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1、关于肿瘤个体化治疗分子检测临床意义第一页，本课件共有36页非小细胞肺癌个体化治疗分子检测chapter1 1第二页，本课件共有36页主要内容1EGFR/ALK/ROS1同步联合检测意义2血液EGFR检测意义3一代EGFR-TKIs耐药后T790M检测意义 第三页，本课件共有36页NSCLC从组织学到分子学分型的变革治疗前多基因检测是大势所趋 Zheng D,Wang R,et al,Oncotarget.2016 May 21第四页，本课件共有36页5EGFRmutationALKfusionROS1fusionEGFR-TKIsCrizotinib中国NSCLC目前主要检测靶点易瑞沙（吉非替
2、尼）特罗凯（厄洛替尼）凯美纳（埃克替尼）Gilotrif（阿法替尼）泰瑞沙（奥希替尼）克唑替尼第五页，本课件共有36页Lindeman et al.J Mol Diagn.2013以EGFR为靶标的TKIs疗效显著优于化疗。EGFR-TKIs疗效的临床研究第六页，本课件共有36页7四大临床研究：晚期ALK阳性患者2年生存率可达55%有效性有效性参数参数PROFILE PROFILE 10011001(N=149)(N=149)PROFILE PROFILE 10051005(N=261)(N=261)PROFILE PROFILE 10071007(N=350)(N=350)PROFILE P
3、ROFILE 1014(N=343)1014(N=343)ORR ORR(%)(%)60.8%60.8%59.8%59.8%65.0%65.0%74%74%中位中位PFSPFS(月月)9.79.78.18.17.77.710.910.9晚期晚期ALKALK阳性阳性NSCLCNSCLC使用使用克唑替尼克唑替尼晚期晚期ALKALK阳性阳性NSCLCNSCLC未使用未使用克唑替尼克唑替尼AT Shaw,et al.Lancet Oncol 2011;12:100412第七页，本课件共有36页Alice T.Shaw et al.N Engl J Med.2014PROFILE 1001-ROS1阳性
4、I期扩大队列临床研究结果ROS1阳性患者从克唑替尼临床研究中获益主要终点第八页，本课件共有36页9多靶标同步联合检测的必要性p病人有获得多个靶向药物治疗的潜在机会p医生需要为患者快速制定精准治疗方案p晚期肿瘤患者可供检测组织标本常常有限第九页，本课件共有36页EGFRALKROS1检测的重要性已形成共识1.Reck M,et al.Ann Oncol.20142.Lindeman Ni,et al.J Mol Diagn.20133.NCCN Guidelines,NSCLC,Version 4.20174.中国晚期原发性肺癌诊治专家共识.2016第十页，本课件共有36页主要内容1EGFR/A
5、LK/ROS1同步联合检测意义2血液EGFR检测意义1.血液检测背景2.血液检测临床研究回顾3.血液检测临床应用依据1三.一代EGFR-TKIs耐药后T790M检测意义 第十一页，本课件共有36页12组织靶基因检测是目前的金标准但亦存局限 15%临床样本无法取得！第十二页，本课件共有36页2015十大突破技术：液体活检入选肿瘤细胞在凋亡、坏死、外泌过程中，会释放肿瘤DNA至血液中，成为血液用于肿瘤个体化诊断的理论基础。液体活检技术被列为肿瘤治疗领域下一个十年趋势之一。ASCO年度报告：年度报告：2015临床肿瘤学进展临床肿瘤学进展血浆cfDNA包含了完整的23对染色体的信息Translatio
6、nal Oncology.2013Nature Volume.2013第十三页，本课件共有36页EGFR血液检测可普及每一位患者作为无法获取组织标本的补充，无创取样后的检测结果指导临床用药实现实时动态监测，提高全程管理水平指导用药实时监测循环而匀质的cfDNA标本，在一定程度克服异质性匀质标本第十四页，本课件共有36页主要内容1EGFR/ALK/ROS1同步联合检测意义2血液EGFR检测意义1.血液检测背景2.血液检测临床研究回顾3.血液检测临床应用依据1三.一代EGFR-TKIs耐药后T790M检测意义 第十五页，本课件共有36页EGFR M-cfDNA与肿瘤组织EGFR突变的比较-IFUM
