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1、肝癌的靶向性介入治疗武汉协和医院 冯敢生 郑传胜介入治疗对肝癌细介入治疗对肝癌细胞生物学行为的影胞生物学行为的影响响肝癌细胞表现出肝癌细胞表现出“耐缺血性耐缺血性”、“耐栓塞性耐栓塞性”1.1.1.1.栓塞可以促进肿瘤细胞的血管生成相关因子的表达栓塞可以促进肿瘤细胞的血管生成相关因子的表达栓塞可以促进肿瘤细胞的血管生成相关因子的表达栓塞可以促进肿瘤细胞的血管生成相关因子的表达UFLP栓塞组栓塞组未栓塞组未栓塞组我们的动物实验研究表明我们的动物实验研究表明我们的动物实验研究表明我们的动物实验研究表明:鼠肝移植瘤模型鼠肝移植瘤模型鼠肝移植瘤模型鼠肝移植瘤模型TAETAETAETAE后残肝后残肝后残
2、肝后残肝肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤VEGFVEGFVEGFVEGF表达是增强的，微血管密度增加表达是增强的，微血管密度增加表达是增强的，微血管密度增加表达是增强的，微血管密度增加微微微微血血血血管管管管密密密密度度度度 2.栓塞可以促进残存肿瘤细胞的增殖活性我们的实验研究表明：兔我们的实验研究表明：兔我们的实验研究表明：兔我们的实验研究表明：兔VX2VX2VX2VX2肝移植瘤模型肝移植瘤模型肝移植瘤模型肝移植瘤模型TACETACETACETACE术后未栓塞术后未栓塞术后未栓塞术后未栓塞的瘤细胞增殖指数增加的瘤细胞增殖指数增加的瘤细胞增殖指数增加的瘤细胞增殖指数增加N=15tAI=0.711，P0.05t
3、PI=5.31，P0.01tSPF=2.96，P0.05 AI：凋亡指数PI：增殖指数SPF：S期细胞比例肿瘤细胞的生物学行为是在不断变化的，其肿瘤细胞的生物学行为是在不断变化的，其对任何治疗有一定的适应能力对任何治疗有一定的适应能力TACETACE术后残存肿瘤细胞及正常细胞促生长类术后残存肿瘤细胞及正常细胞促生长类因子表达增强，可导致残存肝癌的复发和转因子表达增强，可导致残存肝癌的复发和转移潜能增加，使正常的肝组织具备肝癌发生移潜能增加，使正常的肝组织具备肝癌发生的土壤的土壤现代药学的系列研究成果碘化油（碘化油（碘化油（碘化油（lipiodollipiodollipiodollipiodol
4、）血管栓塞微球（血管栓塞微球（血管栓塞微球（血管栓塞微球（microsspheresmicrosspheresmicrosspheresmicrosspheres）、微囊）、微囊）、微囊）、微囊(microcapsules)(microcapsules)(microcapsules)(microcapsules)脂质体（脂质体（脂质体（脂质体（liposomesliposomesliposomesliposomes）纳米粒（纳米粒（纳米粒（纳米粒（nanoparticlesnanoparticlesnanoparticlesnanoparticles）磁性微球（磁性微球（磁性微球（磁性微球（m
5、agneticmicrosperesmagneticmicrosperesmagneticmicrosperesmagneticmicrosperes）复合乳剂（复合乳剂（复合乳剂（复合乳剂（multiple emulsionmultiple emulsionmultiple emulsionmultiple emulsion）、微乳）、微乳）、微乳）、微乳（microemulsionmicroemulsionmicroemulsionmicroemulsion）、细胞载体（）、细胞载体（）、细胞载体（）、细胞载体（cellular cellular cellular cellular car
6、rierscarrierscarrierscarriers）免疫纳米粒（免疫纳米粒（免疫纳米粒（免疫纳米粒（immune immune immune immune nanoparticlesnanoparticlesnanoparticlesnanoparticles）、免疫脂）、免疫脂）、免疫脂）、免疫脂质体质体质体质体 （immune immune immune immune liposomesliposomesliposomesliposomes）药物药物药物药物大分子结合物（大分子结合物（大分子结合物（大分子结合物（drug-macromolecular drug-macromolec
