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1、2014.06第九章第九章 缓释、控释制剂和靶向制剂缓释、控释制剂和靶向制剂2 主要教学内容主要教学内容u 第一节第一节 缓释、控释制剂概述缓释、控释制剂概述u 第二节第二节 口服缓释、控释、迟释制剂口服缓释、控释、迟释制剂u 第三节第三节 靶向制剂概述靶向制剂概述 u 了解开发缓释、控释制剂的目的和意义，了解开发缓释、控释制剂的目的和意义，掌握缓释掌握缓释控释制剂的定义及药物释放规律，缓释、控释制剂的作控释制剂的定义及药物释放规律，缓释、控释制剂的作用特点及适用药物范围；用特点及适用药物范围；u 掌握口服缓释掌握口服缓释控释、迟释制剂的基本概念、作用特控释、迟释制剂的基本概念、作用特点以及药
2、物释放的基本原理点以及药物释放的基本原理，熟悉主要口服缓释、控释、，熟悉主要口服缓释、控释、迟释制剂的处方设计与制备技术；迟释制剂的处方设计与制备技术；u 掌握靶向制剂的基本概念和靶向性评价指标，掌握被掌握靶向制剂的基本概念和靶向性评价指标，掌握被动靶向制剂、主动靶向制剂以及物理化学靶向制剂的作动靶向制剂、主动靶向制剂以及物理化学靶向制剂的作用特点。用特点。本章学习要求本章学习要求v 从多种剂型、多种用药新途径和新方法考虑开发缓释、从多种剂型、多种用药新途径和新方法考虑开发缓释、控释制剂以控释制剂以提高药物疗效，减低药物毒副作用，改善病提高药物疗效，减低药物毒副作用，改善病人用药顺应性人用药顺
3、应性，这是开发缓释、控释新制剂的基本出发，这是开发缓释、控释新制剂的基本出发点。点。v 缓缓释释及及控控释释药药物物制制剂剂是是国国内内外外医医药药产产品品发发展展的的重重要要方方向向。由由于于开开发发周周期期短短、投投入入少少、经经济济风风险险低低、技技术术含含量量增增加加，经经济济附附加加价价值值显显著著提提高高等等，深深受受国国内内外外制制药药企企业业重重视视，成为目前新药开发的重要方向。成为目前新药开发的重要方向。开发开发缓释、控释制剂的目的和意义缓释、控释制剂的目的和意义2.2.缓缓释、控释制剂的定义释、控释制剂的定义u缓释制剂缓释制剂（sustained-release prepa
4、rations）用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的药物制剂。药物制剂。特点：特点：药物释放主要为药物释放主要为一级速度释放一级速度释放过程。过程。u 控释制剂（控释制剂（controlled-release preparations ）在在预定的时间预定的时间内以内以预定速度预定速度/预定部位预定部位释放药物，使人释放药物，使人体血药浓度长时间恒定维持在有效治疗浓度范围内的药物体血药浓度长时间恒定维持在有效治疗浓度范围内的药物制剂。制剂。控释制剂包括控制药物控释制剂包括控制药物释放的速度、部位和时间释放的速度、部位和时间。特点：特点
5、：（1 1）药物主要为）药物主要为零级或接近零级速度释放零级或接近零级速度释放过程；过程；（2 2）从广义上讲，）从广义上讲，靶向制剂、迟释制剂和经皮给药靶向制剂、迟释制剂和经皮给药制剂等制剂等均属于控释制剂。均属于控释制剂。3.3.缓释缓释、控释制剂的作用特点、控释制剂的作用特点对于半衰期短或需要频繁给药的药物，或对于对于半衰期短或需要频繁给药的药物，或对于需要长期用药的慢性病患者，可以减少给药次需要长期用药的慢性病患者，可以减少给药次数，提高给药顺应性；数，提高给药顺应性；使人体血药浓度平稳，避免峰谷现象，提高了使人体血药浓度平稳，避免峰谷现象，提高了药物的疗效，降低了药物的毒副作用；药物