7、研究研究p Sensitivity:65.7%(69/105)p Specificity:99.8%(546/547)ORR (%)2 0 1 4.9.3 0：基 于A Z I F U M研 究 中A R M S法 检 测 的 数 据，E U E M A批 准 通 过 血 液c t D N A检 测E G F R突 变 指 导Iressa治 疗Douillard J et al.J Thorac Oncol.2014第十六页，本课件共有36页主要内容1EGFR/ALK/ROS1同步联合检测意义2血液EGFR检测意义1.血液检测背景2.血液检测临床研究回顾3.血液检测临床应用依据1三.一代EGF
8、R-TKIs耐药后T790M检测意义 第十七页，本课件共有36页非小细胞肺癌血液EGFR基因突变检测中国专家共识中华医学杂志中华医学杂志2015年95卷46期2015-12-08非小细胞肺癌患者EGFR基因突变检测流程图第十八页，本课件共有36页血浆检测EGFR的注意事项p肺癌晚期IIIB期以上病人p全血量要足，至少10ml；pEDTA抗凝管，禁止使用肝素抗凝管p第一次离心力2000g,是rcf，不是rpmp第一次取血浆时，操作不应取到白细胞层p第二次取血浆时，操作不应取到底部残留物p核酸洗脱体积50L第十九页，本课件共有36页主要内容1EGFR/ALK/ROS1同步联合检测意义2血液EGFR
9、检测意义3一代EGFR-TKIs耐药后T790M检测意义 第二十页，本课件共有36页一代EGFR TKI获得性耐药的分子机制EGFR-T790M突变旁路激活 表型转化旁路激活继发耐药机制目前认为主要分为3大类：1.Cheung HW et al Cancer Discovery 2011.Etcan et al Cancer Discovery 2012.2.Takezawa et al Cancer Discovery 2012.Zhang et al Nature Genetics 2012.T790M突变表型转化第二十一页，本课件共有36页AURA3研究：T790M阳性患者 可从奥希替尼
10、中显著获益随机分组后，分别接受奥希替尼（80mg/d）或含铂两药方案（铂类/培美曲塞）化疗。T.S.Mok,et al.NEJM.2016第二十二页，本课件共有36页23EGFR TKI耐药后T790M检测已成共识经EGFR TKI治疗后病情进展 的患者，应进行T790M检测如果不可能进行组织活检，应 考虑血浆活检NCCN Guidelines,NSCLC,V2.2017第二十三页，本课件共有36页小结 EGFRALKROS1三基因同步联合检测已成专家共识；血液可作为不可获得组织时的补充；血液EGFR检测 已被专家认同；EGFR T790M突变是继发性耐药的主要原因；一代EGFR TKI耐药后
11、T790M检测已成专家共识。第二十四页，本课件共有36页结直肠癌个体化治疗分子检测chapter2 2第二十五页，本课件共有36页结直肠癌-严重威胁人类健康的癌症之一GLOBOCAN官网HE J,et al.CA Cancer J Clin.2016 Mar-Apr;66(2):115-32.26第二十六页，本课件共有36页27结直肠癌主要治疗方式及5年生存率手术治疗化疗放疗靶向治疗分期分期比例5年生存率(%)I23%93*IIa22%85*IIb72*IIIa29%6083*IIIb4264*IIIc2744*IV26%10%以手术治疗为主的综合治疗是目前比较有效的治疗手段*SEER dat