7、ular drug-macromolecular drug-macromolecular conjugatesconjugatesconjugatesconjugates）药物药物药物药物-配体结合物（配体结合物（配体结合物（配体结合物（drug-drug-drug-drug-ligandsligandsligandsligands conjugates conjugates conjugates conjugates）药物药物药物药物-单克隆抗体结合物（单克隆抗体结合物（单克隆抗体结合物（单克隆抗体结合物（drug-monoclonal drug-monoclonal drug-monocl
8、onal drug-monoclonal antibody conjugatesantibody conjugatesantibody conjugatesantibody conjugates）等新型）等新型）等新型）等新型DDS(drugDDS(drugDDS(drugDDS(drug deliver deliver deliver deliver systems,DDSsystems,DDSsystems,DDSsystems,DDS)和前体药物，这些和前体药物，这些和前体药物，这些和前体药物，这些DDSDDSDDSDDS和前体药物可和前体药物可和前体药物可和前体药物可通过介入疗法或静脉
9、注射、口服给药而使药物相通过介入疗法或静脉注射、口服给药而使药物相通过介入疗法或静脉注射、口服给药而使药物相通过介入疗法或静脉注射、口服给药而使药物相对地浓集于某些病变器官、组织或细胞。上述这对地浓集于某些病变器官、组织或细胞。上述这对地浓集于某些病变器官、组织或细胞。上述这对地浓集于某些病变器官、组织或细胞。上述这些靶向药物或制剂分别从些靶向药物或制剂分别从些靶向药物或制剂分别从些靶向药物或制剂分别从器官器官器官器官（组织）、（组织）、（组织）、（组织）、细胞细胞细胞细胞和和和和分子水平分子水平分子水平分子水平实施靶向治疗。实施靶向治疗。实施靶向治疗。实施靶向治疗。Konno TKonno
10、T等报道了对等报道了对330330例不能手术切除的例不能手术切除的原发性肝癌和原发性肝癌和110110例肝转移癌经肝动脉使用例肝转移癌经肝动脉使用碘化油和碘化油与化疗药的乳剂治疗的研碘化油和碘化油与化疗药的乳剂治疗的研究：究：330330例原发性肝癌例原发性肝癌1 1、2 2、5 5年的生存率年的生存率分别为分别为85%85%、52%52%、34%34%，110110例肝转移癌例肝转移癌1 1、2 2、5 5年的生存率分别为年的生存率分别为61%61%、32%32%、22%22%。一器官水平的靶向治疗一器官水平的靶向治疗李欣等经动物实验证明李欣等经动物实验证明李欣等经动物实验证明李欣等经动物实
11、验证明5-FU5-FU5-FU5-FU白芨微球栓塞后肿瘤白芨微球栓塞后肿瘤白芨微球栓塞后肿瘤白芨微球栓塞后肿瘤生长受到显著抑制，肿瘤坏死以重度坏死为主。生长受到显著抑制，肿瘤坏死以重度坏死为主。生长受到显著抑制，肿瘤坏死以重度坏死为主。生长受到显著抑制，肿瘤坏死以重度坏死为主。黎维勇等用黎维勇等用黎维勇等用黎维勇等用5-FU5-FU5-FU5-FU白芨微球对白芨微球对白芨微球对白芨微球对11111111例原发性肝癌患者例原发性肝癌患者例原发性肝癌患者例原发性肝癌患者肝动脉栓塞后研究表明，肝动脉栓塞后研究表明，肝动脉栓塞后研究表明，肝动脉栓塞后研究表明，5-FU5-FU5-FU5-FU白芨微球体
