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1、关于癌基因抑癌基因关于癌基因抑癌基因与信号网络与信号网络第一页，本课件共有77页n n癌基因癌基因oncogene:其编码的产物能导致正常细胞其编码的产物能导致正常细胞转化为癌细胞，其效应是显性的转化为癌细胞，其效应是显性的n n病毒癌基因病毒癌基因v-onc:病毒病毒(大多数为逆转录病毒大多数为逆转录病毒)基因组中能诱发肿瘤基因组中能诱发肿瘤的核酸片段，如的核酸片段，如v-Src。它不编码病毒的结构成分，。它不编码病毒的结构成分，对病毒复制也没有作用对病毒复制也没有作用n n原癌基因（细胞癌基因）原癌基因（细胞癌基因）c-onc：与癌基因同源、正常细胞内调控生长和分化的与癌基因同源、正常细胞
2、内调控生长和分化的基因，变异后成为癌基因。基因，变异后成为癌基因。第一节第一节 癌基因与信号通路癌基因与信号通路第二页，本课件共有77页一、一、病毒癌基因和原癌基因病毒癌基因和原癌基因n n1910年年Rous发现鸡肉瘤病毒发现鸡肉瘤病毒发现鸡肉瘤病毒发现鸡肉瘤病毒RSV的致癌作用的致癌作用的致癌作用的致癌作用n n1975年从年从RSV中分离到中分离到中分离到中分离到src癌基因（编码的蛋白质具癌基因（编码的蛋白质具有酪氨酸激酶活性）有酪氨酸激酶活性）n n1976年发现正常鸡细胞年发现正常鸡细胞年发现正常鸡细胞年发现正常鸡细胞DNA中纯在和中纯在和srcsrc基因高度相基因高度相似的序列似
3、的序列第三页，本课件共有77页原癌基因原癌基因n n特点：广泛存在于正常真核细胞基因组中的正常基因，特点：广泛存在于正常真核细胞基因组中的正常基因，特点：广泛存在于正常真核细胞基因组中的正常基因，特点：广泛存在于正常真核细胞基因组中的正常基因，高度保守，看家基因，在生长分化发育中起重要作用，高度保守，看家基因，在生长分化发育中起重要作用，表达受严格调控和时空限制表达受严格调控和时空限制 未激活时无致癌活性，对正常细胞无害，在某些因素作用下未激活时无致癌活性，对正常细胞无害，在某些因素作用下未激活时无致癌活性，对正常细胞无害，在某些因素作用下未激活时无致癌活性，对正常细胞无害，在某些因素作用下，
4、发生数量上或结构上的变化时，才引起细胞癌性转化，发生数量上或结构上的变化时，才引起细胞癌性转化，发生数量上或结构上的变化时，才引起细胞癌性转化，发生数量上或结构上的变化时，才引起细胞癌性转化n n生理功能生理功能 调节细胞生长增殖，常为生长因子或其受体基因调节细胞生长增殖，常为生长因子或其受体基因调节细胞生长增殖，常为生长因子或其受体基因调节细胞生长增殖，常为生长因子或其受体基因 调节细胞发育分化，调节胚胎器官发育，调节细胞凋亡调节细胞发育分化，调节胚胎器官发育，调节细胞凋亡调节细胞发育分化，调节胚胎器官发育，调节细胞凋亡调节细胞发育分化，调节胚胎器官发育，调节细胞凋亡 第四页，本课件共有77
5、页病毒癌基因与细胞癌基因比较病毒癌基因与细胞癌基因比较1.v-onc1.v-onc通常丢失通常丢失通常丢失通常丢失c-oncc-onc两端的某些序列两端的某些序列2.v-onc2.v-onc2.v-onc2.v-onc没有内含子没有内含子没有内含子没有内含子3.v-onc3.v-onc3.v-onc3.v-onc外显子与同源的外显子与同源的c-oncc-onc也有微小差别也有微小差别也有微小差别也有微小差别4.v-onc4.v-onc出现碱基取代或缺失较出现碱基取代或缺失较c-oncc-onc常见常见第五页，本课件共有77页常常常常见细见细见细见细胞癌基因表达胞癌基因表达胞癌基因表达胞癌基因表
6、达产产产产物功能分物功能分物功能分物功能分类类类类类别类别癌基因癌基因产产物物跨膜生跨膜生长长因子因子erberb、neuneu、fmsfms、rosros、kitkit、retret、seaseaEGFEGF受体及相似物，受体及相似物，M-M-CSFCSF受体受体膜膜结结合合TyrTyr蛋白激蛋白激酶酶srcsrc族族(src(src、fgrfgr、yesyes、lcklck、ncknck、fymfym、metmet、trk)trk)胞胞浆浆Ser/ThrSer/Thr蛋白激蛋白激酶酶rafraf、mosmos、cotcot、pl-1pl-1非蛋白激非蛋白激酶酶受体受体masmas、erbe
