑制剂（PPI）至少7 天长期抗血小板治疗患者消化道损伤的筛查与长期抗血小板治疗患者消化道损伤的筛查与预防预防H2受体拮抗剂（受体拮抗剂（H2RA）费用较低疗效不如PPI可用于不能使用PPI的患者西米替丁与氯吡格雷西米替丁与氯吡格雷FAMOUS研究结果Primary endoscopic endpoints at 12 weeks5.4%vs 32.5%;OR 0.12,95%CI 0.060.23 p25%或血红蛋白80 g/L 的患者可暂不输血。经过积极治疗仍然不能控制的严重出血，必要时可考
6、虑输血小板。指南建议氯吡格雷替代治疗指南建议氯吡格雷替代治疗-CAPRIE-CAPRIE研究研究CAPRIECAPRIE：氯吡格雷：氯吡格雷(75mg/d)75mg/d)与阿司匹林与阿司匹林(325mg/d325mg/d)对照研究对照研究事事件件发发生生率率（%）主要胃肠道出血主要胃肠道出血因胃肠道出血因胃肠道出血住院治疗的病例住院治疗的病例氯吡格雷组氯吡格雷组阿司匹林组阿司匹林组0.52%0.52%0.72%0.72%0.7%0.7%1.1%1.1%P0.01P0.01P=0.012P=0.012Lancet 1996;348:132939Lancet 1996;348:132939复发溃疡
7、出血发生率（）复发溃疡出血发生率（）随访（月）随访（月）阿司匹林阿司匹林+PPI+PPI（埃索美拉唑）（埃索美拉唑）0 02 24 46 68 8101012122 24 46 68 81010氯吡格雷氯吡格雷0.70.78.68.6随机分为：随机分为：CLOCLO组，组，161161人，人，clo75mg/dclo75mg/d；ASA+PPIASA+PPI组，组，159159人，人，ASA80mg/d+PPI20mg/dASA80mg/d+PPI20mg/d；随访；随访1212个月个月Chan FK,et al.N Engl J Med.2005 Jan 20;352(3):238-44.C
8、han FK,et al.N Engl J Med.2005 Jan 20;352(3):238-44.13/16113/1611/1591/159+11.3%+11.3%氯吡格雷组复发溃疡出血发生率氯吡格雷组复发溃疡出血发生率较阿司匹林较阿司匹林+PPI+PPI组明显升高组明显升高阿司匹林阿司匹林+PPI+PPI明显降低溃疡复发率明显降低溃疡复发率CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2006;4:860865CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2006;4:860865阿司匹林阿司匹林+PPI+PPI
9、氯吡格雷氯吡格雷复复方方性性溃溃疡疡累累积积发发生生率率（%）阿司匹林阿司匹林+PPI+PPI组治疗组治疗5252周周13.6%13.6%P=0.019P=0.0190 0170170例服用小剂量阿司匹林（例服用小剂量阿司匹林（2002.9-2005.12002.9-2005.1）发生溃疡出血的患者，随机分为两组：）发生溃疡出血的患者，随机分为两组：ASA100mg/d+PPI20mg/dASA100mg/d+PPI20mg/d，n=86n=86；CLO75mg/d,n=84CLO75mg/d,n=84。随访时间：。随访时间：5252周周关于关于PPIPPI与氯吡格雷的相互作用与氯吡格雷的相互
10、作用PPI对氯吡格雷抗血小板作用的影响PPI对氯吡格雷预防心血管病事件的影响3-3-羟基羟基-奥美拉唑奥美拉唑5-O-5-O-乙基乙基-奥美拉唑奥美拉唑磺基磺基-奥美拉唑奥美拉唑奥美拉唑奥美拉唑CYP2C19CYP2C19CYPCYP2C192C19CYPCYP3A43A4CYPCYP3A43A45-5-羟基羟基-奥美拉唑奥美拉唑雷贝拉唑硫醚雷贝拉唑硫醚非酶代谢非酶代谢磺基磺基-雷贝拉唑雷贝拉唑雷贝拉唑雷贝拉唑去甲基去甲基-雷贝拉唑雷贝拉唑CYPCYP2C192C19CYPCYP3A43A4兰索拉唑兰索拉唑CYPCYP2C192C19羟基羟基-兰索拉唑兰索拉唑磺基磺基-兰索拉唑兰索拉唑CYPC