12、内过程白芨微球体内过程白芨微球体内过程白芨微球体内过程符合二室模型，曲线下面积（符合二室模型，曲线下面积（符合二室模型，曲线下面积（符合二室模型，曲线下面积（AUCAUCAUCAUC）和表关分布容）和表关分布容）和表关分布容）和表关分布容积（积（积（积（VcVcVcVc）明显增大，分布半衰期）明显增大，分布半衰期）明显增大，分布半衰期）明显增大，分布半衰期(T1/2)(T1/2)(T1/2)(T1/2)和消除和消除和消除和消除半衰期（半衰期（半衰期（半衰期（T1/2T1/2T1/2T1/2）明显延长，分别为对照组的）明显延长，分别为对照组的）明显延长，分别为对照组的）明显延长，分别为对照组的3
13、.73.73.73.7倍和倍和倍和倍和9.389.389.389.38倍（倍（倍（倍（P P P P0.010.010.010.01），清除率降低。），清除率降低。），清除率降低。），清除率降低。纳米粒是利用天然高分子或合成的化学物纳米粒是利用天然高分子或合成的化学物质为载体制成的载药微粒直径质为载体制成的载药微粒直径1-100nm.1-100nm.依依据结构的不同，可分为纳米球和纳米囊：据结构的不同，可分为纳米球和纳米囊：药物可包埋或溶解在纳米粒的内部，也可药物可包埋或溶解在纳米粒的内部，也可吸附或偶合在其表面。血管内注射纳米粒吸附或偶合在其表面。血管内注射纳米粒后，纳米粒主要为网状内皮系统
14、（后，纳米粒主要为网状内皮系统（RESRES）吞）吞噬。噬。于波涛等证实氟尿嘧啶类脂纳米粒（于波涛等证实氟尿嘧啶类脂纳米粒（于波涛等证实氟尿嘧啶类脂纳米粒（于波涛等证实氟尿嘧啶类脂纳米粒（5-FU ELSE5-FU ELSE5-FU ELSE5-FU ELSE）冻干粉剂能明显改善氟尿嘧啶在体内的分布，约冻干粉剂能明显改善氟尿嘧啶在体内的分布，约冻干粉剂能明显改善氟尿嘧啶在体内的分布，约冻干粉剂能明显改善氟尿嘧啶在体内的分布，约70%70%70%70%药物浓集于肝。药物浓集于肝。药物浓集于肝。药物浓集于肝。陈江浩等实验表明阿霉素陈江浩等实验表明阿霉素陈江浩等实验表明阿霉素陈江浩等实验表明阿霉素-
15、聚氰基丙烯酸正丁脂聚氰基丙烯酸正丁脂聚氰基丙烯酸正丁脂聚氰基丙烯酸正丁脂纳米粒（纳米粒（纳米粒（纳米粒（NADMNADMNADMNADM）对肝脾表现明显的靶向性，而血、）对肝脾表现明显的靶向性，而血、）对肝脾表现明显的靶向性，而血、）对肝脾表现明显的靶向性，而血、心、肺、肾中的药物分布减少。米托蒽醌聚乳酸心、肺、肾中的药物分布减少。米托蒽醌聚乳酸心、肺、肾中的药物分布减少。米托蒽醌聚乳酸心、肺、肾中的药物分布减少。米托蒽醌聚乳酸缓释纳米粒冻干针剂在肝脏分布明显高于米托蒽缓释纳米粒冻干针剂在肝脏分布明显高于米托蒽缓释纳米粒冻干针剂在肝脏分布明显高于米托蒽缓释纳米粒冻干针剂在肝脏分布明显高于米托蒽
16、醌水针剂，给药醌水针剂，给药醌水针剂，给药醌水针剂，给药24242424小时后药物在肝脏的分布保持小时后药物在肝脏的分布保持小时后药物在肝脏的分布保持小时后药物在肝脏的分布保持在在在在80%80%80%80%以上，说明药物不仅具有肝靶向性而且具有以上，说明药物不仅具有肝靶向性而且具有以上，说明药物不仅具有肝靶向性而且具有以上，说明药物不仅具有肝靶向性而且具有缓释性。缓释性。缓释性。缓释性。SomaSoma等研究表明，经动脉或静脉注射载柔等研究表明，经动脉或静脉注射载柔红霉素聚氰基丙烯烷脂纳米粒，肝脏红霉素聚氰基丙烯烷脂纳米粒，肝脏kupfferkupffer细胞吞噬大量纳米粒，成为一种重细胞吞
17、噬大量纳米粒，成为一种重要的储药库，降解纳米粒能不断的释放出要的储药库，降解纳米粒能不断的释放出游离的药物至肝脏肿瘤组织，同时被激活游离的药物至肝脏肿瘤组织，同时被激活的吞噬细胞释放出毒性因子，潜在地提高的吞噬细胞释放出毒性因子，潜在地提高了药物疗效。了药物疗效。二细胞水平的靶向治疗二细胞水平的靶向治疗利用某些细胞具有靶向肿瘤部位的特性，利用某些细胞具有靶向肿瘤部位的特性，可直接实施免疫攻击，也可作为受体细胞可直接实施免疫攻击，也可作为受体细胞携带病毒载体和（或）外源基因进行治疗。携带病毒载体和（或）外源基因进行治疗。包括一些免疫细胞，如巨噬细胞、体细胞、包括一些免疫细胞，如巨噬细胞、体细胞、