7、rb血管血管紧张紧张素受体，甲状腺素受体，甲状腺素受体素受体信息信息传递传递蛋白蛋白类类H-rasH-ras、K-rasK-ras、N-rasN-ras生生长长因子因子类类sissis、int-2int-2PDGF-2PDGF-2、FGFFGF同同类类物物核内核内转录转录因子因子类类c-mycc-myc、N-mycN-myc、L-mycL-myc、Lyl-Lyl-1 1、fosfos、junjun、tcRtcR、relrel、metmet、bcl-1bcl-1、bcl-2bcl-2、mymmym、etsets、skiski转录转录因子、因子、转录转录因子因子AP-1AP-1、T T细细胞抗原受
8、体的胞抗原受体的 链链、NF-BNF-B相关蛋白相关蛋白第六页，本课件共有77页1、蛋白酪氨酸激酶受体信号、蛋白酪氨酸激酶受体信号 第一个发现的人类癌基因第一个发现的人类癌基因Ras（小（小（小（小GTPGTP酶）酶）以以以以Ras为代表的小为代表的小GTP结合蛋白是很多受体酪氨酸结合蛋白是很多受体酪氨酸结合蛋白是很多受体酪氨酸结合蛋白是很多受体酪氨酸激酶信号传递的汇聚点，也是传递胞外信号的重要途径。激酶信号传递的汇聚点，也是传递胞外信号的重要途径。激酶信号传递的汇聚点，也是传递胞外信号的重要途径。激酶信号传递的汇聚点，也是传递胞外信号的重要途径。Ras家族有多个高度保守的蛋白，包括家族有多个
9、高度保守的蛋白，包括H-Ras，N-Ras，K-Ras，R-Ras，Rap1，R-Ras3等。等。等。等。第七页，本课件共有77页n nRas蛋白定位于细胞质膜内表面蛋白定位于细胞质膜内表面n nRasRas蛋白像分子开关一样，在无活性的蛋白像分子开关一样，在无活性的蛋白像分子开关一样，在无活性的蛋白像分子开关一样，在无活性的GDP结合状态结合状态和有活性的和有活性的GTPGTP结合状态间转换。结合状态间转换。结合状态间转换。结合状态间转换。GEF：鸟苷酸交换因子；：鸟苷酸交换因子；GAP：GTP酶酶酶酶 活化蛋白活化蛋白活化蛋白活化蛋白第八页，本课件共有77页n nRas的功能的功能 Ras
10、依细胞种类和胞外环境不同而有不同的功能。依细胞种类和胞外环境不同而有不同的功能。成纤维细胞：促进细胞进入细胞周期和成纤维细胞：促进细胞进入细胞周期和DNADNA合成；合成；PC12细胞：导致细胞的终末分化；细胞：导致细胞的终末分化；成肌细胞：活化的成肌细胞：活化的RasRas妨碍细胞从细胞周期的退妨碍细胞从细胞周期的退出，并负调节肌肉组织特定的出，并负调节肌肉组织特定的mRNA的转录；的转录；Ras能调节细胞的增殖、存活和分化等重要过程；能调节细胞的增殖、存活和分化等重要过程；H-Ras和和N-RasN-Ras基因敲除的小鼠没有任何明显的异基因敲除的小鼠没有任何明显的异常表型，而常表型，而K-
11、Ras基因敲除的小鼠是胚胎致死的，基因敲除的小鼠是胚胎致死的，且还有肝脏和造血系统的异常。且还有肝脏和造血系统的异常。第九页，本课件共有77页n nRas和癌症和癌症 Ras引发癌症的证据来自于人们发现了具有转化能力的引发癌症的证据来自于人们发现了具有转化能力的引发癌症的证据来自于人们发现了具有转化能力的引发癌症的证据来自于人们发现了具有转化能力的反转录病毒，反转录病毒，反转录病毒，反转录病毒，Harvey和和Hirsten肉瘤病毒。这两个病肉瘤病毒。这两个病毒里分别含有细胞中毒里分别含有细胞中H-RasH-Ras和和和和K-Ras衍生而来的癌衍生而来的癌基因。基因。实验证实：将人肿瘤细胞的基
12、因组实验证实：将人肿瘤细胞的基因组DNADNA转染到转染到NIH3T3小鼠成纤维细胞中，可引起后者转化，然后从小鼠成纤维细胞中，可引起后者转化，然后从小鼠成纤维细胞中，可引起后者转化，然后从小鼠成纤维细胞中，可引起后者转化，然后从转化的癌细胞中分离转化的癌细胞中分离转化的癌细胞中分离转化的癌细胞中分离DNA，得到病毒，得到病毒Ras基因的人类基因的人类同源基因。同源基因。临床数据：临床数据：RasRas在人类在人类15%的肿瘤中因突变而被致癌性的肿瘤中因突变而被致癌性的肿瘤中因突变而被致癌性的肿瘤中因突变而被致癌性地激活，其中在胰腺癌中突变率高达地激活，其中在胰腺癌中突变率高达地激活，其中在胰
13、腺癌中突变率高达地激活，其中在胰腺癌中突变率高达90%。第十页，本课件共有77页 Ras的调节蛋白失活的调节蛋白失活 例子：例子：例子：例子：NF1（神经纤维瘤蛋白，（神经纤维瘤蛋白，neurofibromin）是是Ras的一个的一个GAP。遗传继承一个遗传继承一个NF1NF1的缺陷等位基因，易患的缺陷等位基因，易患I型多发性神型多发性神型多发性神型多发性神经纤维瘤。经纤维瘤。经纤维瘤。经纤维瘤。如果两个等位基因都失活，则会引发癌变。如果两个等位基因都失活，则会引发癌变。第十一页，本课件共有77页n nRas下游的信号下游的信号 1.RasRafMAP激酶级联反应（激酶级联反应（ERK通路）通