12、abase OConnell J et al.J Natl Cancer Inst 2004;96:14205 US National Cancer Database Greene F et al.Ann Surg 2002;236:41621 第二十七页，本课件共有36页NCCNKRAS(Exon2-code12/13)放化疗+手术治疗KARS/NARS所有转移性CRC患者均需检测BRAF（突变使用抗EGFR靶药治疗不获益）MSI：年龄小于等于70岁，或大于70岁的结直肠癌但符合Bethesda 指引标准的患者MSI：个人结肠癌或者直肠癌史的所有患者；无分子标记物不断涌现新的分子标记物NCC
13、N结直肠癌指南Biomarker变迁BRAF突变预后更差MSI（MSI-H预后较好，使用5-FU不获益）MSI：所有50 岁（Lynch）II 期患者；RAS WT患者IV期确诊时检测BRAF转移性CRC患者同时检测RAS/BRAFMSI：所有II期患者/转移性CRC患者MLH1缺少患者其BRAF突变有助于排除Lynch综合征抗EGFR靶向治疗在一线治疗中的使用“仅限于原发瘤位于左侧结肠者28PD-1单抗推荐用于具有dMMR/MSI-H分子表型的mCRC的末线治疗第二十八页，本课件共有36页29结直肠癌的Biomarker第二十九页，本课件共有36页CRYSTAL研究-结直肠癌基于分子亚型靶向
14、治疗的里程碑所有患者首个mCRC分子标记物KRAS(外显子 2)野生型患者Van Cutsem E,et al.J Clin Oncol 2011;29:2011201930RAS第三十页，本课件共有36页CRYSTAL研究亚组数据再更新 -从KRAS扩展到RASVan Cutsem E,et al.J Clin Oncol 201531RASRAS全野生型RAS任意一种突变RAS全野生型mCRC患者是西妥昔单抗+化疗方案的最大获益人群第三十一页，本课件共有36页存在V600E BRAF突变的患者的预后较差n engl j med 361;1 nejm.org july 2,2009BRAF野
15、生BRAF突变BRAF野生BRAF突变32BRAF第三十二页，本课件共有36页PIK3CA突变检测与AspirinPIK3CA 或是或是Aspirin药物疗效的分子靶标药物疗效的分子靶标33Liao X,et al.N Engl J Med.2012 Oct 25;367(17):1596-606.PIK3CA第三十三页，本课件共有36页MSI-H/dMMR mCRC患者可从免疫治疗中获益Good response of MSI-H patients to Keytruda(MSD)Le DT,et al.N Engl J Med.2015 Jun 25;372(26):2509-20 MSI
16、/MMR第三十四页，本课件共有36页指南意见NCCN2017所有所有转移性结直肠癌患者都应进行RAS（KRAS和和NRAS）及）及BRAF基因检测。具有个人结直肠癌史的所有所有患者均需要进行MMR或或MSI检测，用于鉴定Lynch综合症。ASCO2017应该对考虑行抗EGFR治疗的患者，进行结直肠癌组织的RAS突变检测。(KRAS 2/3/4外显子和NRAS外显子2/3/4)结直肠癌患者需进行肿瘤组织的BRAF V600突变检测，及MMR/MSI状态。ESMO2016在进行抗-EGFR治疗前必须进行RAS检测。(KRAS和NRAS外显子2的密码子12、13;外显子3的密码子59、61;外显子4的密码子117、146)肿瘤BRAF基因检测需与RAS检测同时进行，以评估预后。建议进行MSI检测，帮助临床进行遗传咨询及预测免疫治疗的疗效。在使用伊立替康前建议检测UGT1A1基因。CSCO2016病理学诊断原则：活检及腺瘤局部切除标本建议检测MMR状态；根治术标本建议检测MSI；转移性结直肠癌手术活检标本需检测RAS和和BRAF基因突变。(RAS检测位点包括KRAS和NRAS基因的第2、3、4号外显子)所有 II 期患者均应考虑进行MMR检测。35RAS/BRAF/MSI检测在结直肠癌中已成指南/共识第三十五页，本课件共有36页感感谢谢大大家家观观看看第三十六页，本课件共有36页