11、YP3A43A4泮托拉唑泮托拉唑CYPCYP2C192C19脱烷基代谢产物脱烷基代谢产物磺基磺基-泮托拉唑泮托拉唑CYPCYP3A43A4磺基转移酶磺基转移酶硫酸泮托拉唑硫酸泮托拉唑Aliment Pharmacol Ther.1999 Aug;13(Suppl 3):27-36.Aliment Pharmacol Ther.1999 Aug;13(Suppl 3):27-36.不同不同PPI制剂在体内经制剂在体内经P450代谢途径不同代谢途径不同羟羟磺基奥美拉唑磺基奥美拉唑CYPCYP3A43A4CYP2C19CYP2C19联用PPI对氯吡格雷抗血小板功能的影响实验室血小板功能监测实验室血小
12、板功能监测l光学比浊法测定血小板聚集率光学比浊法测定血小板聚集率l阻抗法测定血小板聚集率阻抗法测定血小板聚集率l血栓弹性图血栓弹性图l信号通路检测信号通路检测 血管舒张剂刺激磷酸蛋白（血管舒张剂刺激磷酸蛋白（VASPVASP）l血小板表面受体检测血小板表面受体检测 P-P-选择素，选择素，GP IIb/IIIaGP IIb/IIIal床旁血小板功能检测设备床旁血小板功能检测设备 PFA-100PFA-100，VerifynowVerifynow，PlateletworksPlateletworksl代谢产物测定代谢产物测定 血浆血浆TXB2TXB2，尿，尿11-11-脱氢脱氢TXB2TXB2方
13、法多样化，标准不统一方法多样化，标准不统一联用PPI对死亡率影响的荟萃分析COGENT研究:PPI对氯吡格雷心血管病事件的影响治疗冠状动脉疾病氯吡格雷联用或不联用奥美拉唑Bhatt DL,et al.N Engl J Med.2010 Nov 11;363(20):1909-17.奥美拉唑减少消化道事件不增加心血管事件Bhatt DL,et al.N Engl J Med.2010 Nov 11;363(20):1909-17.预防性使用奥美拉唑使6个月的消化道事件减少66%，并且心血管事件没有明显差异。但PPI对双重抗血小板治疗的患者心血管事件的影响还需要更大规模的RCT研究来证实。荟萃分析
14、：PPI对氯吡格雷心血管病事件的影响PPI是否为心血管事件的独立危险因素尚需进一步研究，但在临床应用PPI预防抗血小板药物的消化道副作用时，应考虑到其心血管副作用，权衡利弊Kwok CS.Int J Cardiol.2012长期随访长期随访规范适应证并使用正确剂量；临床医生和患者均需要注意监测和观察消化道不适和出血等不良反应，尤其在用药最初12个月内，重点是有高危因素的患者；建议监测大便颜色，识别柏油样便；每13个月定期检查粪便潜血及血常规。总总 结结阿司匹林是动脉粥样硬化血栓性疾病防治的基石。合理选择一级预防人群，提高二级预防的依从性。长期用药患者建议阿司匹林剂量75-150mg胃肠道损伤是
15、长期服用阿司匹林最重要的不良反应。识别胃肠道损伤的高危人群，注意临床监测（粪便潜血、血常规），预防性使用抑酸药物。平衡获益/风险。Alle Ding sind Gift,und nichts ohn Gift;allein die Dosis macht,da ein Ding kein Gift ist.All things are poison and nothing is without poison,only the dose permits something not to be poisonous.毒理学之父毒理学之父Paracelsus,16Paracelsus,16世纪世纪“世间万物皆为毒药，之所以有些东西世间万物皆为毒药，之所以有些东西不是毒药，只是因为剂量不够不是毒药，只是因为剂量不够”在正确的患者在正确的患者,选择正确的药物选择正确的药物,选择正确的剂量选择正确的剂量!谢谢！