6、的疗效，降低了药物的毒副作用；可以减少用药的总剂量，以最小的药物剂量达可以减少用药的总剂量，以最小的药物剂量达到最大的治疗效果；到最大的治疗效果；显著提高药物生物利用度；显著提高药物生物利用度；.缓释缓释、控释制剂的局限性、控释制剂的局限性临床使用中，对剂量调节的灵活性降低，如临床使用中，对剂量调节的灵活性降低，如遇到特殊情况，如出现较大副反应，往往不遇到特殊情况，如出现较大副反应，往往不能立刻停止治疗；能立刻停止治疗；普通缓、控释制剂的设计往往基于健康人群普通缓、控释制剂的设计往往基于健康人群的平均动力学参数，当疾病状态，药物体内的平均动力学参数，当疾病状态，药物体内动力学特性改变时，不能灵
7、活调节给药方案；动力学特性改变时，不能灵活调节给药方案；制备缓、控释制剂的辅料、设备和工艺费用制备缓、控释制剂的辅料、设备和工艺费用较常规制剂昂贵；较常规制剂昂贵；.4.4.缓缓释、控释制剂药物的选择释、控释制剂药物的选择 目目前前，缓缓释释、控控释释制制剂剂仍仍然然以以延延长长作作用用时时间间、方方便便用用药药、降降低低毒毒副副作作用用为为目目标标,但但缓缓释释、控控释释制制剂剂设设计计的的观念有很大的变化，药物品种大大增加。观念有很大的变化，药物品种大大增加。适合开发为缓释、控释制剂的药物包括：适合开发为缓释、控释制剂的药物包括：首过作用强的药物：首过作用强的药物：如治疗高血压的药物等如治
8、疗高血压的药物等 需需要要长长期期用用药药药药物物：如如治治疗疗心心血血管管疾疾病病、高高血血压压以及哮喘等慢性疾病的药物以及哮喘等慢性疾病的药物 半衰期较短的药物：半衰期较短的药物：硝酸甘油，非洛地平等硝酸甘油，非洛地平等 易成瘾性药物：易成瘾性药物：吗啡，那可汀，可待因等吗啡，那可汀，可待因等 不不稳稳定定药药物物：如如抗抗生生素素药药物物、多多肽肽蛋蛋白白质质生生物物大大分子药物等分子药物等什么药物不适合制成缓、控释制剂什么药物不适合制成缓、控释制剂?（1）从治疗学方面）从治疗学方面:l 毒性极大药物毒性极大药物;l 治疗窗很窄的药物治疗窗很窄的药物;l 血药浓度平稳不利于治疗的药物血药
9、浓度平稳不利于治疗的药物;有些药物在治疗过程中，需要使血药浓度出现峰谷有些药物在治疗过程中，需要使血药浓度出现峰谷现象。如某些浓度依赖型抗生素，其抗菌效果依赖于药现象。如某些浓度依赖型抗生素，其抗菌效果依赖于药物的峰浓度（冲击效应），制成缓控释剂型，容易产生物的峰浓度（冲击效应），制成缓控释剂型，容易产生耐药性，不利于治疗。耐药性，不利于治疗。（2）从药物理化性质和生物学性质方面）从药物理化性质和生物学性质方面l 溶解度过差的药物溶解度过差的药物l 剂量很大的药物（普通制剂剂量剂量很大的药物（普通制剂剂量1g）l 半衰期过短或过长的药物半衰期过短或过长的药物 (一般半衰期为一般半衰期为28小时
