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1、关于血栓与止血检验的基础理论二第一页，本课件共有34页抗凝血系统系统，包括：抗凝血系统系统，包括：细胞抗凝：细胞抗凝：1）血管内皮细胞合成分泌抗凝物质。血管内皮细胞合成分泌抗凝物质。2）光滑内皮阻止血小板活化和纤维蛋白沉积的抗光滑内皮阻止血小板活化和纤维蛋白沉积的抗凝作用。凝作用。3）单核单核-巨噬细胞对活化凝血因子的灭活或消除作巨噬细胞对活化凝血因子的灭活或消除作用。用。体液抗凝：体液抗凝：主要抗凝物有：主要抗凝物有：AT-、蛋白、蛋白C系统系统、组织因子途径抑制物、蛋白组织因子途径抑制物、蛋白Z系统等。系统等。第二页，本课件共有34页生理性抗凝蛋白生理性抗凝蛋白抗凝血酶抗凝血酶(antit
2、hrombin,AT)蛋白蛋白C系统系统(PC系统）系统）组织因子途径抑制物（组织因子途径抑制物（TFPI）蛋白蛋白Z和蛋白和蛋白Z依赖的蛋白酶抑制物依赖的蛋白酶抑制物第三页，本课件共有34页一、抗凝血酶一、抗凝血酶及其对血液凝固的调节作用及其对血液凝固的调节作用（antithrombin，AT）是主要的生理性血浆抗凝物质，是主要的生理性血浆抗凝物质，尤其对凝血酶的灭活能力占所有抗凝蛋白尤其对凝血酶的灭活能力占所有抗凝蛋白的的70%80%。为为-巨球蛋白，主要由肝脏合成巨球蛋白，主要由肝脏合成，此外，肺、脾、肾、心、肠、脑，此外，肺、脾、肾、心、肠、脑等也有合成等也有合成AT的能力，血管内皮细
3、胞、巨核细胞也是的能力，血管内皮细胞、巨核细胞也是AT的合成场所。的合成场所。第四页，本课件共有34页作用机制：作用机制：AT与与丝氨酸蛋白酶的活性位点丝氨酸蛋白酶的活性位点作用，蛋白酶作用，蛋白酶攻击攻击AT键使其裂解并引起键使其裂解并引起AT变构，从而形成变构，从而形成AT 与酶与酶1:1复合物，这种共价结合是不可逆的。复合物，这种共价结合是不可逆的。肝素肝素作用于作用于AT的赖氨酶残基从而的赖氨酶残基从而大大增强大大增强AT的抗凝血酶活性的抗凝血酶活性(2000倍以上倍以上)。第五页，本课件共有34页 AT缺缺乏乏是是发发生生静静脉脉血血栓栓与与肺肺栓栓塞塞的的常常见见原因之一，原因之一
4、，但与动脉血栓形成关系不大。但与动脉血栓形成关系不大。获获得得性性AT缺缺乏乏一一般般因因合合成成障障碍碍(如如肝肝受受损损)或或消消耗耗过过度度(DIC、脓脓毒毒血血症症、深深静静脉脉血血栓栓、急性早幼粒细胞白血病等急性早幼粒细胞白血病等)所致。所致。第六页，本课件共有34页二、蛋白二、蛋白C系统系统蛋白蛋白C(protein C,PC)蛋白蛋白S(protein S,PS)血栓调节蛋白血栓调节蛋白(thrombomodulin,TM)内皮细胞蛋白内皮细胞蛋白C受体受体(endothelial protein C receptor,EPCR)。第七页，本课件共有34页 (一一)蛋白蛋白C系统
5、的结构、功能与分子基础系统的结构、功能与分子基础 1.蛋蛋白白C PC由由肝肝细细胞胞合合成成，是是一一个个依依赖赖维维生生素素K的的糖蛋白质。糖蛋白质。2.蛋蛋白白S PC也也是是由由肝肝细细胞胞合合成成的的依依赖赖维维生生素素K的的糖糖蛋蛋白质。白质。3.血血栓栓调调节节蛋蛋白白 TM存存在在于于除除脑脑血血管管外外的的所所有有血血管管内内皮皮细细胞胞中中，淋淋巴巴管管内内皮皮细细胞胞、成成骨骨细细胞胞、血血小小板板、原原始始巨核细胞及循环单核细胞中也有发现。巨核细胞及循环单核细胞中也有发现。4.内内皮皮细细胞胞蛋蛋白白C受受体体 由由内内皮皮细细胞胞合合成成，贮贮存存于于内内皮皮细细胞胞