18、自然杀伤细胞、树突状细胞、肿瘤浸润淋自然杀伤细胞、树突状细胞、肿瘤浸润淋巴细胞等，也包括目前仍在探索的干细胞，巴细胞等，也包括目前仍在探索的干细胞，但细胞分离培养困难、靶向肿瘤特性不确但细胞分离培养困难、靶向肿瘤特性不确切，尚待深入研究。切，尚待深入研究。三分子水平的靶向治疗三分子水平的靶向治疗定义：利用具有一定特异性的载体，将药物或其定义：利用具有一定特异性的载体，将药物或其定义：利用具有一定特异性的载体，将药物或其定义：利用具有一定特异性的载体，将药物或其它杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤它杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤它杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤它杀伤肿瘤
19、细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位，把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的部位，把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的部位，把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的部位，把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器官内，而不影响正常细胞、组靶细胞、组织或器官内，而不影响正常细胞、组靶细胞、组织或器官内，而不影响正常细胞、组靶细胞、组织或器官内，而不影响正常细胞、组织器官的功能，从而提高疗效、减少毒副作用的织器官的功能，从而提高疗效、减少毒副作用的织器官的功能，从而提高疗效、减少毒副作用的织器官的功能，从而提高疗效、减少毒副作用的一种方法。一种方法。一种方法。一种方法。这种通过受体封闭、活酶抑
20、制、刺激物拮抗等手这种通过受体封闭、活酶抑制、刺激物拮抗等手这种通过受体封闭、活酶抑制、刺激物拮抗等手这种通过受体封闭、活酶抑制、刺激物拮抗等手段，以病变细胞为靶点的治疗，相对手术、化疗、段，以病变细胞为靶点的治疗，相对手术、化疗、段，以病变细胞为靶点的治疗，相对手术、化疗、段，以病变细胞为靶点的治疗，相对手术、化疗、放疗三大传统治疗手段而言，具有最彻底的放疗三大传统治疗手段而言，具有最彻底的放疗三大传统治疗手段而言，具有最彻底的放疗三大传统治疗手段而言，具有最彻底的“治治治治本本本本”功效。功效。功效。功效。优点：具有特异性强、疗效显著、基本不优点：具有特异性强、疗效显著、基本不损伤正常组织
21、。损伤正常组织。主要包括：主要包括：信号转导抑制剂。信号转导抑制剂。新生血管生成抑制剂新生血管生成抑制剂单克隆抗体和基因治疗单克隆抗体和基因治疗表皮细胞生因子受体（表皮细胞生因子受体（EGFREGFR）是目前研究）是目前研究最多的信号传导分子靶点。许多肿瘤细胞最多的信号传导分子靶点。许多肿瘤细胞表面有表面有EGFREGFR的表达或高表达，而且往往预的表达或高表达，而且往往预示侵袭性高、进展迅速、预后不良。示侵袭性高、进展迅速、预后不良。EGFREGFR与表皮细胞生长因子（与表皮细胞生长因子（EGFEGF）结合后可）结合后可促进细胞的分裂增殖，并可使正常细胞恶促进细胞的分裂增殖，并可使正常细胞恶
22、变，还可影响肿瘤血管与间质的生长，促变，还可影响肿瘤血管与间质的生长，促进肿瘤的转移与复发。进肿瘤的转移与复发。表皮细胞生因子受体（表皮细胞生因子受体（表皮细胞生因子受体（表皮细胞生因子受体（EGFREGFREGFREGFR）研究表明，肝癌中存在研究表明，肝癌中存在研究表明，肝癌中存在研究表明，肝癌中存在EGFREGFREGFREGFR的高表达，与肝癌的的高表达，与肝癌的的高表达，与肝癌的的高表达，与肝癌的形成、生长和发展有密切的关系。形成、生长和发展有密切的关系。形成、生长和发展有密切的关系。形成、生长和发展有密切的关系。EGFREGFREGFREGFR是肝癌复是肝癌复是肝癌复是肝癌复发和转