14、路）Raf可与可与Ras结合并被激活。结合并被激活。一旦一旦Raf被激活，它被激活，它能进一步激活能进一步激活MEKMEK（促分裂素（促分裂素（促分裂素（促分裂素/胞外信号调节激酶胞外信号调节激酶激酶激酶,mitogen/extracelluar signal regulated kinase,mitogen/extracelluar signal regulated kinase kinasekinase）。激活的）。激活的）。激活的）。激活的MEK能激活能激活MAP激酶激酶激酶激酶（胞外信号调节激酶，（胞外信号调节激酶，extracelluar signal regulated kinas
15、e,ERK）。活化的）。活化的）。活化的）。活化的MAP能被转运到细胞核内，激能被转运到细胞核内，激能被转运到细胞核内，激能被转运到细胞核内，激活一系列转录因子，启动效应基因的表达，包括活一系列转录因子，启动效应基因的表达，包括活一系列转录因子，启动效应基因的表达，包括活一系列转录因子，启动效应基因的表达，包括c-fosc-fos，c-myc。ERK ERK通路能导致细胞通路能导致细胞DNADNA合成增加，促进细胞增殖合成增加，促进细胞增殖合成增加，促进细胞增殖合成增加，促进细胞增殖等。等。等。等。第十二页，本课件共有77页第十三页，本课件共有77页 2、癌基因与细胞存活信号通路、癌基因与细胞
16、存活信号通路 细胞存活还是死亡？这是个问题！细胞存活还是死亡？这是个问题！细胞存活或死亡的调节在器官发育和成体正常的细胞存活或死亡的调节在器官发育和成体正常的生理功能中都极为重要。生理功能中都极为重要。多器官生物的发育过程中，一些细胞会凋亡，而另一些多器官生物的发育过程中，一些细胞会凋亡，而另一些多器官生物的发育过程中，一些细胞会凋亡，而另一些多器官生物的发育过程中，一些细胞会凋亡，而另一些细胞会存活。细胞会存活。细胞会存活。细胞会存活。在成体时期，调节细胞存活才能维持自我平衡。损在成体时期，调节细胞存活才能维持自我平衡。损伤的细胞必须要清除，而终极分化的细胞要维系。伤的细胞必须要清除，而终极
17、分化的细胞要维系。第十四页，本课件共有77页Bcl-2蛋白家族蛋白家族 Bcl家族有多于家族有多于家族有多于家族有多于1515个家族成员，可以根据功能和个家族成员，可以根据功能和Bcl-2Bcl-2同同源结构域（源结构域（Bcl-2 homology domainBcl-2 homology domain，BH）的数目分为）的数目分为三类。三类。抑凋亡因子，包括抑凋亡因子，包括Bcl-2和和Bcl-XL，含，含4个个BH结构域结构域（BH1BH4）。）。促凋亡因子，包括促凋亡因子，包括促凋亡因子，包括促凋亡因子，包括Bax和和和和Bak，含，含3个个BH结构域结构域（BH1BH3）含单个含单个
18、含单个含单个BH3结构域的促凋亡因子，如结构域的促凋亡因子，如Bid和和Bim。三类蛋白可以相互形成同二聚体和异二聚体。三类蛋白可以相互形成同二聚体和异二聚体。第十五页，本课件共有77页第十六页，本课件共有77页 Bcl-2基因位点在多种肿瘤中都有基因异位，如滤泡性基因位点在多种肿瘤中都有基因异位，如滤泡性淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病。淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病。其它如其它如RasRas和和MybMyb等癌基因也能诱导等癌基因也能诱导等癌基因也能诱导等癌基因也能诱导Bcl-2的表达。的表达。在多种癌症中，可以观察到抑凋亡因子的过表达和促凋在多种癌症中，可以观察到抑凋亡因子的过表达和促凋在多种癌症
19、中，可以观察到抑凋亡因子的过表达和促凋在多种癌症中，可以观察到抑凋亡因子的过表达和促凋亡因子的负调控或失活。亡因子的负调控或失活。亡因子的负调控或失活。亡因子的负调控或失活。第十七页，本课件共有77页第十八页，本课件共有77页PI3K依赖的通路依赖的通路 PI3KPI3K是一种胞内磷脂酰肌醇激酶（脂质激酶），催化是一种胞内磷脂酰肌醇激酶（脂质激酶），催化是一种胞内磷脂酰肌醇激酶（脂质激酶），催化是一种胞内磷脂酰肌醇激酶（脂质激酶），催化ATPATP上上上上的的的的-磷酸基团转移到肌醇磷脂上。磷酸基团转移到肌醇磷脂上。磷酸基团转移到肌醇磷脂上。磷酸基团转移到肌醇磷脂上。PI3KPI3K含两个亚基