10、较适合小时较适合)l 吸收无规则或吸收差的药物吸收无规则或吸收差的药物l 肠道吸收受限的药物肠道吸收受限的药物第二节第二节 口服缓释、控释制剂口服缓释、控释制剂p口口服服缓缓释释制制剂剂：中中国国药药典典20102010年年版版二二部部将将口口服服缓缓释释制制剂剂定定义义为为：“口口服服缓缓释释制制剂剂系系指指口口服服药药物物在在规规定定溶溶剂剂中中，按按要要求求缓缓慢慢地地非非恒恒速速释释放放，且且每每日日用用药药次次数数与与相相应应的的普普通通制制剂剂比比较较至至少少减减少少一一次次或或用用药药的的间间隔隔时时间间有有所所延延长长的的制制剂剂”。p口口服服控控释释制制剂剂：“口口服服控控释
11、释制制剂剂系系指指口口服服药药物物在在规规定定溶溶剂剂中中，按按要要求求缓缓慢慢地地恒恒速速或或接接近近恒恒速速释释放放，且且每每日日用用药药次次数数与与相相应应的的普普通通制制剂剂比比较较至至少少减减少少一一次次或或用用药药间间隔隔时时间间有有所延长的制剂所延长的制剂”。1.1.口服口服缓释、控释制剂的定义缓释、控释制剂的定义p口口服服迟迟释释制制剂剂（delayed-release preparations）：中中国国药药典典2010年年版版二二部部将将口口服服迟迟释释制制剂剂定定义义为为：口口服服给给药药后后不不立立即即释释放放药药物物的的制制剂剂，具具体体包包括括肠肠溶溶制制剂剂、结结
12、肠肠定位制定位制剂以及口服脉冲释放制剂等。剂以及口服脉冲释放制剂等。不适宜制备口服缓、控释、迟释制剂的药物：不适宜制备口服缓、控释、迟释制剂的药物：有效剂量过大的药物（日有效剂量大于有效剂量过大的药物（日有效剂量大于1 g）不能在小肠不能在小肠/大肠部位有效吸收的药物大肠部位有效吸收的药物 半衰期过短或过长的药物半衰期过短或过长的药物2.2.口服缓、控口服缓、控释制剂释药机制释制剂释药机制v 溶出机制溶出机制v 扩散机制扩散机制v 溶蚀机制溶蚀机制v 溶蚀与扩散、溶出结合机制溶蚀与扩散、溶出结合机制v 渗透压机制渗透压机制（渗透泵片）（渗透泵片）v 离子交换机制离子交换机制v v缓释、控释制剂
13、中起缓释、控释作用的关键为各类高缓释、控释制剂中起缓释、控释作用的关键为各类高分子药物辅料，利用高分子辅料的聚集态结构特点和分子药物辅料，利用高分子辅料的聚集态结构特点和溶解、溶胀以及降解性质，通过溶解、溶胀以及降解性质，通过溶出、扩散、溶蚀、溶出、扩散、溶蚀、降解、渗透、离子交换、高分子挂接降解、渗透、离子交换、高分子挂接等作用机制，实等作用机制，实现药物的缓释、控释。现药物的缓释、控释。v高分子辅料与药物结合或混合的方式以及载药系统的高分子辅料与药物结合或混合的方式以及载药系统的制备工艺不同，可表现出不同的缓释、控释特性。制备工艺不同，可表现出不同的缓释、控释特性。v不同给药途径所要求的缓
14、释、控释制剂具有不同的释不同给药途径所要求的缓释、控释制剂具有不同的释药行为，所需的高分子辅料的种类和特性也不相同。药行为，所需的高分子辅料的种类和特性也不相同。高分子材料作为载体或包裹材料高分子材料作为载体或包裹材料l骨架型缓释、控释材料骨架型缓释、控释材料（1）水溶型或凝胶型骨架材料）水溶型或凝胶型骨架材料 药物释放机制是通过水膨化层的扩散、高分子链的松弛等作用。骨架药物释放机制是通过水膨化层的扩散、高分子链的松弛等作用。骨架材料的分子量越大，药物释放速度越快。材料的分子量越大，药物释放速度越快。主要骨架型缓释、控释材料：主要骨架型缓释、控释材料：HPMC、MC、PVP、Carbopmer