23、移的一个重要因素，因此可能成为肝癌治发和转移的一个重要因素，因此可能成为肝癌治发和转移的一个重要因素，因此可能成为肝癌治发和转移的一个重要因素，因此可能成为肝癌治疗的靶点，疗的靶点，疗的靶点，疗的靶点，吉非替尼（吉非替尼（吉非替尼（吉非替尼（GefitinibGefitinibGefitinibGefitinib IressaIressaIressaIressa）是选择性）是选择性）是选择性）是选择性EGFREGFREGFREGFR酪酪酪酪氨酸激酶抑制剂，用以治疗多种氨酸激酶抑制剂，用以治疗多种氨酸激酶抑制剂，用以治疗多种氨酸激酶抑制剂，用以治疗多种EGFREGFREGFREGFR表达的肿瘤表
24、达的肿瘤表达的肿瘤表达的肿瘤均有效。近年的实验表明，将吉非替尼作用于肝均有效。近年的实验表明，将吉非替尼作用于肝均有效。近年的实验表明，将吉非替尼作用于肝均有效。近年的实验表明，将吉非替尼作用于肝癌细胞可阻止其生长，还可阻止基质金属蛋白酶癌细胞可阻止其生长，还可阻止基质金属蛋白酶癌细胞可阻止其生长，还可阻止基质金属蛋白酶癌细胞可阻止其生长，还可阻止基质金属蛋白酶-9 9 9 9的生成，提示可抑制肝癌的转移。的生成，提示可抑制肝癌的转移。的生成，提示可抑制肝癌的转移。的生成，提示可抑制肝癌的转移。表皮细胞生因子受体（表皮细胞生因子受体（表皮细胞生因子受体（表皮细胞生因子受体（EGFREGFREG
25、FREGFR）恶性肿瘤的生长和转移与肿瘤区域的血管恶性肿瘤的生长和转移与肿瘤区域的血管生长密切相关。血管靶向治疗以肿瘤血管生长密切相关。血管靶向治疗以肿瘤血管内皮细胞表面存在的组织特异分子为靶标，内皮细胞表面存在的组织特异分子为靶标，肿瘤部位新生血管高表达肿瘤特有的血管肿瘤部位新生血管高表达肿瘤特有的血管内皮生长因子受体（内皮生长因子受体（VEGFRVEGFR），因而可以作），因而可以作为血管靶向治疗的理想靶点。肝癌组织大为血管靶向治疗的理想靶点。肝癌组织大多血供丰富，研究表明，肝癌组织血管内多血供丰富，研究表明，肝癌组织血管内皮生长因子（皮生长因子（VEGFVEGF）呈高表达，并在肝癌）呈高
26、表达，并在肝癌的发展进程中起重要作用的发展进程中起重要作用 肿瘤血管内皮生长因子受体（肿瘤血管内皮生长因子受体（肿瘤血管内皮生长因子受体（肿瘤血管内皮生长因子受体（VEGFRVEGFRVEGFRVEGFR）复旦大学肝癌研究所的干预实验表明，复旦大学肝癌研究所的干预实验表明，TNP-740TNP-740、苏拉明、内皮抑素、金属蛋白、苏拉明、内皮抑素、金属蛋白酶抑制剂酶抑制剂BB-94(batimastat)BB-94(batimastat)、干扰素、干扰素 等等多种抗血管生成剂均可通过阻断多种抗血管生成剂均可通过阻断VEGFVEGF与与VEGFRVEGFR的结合而抑制肝癌组织的生长和侵的结合而抑
27、制肝癌组织的生长和侵袭转移。袭转移。Bevacizumab(AvastinBevacizumab(Avastin)通过特异通过特异性抑制恶性肿瘤中性抑制恶性肿瘤中VEGFRVEGFR阻断肿瘤的血液阻断肿瘤的血液供应，使肿瘤不能在体内播散。供应，使肿瘤不能在体内播散。肿瘤血管内皮生长因子受体（肿瘤血管内皮生长因子受体（肿瘤血管内皮生长因子受体（肿瘤血管内皮生长因子受体（VEGFRVEGFRVEGFRVEGFR）单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体（单抗）与靶分子特异性结合杀单克隆抗体（单抗）与靶分子特异性结合杀伤肿瘤细胞，近年取得了突破性进展。目伤肿瘤细胞，近年取得了突破性进展。目
28、前肝癌靶向治疗中常用的前肝癌靶向治疗中常用的MAbMAb载体有抗甲胎载体有抗甲胎蛋白（蛋白（AFPAFP）抗体，抗铁蛋白抗体、抗人肝）抗体，抗铁蛋白抗体、抗人肝癌单抗癌单抗HIIIHIII、HAb18HAb18和和HAb25HAb25等，常用的效等，常用的效应分子有弹头、放射性核素（应分子有弹头、放射性核素（131I131I和和125I125I）、化疗药物（阿霉素、丝裂霉素及）、化疗药物（阿霉素、丝裂霉素及博莱霉素等）毒素及细胞因子等。博莱霉素等）毒素及细胞因子等。Al-Al-IuftiIufti RA RA等报道了使用等报道了使用131I-131I-碘化油碘化油在体外对肝癌和结直肠癌细胞株放