6、胞胞质质中中。在在炎炎性性反反应应时时可可表表达达于于内内皮皮细细胞胞表表面面。是一种穿膜蛋白受体。是一种穿膜蛋白受体。第八页，本课件共有34页二、蛋白二、蛋白C系统的抗凝血作用系统的抗凝血作用是微循环血栓形成的主要血液凝固调节物质。是微循环血栓形成的主要血液凝固调节物质。PC的活化：的活化：是随着凝血酶的产生而产生：是随着凝血酶的产生而产生：1）TM（血栓调节蛋白）血栓调节蛋白）-凝血酶形成复合物凝血酶形成复合物 2）PC与内皮细胞表面表达的与内皮细胞表面表达的EPCR结合。结合。3）结合于）结合于EPCR的的PC被被TM-凝血酶复合物凝血酶复合物激活，使激活，使PC切切下下12氨基酶的多肽
7、，成为氨基酶的多肽，成为活化的蛋白活化的蛋白C（APC）。EPCR-APC复合物在蛋白复合物在蛋白S的协同作用下可裂解因子的协同作用下可裂解因子a和和a。第九页，本课件共有34页 TM-凝血酶复合物凝血酶复合物图图 PC活化机制示意图活化机制示意图内皮细胞内皮细胞 EPCRPCAPC内皮细胞内皮细胞 EPCR 裂解裂解 a、aPS第十页，本课件共有34页蛋白蛋白C系统的抗凝血作用系统的抗凝血作用APC的灭活：的灭活：可以被可以被2抗纤溶酶、抗纤溶酶、1抗胰蛋白酶、抗胰蛋白酶、2巨球蛋白和巨球蛋白和型纤溶酶原激活抑制物型纤溶酶原激活抑制物(PAI-3)所灭活；所灭活；若上述物质缺乏，尤其是若上述
8、物质缺乏，尤其是PAI-3缺乏，则会缺乏，则会引起严重的出血。引起严重的出血。第十一页，本课件共有34页组织因子途径抑制物组织因子途径抑制物 是是由由巨巨核核细细胞胞合合成成的的，TF与与结结合合，并并激激活活a是是血血液液凝凝固固的的触触发发点点。激激活活的的a非非常常稳稳定定，即即使使在在肝肝素素存存在在时时，AT对它的灭活也很缓慢，对它的灭活也很缓慢，TFPI是主要的调节物，是主要的调节物，TFPI可以可以 直直接接抑抑制制活活化化的的(a)，以以依依赖赖a的的形形成成在在Ca2+存在的条件下存在的条件下抑制抑制TF/a复合物。复合物。第十二页，本课件共有34页蛋白蛋白Z和蛋白和蛋白Z依
9、赖的蛋白酶抑制物依赖的蛋白酶抑制物 另另有有两两个个新新的的血血液液凝凝固固调调节节蛋蛋白白，蛋蛋白白Z(protein Z,PZ)和和蛋蛋白白Z依依赖赖的的蛋蛋白白酶酶抑抑制制物物(protein Z-dpendent prodease inhibitor,ZPI)，并并发发现现PZ和和ZPI的的缺缺陷陷可可导导致致血血栓栓形形成成，但但PZ和和ZPI对对血血液液凝凝固固的的调调节节都都是是既既广广泛泛又又有限的。有限的。第十三页，本课件共有34页PZ和和ZPI的血液凝固调节作用的血液凝固调节作用PZ，会使因子，会使因子a活性明显降低活性明显降低，这种，这种作用在作用在磷酯和磷酯和Ca2+的
10、的存在时变得更加明存在时变得更加明显，显，与与PZ抑制因子抑制因子a一样，当一样，当Ca2+和磷脂和磷脂存在时，存在时，ZPI的这种调节因子的这种调节因子a作用可作用可大大增加。大大增加。第十四页，本课件共有34页第五节第五节 纤维蛋白溶解系统纤维蛋白溶解系统（fibrinolytic system）简称简称纤溶系统纤溶系统。纤溶纤溶是指是指 1.纤纤溶溶酶酶原原(PLG)经经特特异异性性激激活活物物（纤纤溶溶酶酶原原激激活活物物）使其转化为使其转化为纤溶酶纤溶酶(PL)，2.纤溶酶降解纤溶酶降解纤维蛋白纤维蛋白(原原)和其他蛋白质的过程。和其他蛋白质的过程。第十五页，本课件共有34页 纤维蛋