15、、壳聚、壳聚糖、海藻酸盐、丙烯酸树脂等。糖、海藻酸盐、丙烯酸树脂等。（2）可溶蚀或可生物降解骨架材料）可溶蚀或可生物降解骨架材料 可溶蚀的骨架材料主要为不溶但可溶蚀的蜡质材料，如巴西棕榈蜡、可溶蚀的骨架材料主要为不溶但可溶蚀的蜡质材料，如巴西棕榈蜡、氢化植物油、脂肪酸甘油酯等。可生物降解的骨架材料是通过高分子链的氢化植物油、脂肪酸甘油酯等。可生物降解的骨架材料是通过高分子链的断裂释放药物，如断裂释放药物，如PLA、PGA、PLGA、PCL、聚氨基酸、聚氰基丙烯酸、聚氨基酸、聚氰基丙烯酸酯、聚原酸酯等。酯、聚原酸酯等。（3）不溶性骨架材料）不溶性骨架材料 通过骨架材料内的孔道控制药物释放，在体内
16、不崩解，释药后经粪便通过骨架材料内的孔道控制药物释放，在体内不崩解，释药后经粪便排出。这类材料有：排出。这类材料有：EC、尼龙、聚甲基丙烯酸酯、尼龙、聚甲基丙烯酸酯、PE、EVA、PVC、聚、聚脲、硅橡胶等。脲、硅橡胶等。高分子缓释、控释材料的类型高分子缓释、控释材料的类型膜型缓释、控释材料膜型缓释、控释材料（1）微孔膜包衣材料）微孔膜包衣材料 是胃肠道内不溶的高分子材料与致孔剂合用形成衣膜，通过是胃肠道内不溶的高分子材料与致孔剂合用形成衣膜，通过致孔剂在胃肠道液中溶解形成微孔或通道，来控制药物释放。高致孔剂在胃肠道液中溶解形成微孔或通道，来控制药物释放。高分子材料主要有分子材料主要有醋酸纤维
17、素、醋酸纤维素、EC、EVA、聚丙烯酸树脂、聚丙烯酸树脂等。致孔等。致孔剂包括：剂包括：水溶性高分子材料如水溶性高分子材料如PEG、PVP、PVA以及盐、糖类物以及盐、糖类物质质。膜型缓释、控释材料膜型缓释、控释材料（2）肠溶膜包衣材料）肠溶膜包衣材料 主要利用包衣材料的特殊溶解性产生缓释、控释主要利用包衣材料的特殊溶解性产生缓释、控释作用。这类包衣材料具有作用。这类包衣材料具有pH敏感性，在胃（酸性介质）敏感性，在胃（酸性介质）中不溶，在肠（碱性介质）中溶解。如中不溶，在肠（碱性介质）中溶解。如醋酸纤维素钛醋酸纤维素钛酸酯（酸酯（CAP）、丙烯酸树脂）、丙烯酸树脂L型、型、S型、羟丙甲基纤维
18、型、羟丙甲基纤维素钛酸酯（素钛酸酯（HPMCP）、羟丙甲基纤维素琥珀酸酯）、羟丙甲基纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）等。等。（3）具有渗透作用的高分子渗透膜）具有渗透作用的高分子渗透膜 采用水不溶性高分子材料通过不同方法制备的微孔膜，具有采用水不溶性高分子材料通过不同方法制备的微孔膜，具有一定大小的孔隙和孔隙率，也称为半透膜。半透膜具有渗透性，一定大小的孔隙和孔隙率，也称为半透膜。半透膜具有渗透性，渗透性大小可通过水蒸气的透过性表征。用这类材料制备渗透性大小可通过水蒸气的透过性表征。用这类材料制备渗透泵渗透泵片片，较骨架型缓控释制剂控制性能更优越。，较骨架型缓控释制剂控制性能更优越。渗透性由小至
19、大排列的半透膜高分子材料如下：渗透性由小至大排列的半透膜高分子材料如下：聚乙烯醇、聚氨酯、乙基纤维素、醋酸纤维素、醋酸纤维素丁聚乙烯醇、聚氨酯、乙基纤维素、醋酸纤维素、醋酸纤维素丁酸酯、聚碳酸酯、聚氟乙烯、酸酯、聚碳酸酯、聚氟乙烯、EVA、聚酯、聚酯、PE、PP等等。3.3.设计缓、控释设计缓、控释制剂时应考虑的问题制剂时应考虑的问题 药物物理化学性质药物物理化学性质 溶解性溶解性 透过性（油水分配系数）透过性（油水分配系数）药物稳定性药物稳定性 药物生物药剂学性质药物生物药剂学性质 生物半衰期生物半衰期 吸收吸收 分布分布 代谢代谢4.4.口服缓控口服缓控释制剂的处方设计和制备技术释制剂的处