29、射治疗在体外对肝癌和结直肠癌细胞株放射治疗的研究：的研究：131I-131I-碘化油对肝癌和结直肠癌细碘化油对肝癌和结直肠癌细胞有显著的细胞毒性，其细胞毒性随剂量胞有显著的细胞毒性，其细胞毒性随剂量的增加而增加。的增加而增加。单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体美妥昔单抗注射液是美妥昔单抗与碘化钠交联的美妥昔单抗注射液是美妥昔单抗与碘化钠交联的美妥昔单抗注射液是美妥昔单抗与碘化钠交联的美妥昔单抗注射液是美妥昔单抗与碘化钠交联的放射性标记物，该交联物标记抗体将放射性核素放射性标记物，该交联物标记抗体将放射性核素放射性标记物，该交联物标记抗体将放射性核素放射性标记物，该交联物标记抗体将放射性核
30、素碘碘碘碘131I131I131I131I靶向并浓聚在肝癌组织，通过碘靶向并浓聚在肝癌组织，通过碘靶向并浓聚在肝癌组织，通过碘靶向并浓聚在肝癌组织，通过碘131I131I131I131I发射发射发射发射射线直接电离杀伤癌细胞，并通射线直接电离杀伤癌细胞，并通射线直接电离杀伤癌细胞，并通射线直接电离杀伤癌细胞，并通过过过过“交叉火力交叉火力交叉火力交叉火力”效应扩大了肿瘤区域的杀伤半径。效应扩大了肿瘤区域的杀伤半径。效应扩大了肿瘤区域的杀伤半径。效应扩大了肿瘤区域的杀伤半径。单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体术后术后6 6天天ECTECT协和医院 2008 利卡丁基因治疗基因治疗基因治疗基
31、因治疗基因治疗定义：通过将人的正常基因或有治基因治疗定义：通过将人的正常基因或有治疗作用的基因以一定的方式导入人体靶细胞疗作用的基因以一定的方式导入人体靶细胞来纠正基因的缺陷或通过药物手段来逆转某来纠正基因的缺陷或通过药物手段来逆转某些基因发生的改变，从而达到治疗疾病的目些基因发生的改变，从而达到治疗疾病的目的。的。寻找新的更有效的治疗基因寻找新的更有效的治疗基因寻找新的更有效的治疗基因寻找新的更有效的治疗基因寻找更好的载体增加转染效率寻找更好的载体增加转染效率寻找更好的载体增加转染效率寻找更好的载体增加转染效率选择更合适的导入途径选择更合适的导入途径选择更合适的导入途径选择更合适的导入途径
32、研究方向研究方向研究方向研究方向基因治疗基因治疗基因治疗基因治疗肝癌的基因治疗的方式主要有：肝癌的基因治疗的方式主要有：免疫基因治疗免疫基因治疗（如白细胞介素（如白细胞介素-2-2、白细白介、白细白介素素1212、22干扰素、干扰素、22干扰素和肿瘤坏死因干扰素和肿瘤坏死因子子），），反义基因治疗反义基因治疗、抑癌基因治疗抑癌基因治疗（如（如p53p53基因等）、自杀基因疗法（基因等）、自杀基因疗法（HS-HS-tKtK等）、等）、耐药逆转治疗耐药逆转治疗、溶瘤病毒治疗溶瘤病毒治疗、RNARNA干扰技干扰技术术等等基因治疗的载体有病毒载体基因治疗的载体有病毒载体(腺病毒、逆转腺病毒、逆转录病毒
33、等录病毒等)和非病毒载体两类。和非病毒载体两类。GerolamiGerolami等等报道，来源于人类免疫缺陷病毒报道，来源于人类免疫缺陷病毒1 1（HIV-HIV-1 1）的慢病毒载体可以在体内或体外有效地）的慢病毒载体可以在体内或体外有效地感染人感染人HCCHCC细胞，无论采用何种给药方式，细胞，无论采用何种给药方式，未发现体内正常肝细胞被明显的转染。未发现体内正常肝细胞被明显的转染。基因治疗基因治疗基因治疗基因治疗 P53 P53 基因被称为基因被称为“基因卫士基因卫士”，是与人，是与人类肿瘤相关性最高的抑癌基因类肿瘤相关性最高的抑癌基因,一旦细胞基因组一旦细胞基因组DNADNA遭受损害，
34、遭受损害，P53P53蛋白将启动蛋白将启动DNADNA的修复程序；的修复程序；如果修复失败，如果修复失败，P53P53又能启动细胞程序性死亡，又能启动细胞程序性死亡，诱导细胞自杀，阻止具有癌变倾向的基因突变的诱导细胞自杀，阻止具有癌变倾向的基因突变的细胞产生。细胞产生。P53 P53 基因的失活与肝癌的发生、发展基因的失活与肝癌的发生、发展密切相关。密切相关。基因治疗：基因治疗：基因治疗：基因治疗：抑癌基因治疗抑癌基因治疗抑癌基因治疗抑癌基因治疗国内有研究经肝动脉途径灌注国内有研究经肝动脉途径灌注国内有研究经肝动脉途径灌注国内有研究经肝动脉途径灌注p53p53p53p53基因治疗晚期肝基因治疗