11、白溶解系统作用：纤维蛋白溶解系统作用：是将沉积在血管内外的纤维蛋白溶解，是将沉积在血管内外的纤维蛋白溶解，起到修复、祛除和防止血管内由于纤维蛋白起到修复、祛除和防止血管内由于纤维蛋白沉着引起的阻塞作用。沉着引起的阻塞作用。纤溶系统功能纤溶系统功能 亢进亢进 出血；出血；减低减低 血栓形成血栓形成。第十六页，本课件共有34页一、纤溶系统的组成一、纤溶系统的组成纤溶酶原纤溶酶原(plasmin，PL)纤溶酶原激活物纤溶酶原激活物(t-PA,u-PA)纤溶酶纤溶酶(plasminogen，PLG)纤溶抑制物纤溶抑制物(PAI)第十七页，本课件共有34页（一）纤溶酶原（一）纤溶酶原（plasminog
12、en，PLG）由肝合成由肝合成分分为为谷谷氨氨酸酸纤纤溶溶酶酶原原和和赖赖氨氨酸酸纤纤溶溶酶酶原原，后后者者被被激激活活剂剂激激活活的的效效率率大大，同同时时与与纤纤维维蛋蛋白白的亲和力较高的亲和力较高当当血血液液凝凝固固时时，PLG大大量量吸吸附附于于纤纤维维蛋蛋白白网网上上，在在t-PA或或U-PA的的作作用用下下，激激活活成成PL，促使纤维蛋白溶解。促使纤维蛋白溶解。第十八页，本课件共有34页（二）纤溶酶原激活物（二）纤溶酶原激活物组织型纤溶酶原激活物（组织型纤溶酶原激活物（t-PA）尿激酶型纤溶酶原激活物尿激酶型纤溶酶原激活物（u-PA）第十九页，本课件共有34页1.组织型纤溶酶原激活
13、物组织型纤溶酶原激活物（tissue plasminogen activator，t-PA）t-PA是是一一种种丝丝氨氨酸酸蛋蛋白白酶酶，主主要要由由血血管管内内皮皮细细胞胞合合成成和释放。和释放。游游离离状状态态的的t-PA与与PLG的的亲亲和和力力低低，只只有有在在t-PA、PLG和和纤纤维维蛋蛋白白三三者者形形成成复复合合物物后后，才才能能有有效效激激活活PLG转转变成变成PL，从而使纤维蛋白凝块溶解，从而使纤维蛋白凝块溶解第二十页，本课件共有34页2.尿激酶型纤溶酶原激活物尿激酶型纤溶酶原激活物urokinase plasminogen activator，U-PA由肾小管上皮细胞和血
14、管内皮细胞等产生，由肾小管上皮细胞和血管内皮细胞等产生，U-PA可直接激活可直接激活PLG而不需要纤维蛋白作为辅因子。而不需要纤维蛋白作为辅因子。第二十一页，本课件共有34页（三）纤溶酶（三）纤溶酶纤纤溶溶酶酶是是由由PLG经经纤纤溶溶酶酶原原激激活活物物作作用用，使使PLG活化、裂解后所产生的。活化、裂解后所产生的。在在t-PA或或U-PA的的作作用用下下，单单链链PL转转变变成成双双链链PL。第二十二页，本课件共有34页纤溶酶的作用纤溶酶的作用降解降解Fg和和Fb；水解多种水解多种凝血因子凝血因子(、FVFV、VIIVII、X X、XX、)；分解血浆蛋白和补体；分解血浆蛋白和补体；可将单链
15、可将单链t-PA、单链、单链u-PA转变成双链转变成双链t-PA、双链、双链u-PA；使谷氨酸纤溶酶使谷氨酸纤溶酶(原原)转变为赖氨酸纤溶酶转变为赖氨酸纤溶酶(原原)；可可降解降解GPb GPb、GPb/aGPb/a；激激活活转转化化生生长长因因子子，降降解解纤纤维维连连接接蛋蛋白白、凝凝血血酶酶敏敏感感蛋蛋白白（TSP）等各种基质蛋白质。）等各种基质蛋白质。第二十三页，本课件共有34页（四）纤溶抑制物（四）纤溶抑制物纤溶酶原激活抑制物纤溶酶原激活抑制物-1（PAI-1）纤溶酶原激活抑制物纤溶酶原激活抑制物-2（PAI-2）活化蛋白活化蛋白C抑制物（抑制物（APCI）a2抗纤溶酶（抗纤溶酶（a