20、方设计和制备技术4.1 骨架型口服缓、控释制剂骨架型口服缓、控释制剂4.1.1 亲水凝胶骨架片亲水凝胶骨架片 骨架材料：骨架材料：HPMC、MC、HEC、CMC-Na等等 制备方法：湿法制粒或直接压片制备方法：湿法制粒或直接压片4.1.2 溶蚀性骨架片溶蚀性骨架片 骨架材料：脂肪酸甘油酯、蜡类等以及可降解性高分子骨架材料：脂肪酸甘油酯、蜡类等以及可降解性高分子 材料材料 制备方法：溶剂蒸发和熔融等制粒压片技术制备方法：溶剂蒸发和熔融等制粒压片技术4.1.3 4.1.3 不溶性不溶性骨架片骨架片 骨架材料：不溶、不降解的高分子材料骨架材料：不溶、不降解的高分子材料 制备方法：溶剂蒸发和熔融等制粒
21、压片技术制备方法：溶剂蒸发和熔融等制粒压片技术不溶性骨不溶性骨架片架片亲水凝胶骨亲水凝胶骨架片架片溶蚀性骨溶蚀性骨架片架片4.2 改变密度的口服缓、控释制剂改变密度的口服缓、控释制剂4.2.1 4.2.1 高密度释药制剂（丸剂）高密度释药制剂（丸剂）高密度释药小丸的密度超过胃液。这种制剂的制造方高密度释药小丸的密度超过胃液。这种制剂的制造方法系将药物包于含有密度较大的核心材料上（或将药物与法系将药物包于含有密度较大的核心材料上（或将药物与惰性质重的材料混合（如硫酸钠、氧化铁、铁粉和氧化锌惰性质重的材料混合（如硫酸钠、氧化铁、铁粉和氧化锌等），制成重质小丸，然后包上一层控释薄膜。等），制成重质小
22、丸，然后包上一层控释薄膜。4.2 改变密度的口服缓、控释制剂改变密度的口服缓、控释制剂4.2.2 低密度释药制剂低密度释药制剂 用密度低于胃液的辅料制备释药制剂，可使其在胃中停用密度低于胃液的辅料制备释药制剂，可使其在胃中停留长时间并释放药物。常用的低密度载体为留长时间并释放药物。常用的低密度载体为 HPMC、脂、脂肪酸类等。肪酸类等。胃内漂浮制剂胃内漂浮制剂l胃内漂浮制剂是采用羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、胃内漂浮制剂是采用羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、-环糊精、聚乙烯醇、丙烯酸树脂环糊精、聚乙烯醇、丙烯酸树脂RS或聚甲基丙烯或聚甲基丙烯酸甲酯和海藻酸酯等辅料制成片剂、颗粒剂、膜剂、酸甲酯和海藻
23、酸酯等辅料制成片剂、颗粒剂、膜剂、微球和胶囊等可漂浮在胃内的制剂，延长药物的作微球和胶囊等可漂浮在胃内的制剂，延长药物的作用时间。用时间。l制备此种剂型的药物选择：局部作用于胃部的药物；制备此种剂型的药物选择：局部作用于胃部的药物；主要在胃内吸收、或小肠前端吸收的药物；在肠道主要在胃内吸收、或小肠前端吸收的药物；在肠道内易降解或难以吸收的药物。内易降解或难以吸收的药物。4.3 膜控型口服缓、控释制剂膜控型口服缓、控释制剂 在这类缓、控释制剂中，将药物包裹在不溶性聚在这类缓、控释制剂中，将药物包裹在不溶性聚合物材料的衣膜内部（含药核芯），释放时，药物须先合物材料的衣膜内部（含药核芯），释放时，药