20、：含两个亚基：含两个亚基：含两个亚基：p85p85调节亚基调节亚基调节亚基调节亚基+p110+p110催化亚基。催化亚基。催化亚基。催化亚基。PI3K PI3K及其下游的效应因子及其下游的效应因子及其下游的效应因子及其下游的效应因子AktAkt具有显著的抑制凋亡和促进细胞具有显著的抑制凋亡和促进细胞具有显著的抑制凋亡和促进细胞具有显著的抑制凋亡和促进细胞存活的作用。存活的作用。存活的作用。存活的作用。抑癌基因抑癌基因抑癌基因抑癌基因PTENPTEN负调节负调节负调节负调节PI3K/AktPI3K/Akt通路。通路。通路。通路。PTENPTEN能将磷脂酰肌醇能将磷脂酰肌醇能将磷脂酰肌醇能将磷脂酰
21、肌醇的的的的3 3位去磷酸化，直接拮抗位去磷酸化，直接拮抗位去磷酸化，直接拮抗位去磷酸化，直接拮抗PI3KPI3K的作用。的作用。的作用。的作用。第十九页，本课件共有77页 在很多卵巢癌细胞中，编码在很多卵巢癌细胞中，编码在很多卵巢癌细胞中，编码在很多卵巢癌细胞中，编码PI3KPI3K的的的的p100p100催化亚基的基因位点发催化亚基的基因位点发催化亚基的基因位点发催化亚基的基因位点发生了扩增；此外激活性的突变也高频地发生在很多肿瘤中。生了扩增；此外激活性的突变也高频地发生在很多肿瘤中。生了扩增；此外激活性的突变也高频地发生在很多肿瘤中。生了扩增；此外激活性的突变也高频地发生在很多肿瘤中。A
22、kt Akt是病毒癌基因是病毒癌基因是病毒癌基因是病毒癌基因v-Aktv-Akt的细胞同源基因。的细胞同源基因。的细胞同源基因。的细胞同源基因。Akt1Akt1在原发性胃癌中在原发性胃癌中在原发性胃癌中在原发性胃癌中扩增了扩增了扩增了扩增了2020倍。倍。倍。倍。Akt2Akt2在胰腺癌，卵巢癌和乳腺癌中发生了基在胰腺癌，卵巢癌和乳腺癌中发生了基在胰腺癌，卵巢癌和乳腺癌中发生了基在胰腺癌，卵巢癌和乳腺癌中发生了基因扩增和过表达。因扩增和过表达。因扩增和过表达。因扩增和过表达。Akt2Akt2的过表达更频繁地发生在低分化的、恶性更高的癌细胞里。的过表达更频繁地发生在低分化的、恶性更高的癌细胞里。
23、的过表达更频繁地发生在低分化的、恶性更高的癌细胞里。的过表达更频繁地发生在低分化的、恶性更高的癌细胞里。PTEN PTEN在很多神经胶质瘤、子宫内膜癌、黑色素瘤、前列腺在很多神经胶质瘤、子宫内膜癌、黑色素瘤、前列腺在很多神经胶质瘤、子宫内膜癌、黑色素瘤、前列腺在很多神经胶质瘤、子宫内膜癌、黑色素瘤、前列腺癌、肾癌和小细胞肺癌中都发生了突变。癌、肾癌和小细胞肺癌中都发生了突变。癌、肾癌和小细胞肺癌中都发生了突变。癌、肾癌和小细胞肺癌中都发生了突变。PTENPTEN位点的生殖性位点的生殖性位点的生殖性位点的生殖性突变可导致遗传性的肿瘤综合征突变可导致遗传性的肿瘤综合征突变可导致遗传性的肿瘤综合征突
24、变可导致遗传性的肿瘤综合征第二十页，本课件共有77页第二十一页，本课件共有77页3、细胞因子受体信号、细胞因子受体信号 很多细胞因子、激素和生长因子都能激活一类与很多细胞因子、激素和生长因子都能激活一类与很多细胞因子、激素和生长因子都能激活一类与很多细胞因子、激素和生长因子都能激活一类与RTKRTK不具有不具有不具有不具有序列相似性的受体，这些受体被定义为细胞因子受体。序列相似性的受体，这些受体被定义为细胞因子受体。序列相似性的受体，这些受体被定义为细胞因子受体。序列相似性的受体，这些受体被定义为细胞因子受体。发现于干扰素的信号传导研究中，现在已知在几乎所有细胞因发现于干扰素的信号传导研究中，
25、现在已知在几乎所有细胞因发现于干扰素的信号传导研究中，现在已知在几乎所有细胞因发现于干扰素的信号传导研究中，现在已知在几乎所有细胞因子信号的传递中，该途径都发挥着重要的作用。子信号的传递中，该途径都发挥着重要的作用。子信号的传递中，该途径都发挥着重要的作用。子信号的传递中，该途径都发挥着重要的作用。促红细胞生成素受体的突变可导致致癌性激活，使得它的活性得促红细胞生成素受体的突变可导致致癌性激活，使得它的活性得促红细胞生成素受体的突变可导致致癌性激活，使得它的活性得促红细胞生成素受体的突变可导致致癌性激活，使得它的活性得到组成性增强，并能使造血系统的靶细胞癌变。到组成性增强，并能使造血系统的靶细