35、晚期肝基因治疗晚期肝基因治疗晚期肝癌的疗效，治疗组生存期最短癌的疗效，治疗组生存期最短癌的疗效，治疗组生存期最短癌的疗效，治疗组生存期最短14d,14d,14d,14d,最长最长最长最长405d,405d,405d,405d,平均平均平均平均238.1d238.1d238.1d238.1d。对照组生存期最短。对照组生存期最短。对照组生存期最短。对照组生存期最短18d,18d,18d,18d,最长最长最长最长167d,167d,167d,167d,平均平均平均平均80.7d80.7d80.7d80.7d(p(p(p(p0.010.010.010.01），证实了），证实了），证实了），证实了p53
36、p53p53p53基因治疗晚期肝癌有效。基因治疗晚期肝癌有效。基因治疗晚期肝癌有效。基因治疗晚期肝癌有效。基因治疗：基因治疗：基因治疗：基因治疗：抑癌基因治疗抑癌基因治疗抑癌基因治疗抑癌基因治疗 P53P53P53P53腺病毒注射液（协和医院腺病毒注射液（协和医院腺病毒注射液（协和医院腺病毒注射液（协和医院 2006200620062006）免疫组化染色P53蛋白基因治疗：基因治疗：基因治疗：基因治疗：反义基因治疗反义基因治疗反义基因治疗反义基因治疗 反义基因疗法是利用反义基因在转录反义基因疗法是利用反义基因在转录和翻译水平阻断某些异常基因的表达，以和翻译水平阻断某些异常基因的表达，以期阻断瘤
37、细胞内异常信号的传导，使瘤细期阻断瘤细胞内异常信号的传导，使瘤细胞进入正常分化的轨道或引起瘤细胞凋亡。胞进入正常分化的轨道或引起瘤细胞凋亡。反义基因包括反义反义基因包括反义RNARNA、反义、反义DNADNA和核酶三和核酶三类类混混合合组组Liver1d3d6dLiverTAITAI组组基因治疗：基因治疗：基因治疗：基因治疗：反义反义反义反义VEGFVEGFVEGFVEGF寡核苷酸与碘油混合寡核苷酸与碘油混合寡核苷酸与碘油混合寡核苷酸与碘油混合 协和医院协和医院 2004 2004 基因治疗：基因治疗：基因治疗：基因治疗：免疫性基因免疫性基因 有有研研究究表表明明大大鼠鼠体体内内应应用用TNF
38、-TNF-可可引引起起多多种种试试验验性性肿肿瘤瘤的的消消退退,且且已已有有人人临临床床使使用用TNF-TNF-治治疗肿瘤患者疗肿瘤患者 Ki67Ki67染色染色染色染色rmhTNFrmhTNF结合结合TACETACE对肿瘤对肿瘤MVDMVD和和ki67ki67的影响的影响(协和医院，协和医院，2004)2004)自杀基因自杀基因是某些病毒、细菌等原核是某些病毒、细菌等原核生物，具有特殊功能的生物，具有特殊功能的酶类基因酶类基因，把此类基，把此类基因导入哺乳动物细胞后，产生的酶能将无毒因导入哺乳动物细胞后，产生的酶能将无毒或低毒的或低毒的药物前体转化成细胞毒性代谢产物药物前体转化成细胞毒性代谢
39、产物，从而从而导致细胞自杀导致细胞自杀 基因治疗：基因治疗：基因治疗：基因治疗：自杀基因自杀基因 RNARNA干干扰扰是是指指双双链链RNARNA引引起起的的mRNA mRNA 水水平平互互补补序序列列基基因因表表达达的的关关闭闭,即即序序列列特特异异性性转转录录后后基基因因沉沉寂寂,是是生生物物体体进进化化过过程程中中抵抵御御外外来来基基因因和和病病毒毒感感染染的的进进化化保保守守机机制制。RNA RNA 干干扰扰技技术术不不仅仅被被广广泛泛地地运运用用于于基基因因功功能能研研究究,而而且且在在基基因因治治疗中显示出极大潜力疗中显示出极大潜力 基因治疗：基因治疗：基因治疗：基因治疗：RNAR