24、物须先进入衣膜中，然后再扩散进入周围的介质中。缓控释制进入衣膜中，然后再扩散进入周围的介质中。缓控释制剂中药物释放时，药物穿过聚合物衣膜向浓度下降的方剂中药物释放时，药物穿过聚合物衣膜向浓度下降的方向扩散，其释放速度符向扩散，其释放速度符Ficks第一定律。第一定律。4.4 4.4 渗透泵型口服渗透泵型口服控释制剂控释制剂 此类控释制剂以渗透压为释药动力，可产生恒速释药。此类控释制剂以渗透压为释药动力，可产生恒速释药。渗透泵型控释制剂可通过将含有药物或药物与渗透压活性渗透泵型控释制剂可通过将含有药物或药物与渗透压活性物质的核心用半透性膜材料包衣，药物通过释药小孔恒速物质的核心用半透性膜材料包衣
25、，药物通过释药小孔恒速释放，该释药小孔可采用激光或高速机械钻来获得。释放，该释药小孔可采用激光或高速机械钻来获得。5.5.口服口服缓、控缓、控释制剂体内、释制剂体内、体外评价体外评价 5.1 体外释放度评价体外释放度评价 释放介质（胃液、肠液）的选择释放介质（胃液、肠液）的选择 介质介质pH值对释放度的影响值对释放度的影响 取样时间及频率取样时间及频率 释药机制的分析释药机制的分析5.2 体内生物利用度和生物等效性评价体内生物利用度和生物等效性评价 按按中国药典中国药典2010年版执行年版执行目前国内外口服缓释和控释制剂概况目前国内外口服缓释和控释制剂概况v国外上市的口服缓、控释制剂品种达国外
26、上市的口服缓、控释制剂品种达300余种，余种，700多个规多个规格。国内口服缓释、控释制剂品种也在不断增加。格。国内口服缓释、控释制剂品种也在不断增加。v1990年版中国药典：年版中国药典：茶碱和硫氮卓酮茶碱和硫氮卓酮。v1995年版中国药典：年版中国药典：氨茶碱、茶碱、硫氮卓酮、布洛芬、氨茶碱、茶碱、硫氮卓酮、布洛芬、碳酸锂、硫酸亚铁碳酸锂、硫酸亚铁等。等。v2000年版中国药典：增加年版中国药典：增加硫酸庆大霉素、氯化钾、盐酸维硫酸庆大霉素、氯化钾、盐酸维拉帕米、硫酸吗啡和盐酸吗啡拉帕米、硫酸吗啡和盐酸吗啡等品种。等品种。v 2005年版中国药典：几十个品种。年版中国药典：几十个品种。v
27、2010年版中国药典：已达一百余个品种。年版中国药典：已达一百余个品种。第三节第三节 靶向制剂靶向制剂1.概概 述述1.1 定义定义 靶向制剂，又称靶向给药系统（靶向制剂，又称靶向给药系统（Targeting drug delivery system），是一类），是一类利用人体生物学特性利用人体生物学特性，如，如pH梯梯度（如人体不同组织具有不同度（如人体不同组织具有不同pH值）值）、毛细血管直径差异、毛细血管直径差异、免疫防卫系统、特殊酶降解、受体反应、病变部位的特殊免疫防卫系统、特殊酶降解、受体反应、病变部位的特殊化学环境（如肿瘤部位的特殊化学环境（如肿瘤部位的特殊pH值、酶等值、酶等)）
28、和一些物理手）和一些物理手段（磁场、加热等），将药物传送到病变段（磁场、加热等），将药物传送到病变器官、组织或细器官、组织或细胞胞的靶向给药新剂型的统称。的靶向给药新剂型的统称。1.2 靶向制剂的分类靶向制剂的分类p 按按给药途径给药途径分为注射用靶向制剂和非注射用靶向制剂两分为注射用靶向制剂和非注射用靶向制剂两大类；大类；p 按按分布水平分布水平可分为一级可分为一级(器官器官)靶向、二级靶向、二级(组织组织)靶向、三靶向、三级级(细胞细胞)靶向和四级靶向和四级(亚细胞、分子亚细胞、分子)靶向；靶向；p 按按载体材料组成、粒径大小、形态特征和靶向原理载体材料组成、粒径大小、形态特征和靶向原理而