26、胞癌变。到组成性增强，并能使造血系统的靶细胞癌变。到组成性增强，并能使造血系统的靶细胞癌变。第二十二页，本课件共有77页第二十三页，本课件共有77页4、神经递质、神经递质 来自生物体内外部环境的化学及物理刺激被人体感受后悔产来自生物体内外部环境的化学及物理刺激被人体感受后悔产来自生物体内外部环境的化学及物理刺激被人体感受后悔产来自生物体内外部环境的化学及物理刺激被人体感受后悔产生信号，这些信号的传递是有很多被称为神经递质的小分子生信号，这些信号的传递是有很多被称为神经递质的小分子生信号，这些信号的传递是有很多被称为神经递质的小分子生信号，这些信号的传递是有很多被称为神经递质的小分子介导的。介导
27、的。介导的。介导的。比如：乙酰胆碱、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、血管比如：乙酰胆碱、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、血管比如：乙酰胆碱、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、血管比如：乙酰胆碱、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、血管紧张素、脑啡肽等等。紧张素、脑啡肽等等。紧张素、脑啡肽等等。紧张素、脑啡肽等等。配体引发两种受体：一种是离子通道偶联受体，另一种是有配体引发两种受体：一种是离子通道偶联受体，另一种是有配体引发两种受体：一种是离子通道偶联受体，另一种是有配体引发两种受体：一种是离子通道偶联受体，另一种是有7 7个个个个跨膜结构域的受体，后者能与跨膜结构域的受体，后者能与跨膜结构域的受体，
28、后者能与跨膜结构域的受体，后者能与G G蛋白异三聚体结合。蛋白异三聚体结合。蛋白异三聚体结合。蛋白异三聚体结合。第二十四页，本课件共有77页 当与特异的配体结合后，当与特异的配体结合后，当与特异的配体结合后，当与特异的配体结合后，G G蛋白偶联受体（蛋白偶联受体（蛋白偶联受体（蛋白偶联受体（GPCRGPCR）发生构象变）发生构象变）发生构象变）发生构象变化，造成它从失活的化，造成它从失活的化，造成它从失活的化，造成它从失活的GDPGDP结合状态转换到结合状态转换到结合状态转换到结合状态转换到GTPGTP结合的活化状态，结合的活化状态，结合的活化状态，结合的活化状态，激活下游信号。激活下游信号。
29、激活下游信号。激活下游信号。主要的下游效应因子为蛋白激酶主要的下游效应因子为蛋白激酶主要的下游效应因子为蛋白激酶主要的下游效应因子为蛋白激酶A A（PKAPKA），蛋白激酶），蛋白激酶），蛋白激酶），蛋白激酶C C（PKCPKC）和钙离子信号。）和钙离子信号。）和钙离子信号。）和钙离子信号。GPCRGPCR能激活不同的调节细胞分化和增殖的传导通路。能激活不同的调节细胞分化和增殖的传导通路。能激活不同的调节细胞分化和增殖的传导通路。能激活不同的调节细胞分化和增殖的传导通路。促甲状腺激素受体的突变激活在甲状腺瘤和甲状腺癌中经常促甲状腺激素受体的突变激活在甲状腺瘤和甲状腺癌中经常促甲状腺激素受体的突
30、变激活在甲状腺瘤和甲状腺癌中经常促甲状腺激素受体的突变激活在甲状腺瘤和甲状腺癌中经常发生，生殖系突变能导致家族性的甲状腺功能亢进。发生，生殖系突变能导致家族性的甲状腺功能亢进。发生，生殖系突变能导致家族性的甲状腺功能亢进。发生，生殖系突变能导致家族性的甲状腺功能亢进。GPCRGPCR和和和和G G蛋白在癌细胞里最通常的活化机制是受体过表达蛋白在癌细胞里最通常的活化机制是受体过表达蛋白在癌细胞里最通常的活化机制是受体过表达蛋白在癌细胞里最通常的活化机制是受体过表达和自分泌刺激。和自分泌刺激。和自分泌刺激。和自分泌刺激。第二十五页，本课件共有77页5、Wnt信号通路信号通路 WntWnt是一个高度
31、保守的多成员配体家族，在躯体模板形成和细是一个高度保守的多成员配体家族，在躯体模板形成和细是一个高度保守的多成员配体家族，在躯体模板形成和细是一个高度保守的多成员配体家族，在躯体模板形成和细胞命运决定的很多发育过程中起重要作用。在成体中，胞命运决定的很多发育过程中起重要作用。在成体中，胞命运决定的很多发育过程中起重要作用。在成体中，胞命运决定的很多发育过程中起重要作用。在成体中，WntWnt在在在在干干干干/祖细胞的增殖和分化中很重要。祖细胞的增殖和分化中很重要。祖细胞的增殖和分化中很重要。祖细胞的增殖和分化中很重要。在一些乳腺癌和卵巢癌里，在一些乳腺癌和卵巢癌里，在一些乳腺癌和卵巢癌里，在一