16、2-antiplasmin a2-AP）a2巨球蛋白巨球蛋白（a2-macroglubulin,a2-MG）第二十四页，本课件共有34页纤溶酶抑制物纤溶酶抑制物-a2抗纤溶酶抗纤溶酶（a2-antiplasmin a2-AP）作用：作用：抑制纤溶酶；抑制纤溶酶；抑制抑制Fxa、Xia和和XIIa；抑制胰蛋白酶。抑制胰蛋白酶。a2-AP发发挥挥作作用用的的机机制制：与与纤纤溶溶酶酶以以1:1的的比比例例结结合合成成复复合合物物；FXIII使使a2-AP以以共共价价键键与与纤纤维维蛋蛋白白结结合，减弱了纤维蛋白对纤溶酶作用的敏感性。合，减弱了纤维蛋白对纤溶酶作用的敏感性。第二十五页，本课件共有34
17、页二、纤维蛋白溶解机制二、纤维蛋白溶解机制简称简称纤溶过程，纤溶过程，一般分为二个阶段：一般分为二个阶段：纤溶酶原纤溶酶原(PLG)经经纤溶酶原激活物纤溶酶原激活物激活转化为激活转化为纤溶纤溶酶酶(plasmin，PL)，纤溶酶纤溶酶降解纤维蛋白降解纤维蛋白(原原)和其他蛋白质的过程和其他蛋白质的过程第二十六页，本课件共有34页纤溶酶原激活的途径纤溶酶原激活的途径内激活途径内激活途径外激活途径外激活途径 外源性激活途径外源性激活途径 第二十七页，本课件共有34页内激活途径内激活途径通过通过内源性内源性凝血系统的有关因子裂解凝血系统的有关因子裂解PLG形形成成PL的过程。的过程。FXII经接触激
18、活成为经接触激活成为FXIIa，后者使，后者使PK转转变为激肽释放酶，变为激肽释放酶，K能激活能激活PLG为为PL，此是，此是继发性纤溶的理论基础。继发性纤溶的理论基础。第二十八页，本课件共有34页外激活途径外激活途径 主主要要指指由由t-PA和和u-PA使使PLG形形成成PL的的过过程程，t-PA和和u-PA受受PAI-1及及PAI-2的的抑抑制制，它它们们之之间间的的作作用用，激激活活、抑抑制制调调节节着着纤纤溶溶系系统统，此是此是原发性纤溶的理论基础。原发性纤溶的理论基础。第二十九页，本课件共有34页外源性激活途径外源性激活途径药物依赖途径药物依赖途径激激 活活 纤纤 溶溶 系系 统统
19、的的 制制 剂剂：如如 链链 激激 酶酶(streptokinase，SK)和和尿尿激激酶酶(urokinase，UK)、重重组组t-PA注注入入体体内内，使使PLG转转变变成成PL，这是这是溶栓治疗的理论基础。溶栓治疗的理论基础。第三十页，本课件共有34页 （二）纤维蛋白（二）纤维蛋白(原原)降解机制降解机制 1.纤纤维维蛋蛋白白原原的的降降解解：PL首首先先作作用用于于Fg的的链链N末末端端；然然后后，又又作作用用于于a链链C末末端端，释释解解出出极极附附属属物物（碎碎片片A、B、C、H），剩剩余余的的Fg片片段段即即为为X碎碎片片，X碎碎片片继继续续被被PL作作用用，降降解解出出Y碎碎片
20、片，Y碎碎片片再再继继续续被被PL裂裂解解为为D碎片和碎片和E碎片碎片。第三十一页，本课件共有34页2.纤维蛋白的降解：纤维蛋白的降解：Fg在凝血酶的作用下，分别从在凝血酶的作用下，分别从A和和B链裂解下纤维蛋白肽链裂解下纤维蛋白肽A和纤维蛋白肽和纤维蛋白肽B，形成，形成纤维蛋白肽纤维蛋白肽和和（即可溶性纤维蛋白单体）又在（即可溶性纤维蛋白单体）又在PL的作用下降解出碎片的作用下降解出碎片 X，Y，D 和和 E，即，即纤维纤维蛋白降解产物蛋白降解产物(FbDP)。第三十二页，本课件共有34页 3.交交联联纤纤维维蛋蛋白白的的降降解解：交交联联的的纤纤维维蛋蛋白白在在PL作作用用下下，除除降降解解出出碎碎片片 X，Y，D 和和 E外外，还还生生成成D-D二二聚聚体体和和二二聚聚体体、A a链链极极附附属属物物(碎碎片片A、B、C、H)、复复合合物物1(DD/E)、复复合合物物2(DY/YD)和和复复合合物物3(YY/DXD)等。等。上上述述碎碎片片及及多多聚聚体体统统称称为为纤纤维维蛋蛋白白降降解解产产物物(FDP)。第三十三页，本课件共有34页感感谢谢大大家家观观看看第三十四页，本课件共有34页