29、分而分为微球为微球/囊、纳米球囊、纳米球/囊、脂质体、纳米乳、亚微乳、大分子囊、脂质体、纳米乳、亚微乳、大分子药物载体、前体药物等；药物载体、前体药物等；p 按按靶向制剂所具有的功能靶向制剂所具有的功能可分为单功能靶向制剂、双功可分为单功能靶向制剂、双功能靶向制剂和多功能靶向制剂；能靶向制剂和多功能靶向制剂；p 按按靶向性原动力靶向性原动力可分为可分为被动靶向制剂、主动靶向制剂和被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂物理化学靶向制剂等。等。1.3 靶向制剂的质量要求靶向制剂的质量要求l（1）应符合一般注射剂的质量要求，如无菌、无热原、）应符合一般注射剂的质量要求，如无菌、无热原、无过敏性
30、物质、无降压物质等；无过敏性物质、无降压物质等；l（2）载体中药物的突释效应低，载体应符合具有）载体中药物的突释效应低，载体应符合具有定位定位蓄积、控制释放和无毒可生物降解蓄积、控制释放和无毒可生物降解三项基本要求；三项基本要求；(注：注：特殊情况也使用乙基纤维素特殊情况也使用乙基纤维素EC等非降解高分子材料等非降解高分子材料)l（3）根据不同的给药方式，对粒度的要求亦不同，如）根据不同的给药方式，对粒度的要求亦不同，如静脉注射的靶向制剂粒径一般小于静脉注射的靶向制剂粒径一般小于1000 nm，肺部靶向制，肺部靶向制剂载体的粒径可适当大些（剂载体的粒径可适当大些（56 微米）微米）。1.4 1
31、.4 靶向性评价指标靶向性评价指标 药物制剂的靶向性可由以下三个参数进行药物制剂的靶向性可由以下三个参数进行评价，即：评价，即：相对摄取率相对摄取率r re e、靶向效率、靶向效率t te e和峰浓度和峰浓度比比C Ce e 。相对摄取率相对摄取率 r re e r re e=(=(AUCAUCi i)p p/(/(AUCAUCi i)s s 式中式中AUCAUCi i是由血药浓度是由血药浓度-时间曲线求得的第时间曲线求得的第i i个器个器官或组织的药时曲线下面积，脚标官或组织的药时曲线下面积，脚标p p和和s s分别表示研究分别表示研究的药物制剂与对照制剂（药物溶液）。的药物制剂与对照制剂（
32、药物溶液）。r re e大于大于1 1表示药表示药物制剂在该器官或组织有靶向性，物制剂在该器官或组织有靶向性，r re e愈大靶向效果愈愈大靶向效果愈好；小于或等于好；小于或等于1 1表示无靶向性。表示无靶向性。靶向效率靶向效率 t te e t te e=(=(AUCAUC)靶靶/(/(AUCAUC)非靶非靶 t te e 值表示研究的药物制剂或对照制剂（药物溶液）值表示研究的药物制剂或对照制剂（药物溶液）对靶器官的选择性。对靶器官的选择性。t te e值大于值大于1 1表示药物制剂对靶器官表示药物制剂对靶器官比某非靶器官有选择性；比某非靶器官有选择性；t te e的值愈大，选择性愈强；的值