40、NA干扰技术的应用干扰技术的应用 基因治疗：基因治疗：基因治疗：基因治疗：联合基因治疗联合基因治疗联合基因治疗联合基因治疗 将将将将免免免免疫疫疫疫基基基基因因因因、抑抑抑抑癌癌癌癌基基基基因因因因、反反反反义义义义基基基基因因因因、自自自自杀杀杀杀基基基基因因因因等等等等联联联联合合合合应应应应用用用用，各各各各种种种种基基基基因因因因协协协协同同同同作作作作用用用用，能能能能发发发发挥挥挥挥更更更更有有有有效效效效的的的的抗抗抗抗肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤效效效效应应应应。目目目目前前前前研研研研究究究究最最最最多多多多的的的的是是是是自自自自杀杀杀杀基基基基因因因因和和和和免免免免疫疫疫疫基基基基
41、因因因因的的的的联联联联合合合合应应应应用用用用，已已已已有有有有取取取取得得得得了了了了较较较较单单单单一一一一基基基基因因因因治治治治疗疗疗疗效效效效果好的结果果好的结果果好的结果果好的结果 LinLinLinLin等构建了腺病毒介导的蜂毒肽（等构建了腺病毒介导的蜂毒肽（等构建了腺病毒介导的蜂毒肽（等构建了腺病毒介导的蜂毒肽（MELMELMELMEL）基因和）基因和）基因和）基因和AFPAFPAFPAFP启动启动启动启动子系统，在肝癌的体内、体外实验都产生了明显的抗肿瘤子系统，在肝癌的体内、体外实验都产生了明显的抗肿瘤子系统，在肝癌的体内、体外实验都产生了明显的抗肿瘤子系统，在肝癌的体内、
42、体外实验都产生了明显的抗肿瘤效应。效应。效应。效应。限制基因临床治疗的限制基因临床治疗的 主要因素主要因素外源基因转染成功率较低外源基因转染成功率较低安全性有所顾虑安全性有所顾虑未来介入基因联合治疗的发展方向未来介入基因联合治疗的发展方向选择更加有效的目的基因并联合应用选择更加有效的目的基因并联合应用选择更加有效的目的基因并联合应用选择更加有效的目的基因并联合应用，作用于肿，作用于肿，作用于肿，作用于肿瘤治疗不同的环节瘤治疗不同的环节瘤治疗不同的环节瘤治疗不同的环节将将将将TACETACETACETACE与基因治疗联合应用与基因治疗联合应用与基因治疗联合应用与基因治疗联合应用，可采用目前最常用
43、，可采用目前最常用，可采用目前最常用，可采用目前最常用的的的的“三明治三明治三明治三明治”法，同时作好基因与化疗药物的联法，同时作好基因与化疗药物的联法，同时作好基因与化疗药物的联法，同时作好基因与化疗药物的联合，并尝试制备附有治疗基因的特制栓子；合，并尝试制备附有治疗基因的特制栓子；合，并尝试制备附有治疗基因的特制栓子；合，并尝试制备附有治疗基因的特制栓子；对肝癌对肝癌对肝癌对肝癌TACETACETACETACE术后分子学行为研究为基因治疗术后分子学行为研究为基因治疗术后分子学行为研究为基因治疗术后分子学行为研究为基因治疗找到找到找到找到新的靶基因新的靶基因新的靶基因新的靶基因，克服介入治疗
44、的副作用。，克服介入治疗的副作用。，克服介入治疗的副作用。，克服介入治疗的副作用。四四.结束语：分子靶向治疗已成为结束语：分子靶向治疗已成为2121世纪世纪肿瘤治疗的主要方向和潮流，随着分子生肿瘤治疗的主要方向和潮流，随着分子生物学研究的深入，可供临床研究和应用的物学研究的深入，可供临床研究和应用的分子靶点越来越多，但目前它还是一个年分子靶点越来越多，但目前它还是一个年轻的领域，还有许多未知空间有待探索，轻的领域，还有许多未知空间有待探索，许多数据和结果仍有矛盾有争议。分子靶许多数据和结果仍有矛盾有争议。分子靶向药物和传统的化疗相比，更多的是作为向药物和传统的化疗相比，更多的是作为抑制剂，常常
45、需要和化疗药物联合应用，抑制剂，常常需要和化疗药物联合应用，怎样联合及怎样选择合适的患者才能使其怎样联合及怎样选择合适的患者才能使其疗效最佳，这都有待进一步探索疗效最佳，这都有待进一步探索 总之，总之，对于不能手术切除的肝癌和术后复对于不能手术切除的肝癌和术后复发的肝癌患者，介入疗法已经成为这些患发的肝癌患者，介入疗法已经成为这些患者的首选方法，对于延长他们的生命、提者的首选方法，对于延长他们的生命、提高生活质量和减轻痛苦都取得了良好效果，高生活质量和减轻痛苦都取得了良好效果，相信随着更多、效果更好的分子靶向性药相信随着更多、效果更好的分子靶向性药物投入临床使用，会有更多的分子靶向药物投入临床使用，会有更多的分子靶向药物在肝癌介入治疗中应用，必将为肝癌的物在肝癌介入治疗中应用，必将为肝癌的防治提供更安全可靠的治疗方案。防治提供更安全可靠的治疗方案。