32、些乳腺癌和卵巢癌里，WntWnt信号通路因为自分泌机制而处信号通路因为自分泌机制而处信号通路因为自分泌机制而处信号通路因为自分泌机制而处于组成性激活状态。于组成性激活状态。于组成性激活状态。于组成性激活状态。更常见的是更常见的是更常见的是更常见的是WntWnt通路的下游分子参与癌症的发生。通路的下游分子参与癌症的发生。通路的下游分子参与癌症的发生。通路的下游分子参与癌症的发生。-catenin-catenin的磷酸化位点突变，抑制了其降解，使其累积在胞质的磷酸化位点突变，抑制了其降解，使其累积在胞质的磷酸化位点突变，抑制了其降解，使其累积在胞质的磷酸化位点突变，抑制了其降解，使其累积在胞质和核
33、内，持续发挥作用。和核内，持续发挥作用。和核内，持续发挥作用。和核内，持续发挥作用。第二十六页，本课件共有77页第二十七页，本课件共有77页1.基因突变基因突变2.基因扩增基因扩增3.基因重排基因重排4.病毒的插入病毒的插入三、原癌基因三、原癌基因的激活机理的激活机理 C-onc只有在出现某些异常时才有致癌作用。原癌基因只有在出现某些异常时才有致癌作用。原癌基因变为癌基因，癌基因为显性正调控基因。变为癌基因，癌基因为显性正调控基因。癌基因不表达癌基因不表达癌基因不表达癌基因不表达表达表达表达表达受控制受控制受控制受控制不受控制不受控制不受控制不受控制 称癌基因激活（恶性激活）称癌基因激活（恶性
34、激活）称癌基因激活（恶性激活）称癌基因激活（恶性激活）不致癌不致癌不致癌不致癌致癌致癌致癌致癌第二十八页，本课件共有77页n n基因突变基因突变 例如，例如，例如，例如，RasRas蛋白第蛋白第蛋白第蛋白第1212，1313，5959，6161位密码子中任何位密码子中任何位密码子中任何位密码子中任何1 1个发个发个发个发生突变时，生突变时，生突变时，生突变时，GTPGTP酶活性低酶活性低酶活性低酶活性低1000 1000 倍左右。突变后倍左右。突变后倍左右。突变后倍左右。突变后RasRas不能迅速水不能迅速水不能迅速水不能迅速水解解解解GTP-GDPGTP-GDP，结果使，结果使，结果使，结果
35、使RasRas持续处于持续处于持续处于持续处于GTPGTP结合的激活状态，能结合的激活状态，能结合的激活状态，能结合的激活状态，能够在没有生长因子刺激的情况下激活下游生理事件，使细够在没有生长因子刺激的情况下激活下游生理事件，使细够在没有生长因子刺激的情况下激活下游生理事件，使细够在没有生长因子刺激的情况下激活下游生理事件，使细胞持续增殖，导致肿瘤发生。胞持续增殖，导致肿瘤发生。胞持续增殖，导致肿瘤发生。胞持续增殖，导致肿瘤发生。癌性的癌性的癌性的癌性的RasRas能够使永生化的啮齿类成纤维细胞核表皮细胞发能够使永生化的啮齿类成纤维细胞核表皮细胞发能够使永生化的啮齿类成纤维细胞核表皮细胞发能够
36、使永生化的啮齿类成纤维细胞核表皮细胞发生癌变，但是生癌变，但是生癌变，但是生癌变，但是RasRas单独不能使原代小鼠和人得成纤维细胞发单独不能使原代小鼠和人得成纤维细胞发单独不能使原代小鼠和人得成纤维细胞发单独不能使原代小鼠和人得成纤维细胞发生癌变，而是会使这些细胞永久性的生长停滞，被称为生癌变，而是会使这些细胞永久性的生长停滞，被称为生癌变，而是会使这些细胞永久性的生长停滞，被称为生癌变，而是会使这些细胞永久性的生长停滞，被称为“复制休止复制休止复制休止复制休止”，类似于原代细胞在体外培养多次传代以后的，类似于原代细胞在体外培养多次传代以后的，类似于原代细胞在体外培养多次传代以后的，类似于原
37、代细胞在体外培养多次传代以后的现象。这种休止反应取决于现象。这种休止反应取决于现象。这种休止反应取决于现象。这种休止反应取决于p16INK4Ap16INK4A和和和和p53p53这些抑癌基因的这些抑癌基因的这些抑癌基因的这些抑癌基因的功能。功能。功能。功能。第二十九页，本课件共有77页基因突变基因突变第三十页，本课件共有77页n n染色体易位与基因重排染色体易位与基因重排 染色体易位染色体易位：染色体一部分跑到（易位）另一染色：染色体一部分跑到（易位）另一染色体上去了体上去了 基因重排基因重排：DNA分子一部分断链，新的部位重接，分子一部分断链，新的部位重接，然后基因发生重新排列组合的过程。然