33、愈大，选择性愈强；药物制剂的药物制剂的t te e值与药物溶液的值与药物溶液的t te e值相比，说明药物制值相比，说明药物制剂靶向性增强的倍数。剂靶向性增强的倍数。也有人以也有人以T T作为靶向效率作为靶向效率，T T=(=(AUCAUC)靶靶/(AUCAUC)非靶非靶 100100 式式中中分分母母是是所所有有非非靶靶器器官官AUCAUC的的总总和和，与与t te e不不同同的的是是，T T表表示示药药物物制制剂剂（药药物物溶溶液液）对对靶靶器器官官比比所所有有非靶器官的选择性。非靶器官的选择性。峰浓度比峰浓度比 C Ce e C Ce e=(=(C Cmax,imax,i)p p/(/(
34、C Cmax,imax,i)s s C Cmaxmax为峰浓度（最大血药浓度），每个组织或器官为峰浓度（最大血药浓度），每个组织或器官中的中的C Ce e值表明研究的药物制剂与对照制剂（药物溶液）值表明研究的药物制剂与对照制剂（药物溶液）比较改变药物分布的效果。比较改变药物分布的效果。C Ce e值愈大，表明改变药物分值愈大，表明改变药物分布的效果愈明显，即靶向性越好。布的效果愈明显，即靶向性越好。2.2.被动靶向制剂被动靶向制剂2.1 2.1 概概 述述 u被动靶向制剂（被动靶向制剂（Passive target drug delivery system）是）是利用利用载体的组成、粒径、电荷
35、载体的组成、粒径、电荷等物理化学特征，通过生物等物理化学特征，通过生物体内各组织细胞的内吞、融合、吸附或交换，或通过毛细体内各组织细胞的内吞、融合、吸附或交换，或通过毛细血管截留，或利用病变组织的毛细血管高通透性特征血管截留，或利用病变组织的毛细血管高通透性特征（EPR效应）等，将药物传递至作用部位的制剂。效应）等，将药物传递至作用部位的制剂。u狭义而言，被动靶向制剂是指狭义而言，被动靶向制剂是指载药微粒载药微粒被网状内皮系统被网状内皮系统（RES）的巨噬细胞（如肝的）的巨噬细胞（如肝的Kupffer细胞）摄取，通过细胞）摄取，通过正常生理过程运至肝、脾、骨髓等正常生理过程运至肝、脾、骨髓等R
36、ES系统丰富的器官系统丰富的器官/组织的给药系统。组织的给药系统。u主动靶向制剂不同于被动靶向制剂，是一类经过特主动靶向制剂不同于被动靶向制剂，是一类经过特殊和周密的生物识别殊和周密的生物识别(如如抗体识别、配体识别抗体识别、配体识别等等)设计，将药物导向至特异性的识别靶区（器官、设计，将药物导向至特异性的识别靶区（器官、组织、细胞、亚细胞），实现到达预定目标的靶组织、细胞、亚细胞），实现到达预定目标的靶向给药系统。主要为向给药系统。主要为靶分子靶分子修饰的各类药物载体。修饰的各类药物载体。3.3.主动靶向制剂主动靶向制剂3.1 3.1 概概 述述 l企业开发缓释、控释和靶向制剂不但可满足患者
37、治疗和企业开发缓释、控释和靶向制剂不但可满足患者治疗和提高生活质量的需要，而且还可抢占药物市场，获得丰提高生活质量的需要，而且还可抢占药物市场，获得丰厚的经济收益。厚的经济收益。l2011年，全球销售额前年，全球销售额前100位药品中位药品中DDS新制剂占新制剂占24位，位，销售总额达销售总额达400亿美元。亿美元。l目前，药物制剂研发人员采用新的缓释、控释和靶向技目前，药物制剂研发人员采用新的缓释、控释和靶向技术不断推出新的制剂产品，术不断推出新的制剂产品，口服控释制剂、口服复方制口服控释制剂、口服复方制剂、长效微球注射剂、聚乙二醇化制剂、经皮控释贴片剂、长效微球注射剂、聚乙二醇化制剂、经皮控释贴片和肺部吸入剂和肺部吸入剂等是目前新型等是目前新型DDS研究开发的热点。研究开发的热点。结束语结束语