38、后基因发生重新排列组合的过程。染色体易位往往导致基因重排，对原癌基因产生染色体易位往往导致基因重排，对原癌基因产生两种后果：两种后果：n n 表达融合蛋白表达融合蛋白易位使原癌基因与其它基因易位使原癌基因与其它基因重排在一起，产生一个融合基因，表达一个融合蛋白，重排在一起，产生一个融合基因，表达一个融合蛋白，这个蛋白具有转化活性这个蛋白具有转化活性n n 原癌基因异常的异位表达原癌基因异常的异位表达将原癌基因置将原癌基因置于另一个旺盛表达基因的控制之下，就会使之异常于另一个旺盛表达基因的控制之下，就会使之异常的异位表达的异位表达第三十一页，本课件共有77页易位基因融合导致原癌基因产物功能激活易
39、位基因融合导致原癌基因产物功能激活 如如慢慢性性粒粒细细胞胞性性白白血血病病（Chronic Myelognous Leukemia,CML）存在染色体易位和基因融合）存在染色体易位和基因融合 易位：易位：易位：易位：t t（9 9；2222），），），），9 9号染色体和号染色体和号染色体和号染色体和2222号染色体号染色体号染色体号染色体 融合：融合：融合：融合：产生产生产生产生“bcr-ab1”bcr-ab1”融合基因，融合基因，融合基因，融合基因，激活：激活：激活：激活：融合基因产物融合基因产物融合基因产物融合基因产物具有增强酪氨酸激酶的活性具有增强酪氨酸激酶的活性具有增强酪氨酸激酶的
40、活性具有增强酪氨酸激酶的活性 致致致致癌癌癌癌：改改改改变变变变了了了了细细细细胞胞胞胞多多多多种种种种蛋蛋蛋蛋白白白白质质质质酪酪酪酪氨氨氨氨酸酸酸酸磷磷磷磷酸酸酸酸化化化化水水水水平平平平和和和和细细细细胞胞胞胞微微微微丝丝丝丝机机机机动动动动蛋蛋蛋蛋白白白白的的的的功功功功能能能能，从从从从而而而而扰扰扰扰乱乱乱乱了了了了细细细细胞胞胞胞内内内内正正正正常常常常的的的的信信信信号号号号传传传传导导导导途途途途径径径径，使使使使细细细细胞胞胞胞失失失失去去去去了了了了对对对对周周周周围围围围环环环环境境境境的的的的反反反反应应应应性性性性，并并并并抑抑抑抑制制制制了了了了凋凋凋凋亡亡亡亡的
41、的的的发发发发生生生生 。Ph Ph（PhiladelphiaPhiladelphia）染色体，染色体，染色体，染色体，19601960年在费城首次发现的。年在费城首次发现的。年在费城首次发现的。年在费城首次发现的。第三十二页，本课件共有77页第三十三页，本课件共有77页第三十四页，本课件共有77页染色体易位导致原癌基因的转录激活染色体易位导致原癌基因的转录激活 滤泡性淋巴瘤中，凋亡抑制蛋白滤泡性淋巴瘤中，凋亡抑制蛋白滤泡性淋巴瘤中，凋亡抑制蛋白滤泡性淋巴瘤中，凋亡抑制蛋白BCL2BCL2基因与免疫球蛋白重链启动基因与免疫球蛋白重链启动基因与免疫球蛋白重链启动基因与免疫球蛋白重链启动子融合，受
42、其调控，结果使子融合，受其调控，结果使子融合，受其调控，结果使子融合，受其调控，结果使BCL2BCL2蛋白过量表达，抑制细胞正常蛋白过量表达，抑制细胞正常蛋白过量表达，抑制细胞正常蛋白过量表达，抑制细胞正常凋亡。凋亡。凋亡。凋亡。第三十五页，本课件共有77页第三十六页，本课件共有77页n n基因扩增基因扩增 一一一一般般般般癌癌癌癌基基基基因因因因多多多多为为为为单单单单拷拷拷拷贝贝贝贝（copycopy，单单单单拷拷拷拷贝贝贝贝，即即即即1 1份份份份）基基基基因因因因。原原原原癌癌癌癌基基基基因因因因扩扩扩扩增增增增是是是是基基基基因因因因数数数数量量量量的的的的增增增增加加加加或或或或转
43、转转转录录录录活活活活性性性性的的的的增增增增加加加加，产产产产生生生生过过过过量量量量的表达蛋白也会导致肿瘤的发生。的表达蛋白也会导致肿瘤的发生。的表达蛋白也会导致肿瘤的发生。的表达蛋白也会导致肿瘤的发生。拷拷拷拷贝贝贝贝数数数数（copy copy number number）细细细细胞胞胞胞所所所所含含含含的的的的按按按按每每每每一一一一基基基基因因因因组组组组计计计计算算算算的的的的某某某某种种种种质粒或基因的数目质粒或基因的数目质粒或基因的数目质粒或基因的数目 在在在在基基基基因因因因扩扩扩扩增增增增过过过过程程程程中中中中，正正正正常常常常 DNADNA复复复复制制制制（repli
44、cationreplication）过过过过程程程程出出出出现现现现严严严严重重重重“漏漏漏漏洞洞洞洞”。结结结结果果果果是是是是，从从从从 染染染染色色色色体体体体（chromosomechromosome）某某某某一一一一区区区区域域域域复复复复制出的不是一个复制本而是许多个复制本。制出的不是一个复制本而是许多个复制本。制出的不是一个复制本而是许多个复制本。制出的不是一个复制本而是许多个复制本。第三十七页，本课件共有77页癌基因扩增的染色体结构有：癌基因扩增的染色体结构有：双双双双微微微微体体体体 ：扩扩扩扩增增增增区区区区域域域域的的的的复复复复制制制制本本本本产产产产量量量量如如如如此
45、此此此多多多多，实实实实际际际际上上上上形形形形成成成成了了了了它它它它们们们们自自自自己己己己的的的的小小小小的的的的假假假假染染染染色体。扩增片段游离于染色体外，可见为双球形小体，也叫点状假染色体。色体。扩增片段游离于染色体外，可见为双球形小体，也叫点状假染色体。色体。扩增片段游离于染色体外，可见为双球形小体，也叫点状假染色体。色体。扩增片段游离于染色体外，可见为双球形小体，也叫点状假染色体。均均均均染染染染区区区区：是是是是染染染染色色色色局局局局部部部部扩扩扩扩增增增增形形形形成成成成的的的的 。扩扩扩扩增增增增的的的的DNADNA片片片片段段段段位位位位于于于于染染染染色色色色体体体
46、体内内内内，形形形形成成成成大大大大段段段段的的的的扩扩扩扩增增增增区区区区域域域域，在在在在染染染染色色色色体体体体显显显显带带带带染染染染色色色色时时时时，可可可可见见见见正正正正常常常常条条条条带带带带之之之之外外外外的的的的匀匀匀匀质质质质染染染染色色色色体体体体区区区区域。域。域。域。姊姊姊姊妹妹妹妹染染染染色色色色单单单单体体体体非非非非均均均均等等等等交交交交换换换换：姊姊姊姊妹妹妹妹染染染染色色色色单单单单体体体体之之之之间间间间发发发发生生生生了了了了非非非非均均均均等等等等交交交交换换换换，结结结结果果果果一一一一个个个个子子子子细细细细胞胞胞胞中中中中该该该该染染染染色色
47、色色体体体体较较较较长长长长，具具具具有有有有同同同同源源源源重重重重复复复复（基基基基因因因因扩扩扩扩增增增增），另另另另一一一一个个个个细细细细胞胞胞胞中中中中对对对对应应应应的的的的染染染染色色色色体体体体较较较较短短短短（基因删除）。（基因删除）。（基因删除）。（基因删除）。结果：癌基因表达异常增多结果：癌基因表达异常增多结果：癌基因表达异常增多结果：癌基因表达异常增多第三十八页，本课件共有77页基因扩增基因扩增第三十九页，本课件共有77页多药耐药基因多药耐药基因(Multiple Drug ResistanceMultiple Drug Resistance，MDR)MDR)扩增扩增
48、扩增扩增 肿瘤细胞对一种化疗药物产生耐药性后，对其它的多种化疗肿瘤细胞对一种化疗药物产生耐药性后，对其它的多种化疗肿瘤细胞对一种化疗药物产生耐药性后，对其它的多种化疗肿瘤细胞对一种化疗药物产生耐药性后，对其它的多种化疗 药物也药物也药物也药物也产生不同程度的药耐性，致使药物的疗效不断的下降。产生不同程度的药耐性，致使药物的疗效不断的下降。产生不同程度的药耐性，致使药物的疗效不断的下降。产生不同程度的药耐性，致使药物的疗效不断的下降。是化疗失败是化疗失败是化疗失败是化疗失败的重要原因。的重要原因。的重要原因。的重要原因。MDR1MDR1基因编码一个跨膜蛋白，起到阻止某些药物进入细胞内，基因编码一
49、个跨膜蛋白，起到阻止某些药物进入细胞内，基因编码一个跨膜蛋白，起到阻止某些药物进入细胞内，基因编码一个跨膜蛋白，起到阻止某些药物进入细胞内，将进入细胞的药物排出的作用。正常情况下，该蛋白的的这两种将进入细胞的药物排出的作用。正常情况下，该蛋白的的这两种将进入细胞的药物排出的作用。正常情况下，该蛋白的的这两种将进入细胞的药物排出的作用。正常情况下，该蛋白的的这两种作用对于大剂量的化疗药物而言是微不足道的。作用对于大剂量的化疗药物而言是微不足道的。作用对于大剂量的化疗药物而言是微不足道的。作用对于大剂量的化疗药物而言是微不足道的。MDR1MDR1基因常会发生扩增，使产物量非正常地增多。基因常会发生
50、扩增，使产物量非正常地增多。基因常会发生扩增，使产物量非正常地增多。基因常会发生扩增，使产物量非正常地增多。第四十页，本课件共有77页n病毒基因组插入病毒基因组插入 前前前前病病病病毒毒毒毒 整整整整合合合合到到到到宿宿宿宿主主主主染染染染色色色色体体体体中中中中去去去去的的的的病病病病毒毒毒毒DNA（不不管管是是源源于于DNA还还还还是是是是RNA病病毒毒）称称之之为为前前病病毒毒。这这段段DNA可可随随宿主宿主DNA一起复制传给子细胞。一起复制传给子细胞。1、转录激活、转录激活 获获得得启启动动子子与与增增强强子子。当当逆逆转转录录病病毒毒的的长长末末端端重重复复序序列列（含含强强启启动动