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1、第三章 生产工艺条件的探索第一节 影响化学反应及产品质量的工艺条件 第二节 通过实验室小试探索工艺条件 第三节 中试放大研究工艺条件 第四节 药品生产中的工艺条件确定 第五节 生产工艺规程和岗位操作法 第一节 影响化学反应及产品质量的工艺条件 实验室研究、中试放大、规模生产都离不开反应，影响实验室研究、中试放大、规模生产都离不开反应，影响反应的因素很多，如反应物浓度、压力、温度、催化剂、溶反应的因素很多，如反应物浓度、压力、温度、催化剂、溶剂、设备等。剂、设备等。一、反应物的配料比和浓度一、反应物的配料比和浓度 配料比主要根据反应过程的类型来考虑：配料比主要根据反应过程的类型来考虑：1.1.简
2、单反应：除零级反应外，大部分反应受浓度的影响简单反应：除零级反应外，大部分反应受浓度的影响2.2.复杂反应复杂反应 二、反应配料比配料比主要根据反应过程的类型来考虑：配料比主要根据反应过程的类型来考虑：1 1）可逆反应）可逆反应 可采取增加反应物之一点浓度（即增加其配料可采取增加反应物之一点浓度（即增加其配料比），或从反应系统中不断除去生成物之一的办比），或从反应系统中不断除去生成物之一的办法，以提高反应速度和增加产物的收率。法，以提高反应速度和增加产物的收率。2 2）当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反）当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时，则增加其配料比。最适合的配料应
3、物的浓度时，则增加其配料比。最适合的配料比应是收率较高，同时单耗较低的某一范围内。比应是收率较高，同时单耗较低的某一范围内。对乙酰氨基苯磺酰氯（对乙酰氨基苯磺酰氯（ASCASC）的收率取决于反应液中氯磺酸）的收率取决于反应液中氯磺酸与硫酸两者的比例关系。与硫酸两者的比例关系。3 3）若反应中，有一反应物不稳定，则可增加其）若反应中，有一反应物不稳定，则可增加其用量，以保证有足够的量参与主反应。用量，以保证有足够的量参与主反应。4 4）当参与主、副反应的反应物不尽相同时，应）当参与主、副反应的反应物不尽相同时，应利用这一差异，增加某一反应当用量，以增加利用这一差异，增加某一反应当用量，以增加主反
4、应当竞争力。主反应当竞争力。酸性重排平行反应，增加氯化铵用量平行反应，增加氯化铵用量5 5）为防止连续反应（副反应）的发生，有些反）为防止连续反应（副反应）的发生，有些反应当配料比宜小于理论量，使反应进行到一定应当配料比宜小于理论量，使反应进行到一定程度，停下来。如乙苯是在三氯化铝催化下，程度，停下来。如乙苯是在三氯化铝催化下，将乙烯通入苯中制得。所得乙苯由于引入乙基将乙烯通入苯中制得。所得乙苯由于引入乙基的供电性能，使苯环更为活泼，极易继续引入的供电性能，使苯环更为活泼，极易继续引入第二个乙基。第二个乙基。控制乙烯与苯的摩尔比，过量苯可以循环套用控制乙烯与苯的摩尔比，过量苯可以循环套用二、加
5、料次序 对一些热效应较小、无特殊副反应的反应，加料次序对收率的影响不大。对一些热效应较大同时也可能发生副反应的反应，加料次序则成为一个不容忽视的问题。三、反应时间与终点控制 在生产工艺上，反应时间是重要的反应条件之一。它不仅影响产品的数量、质量和收 率，而且还直接影响到生产进程、设备利用率、劳动生产率等。四、反应温度和压强四、反应温度和压强 1.1.反应温度反应温度反应温度的选择和控制非常重要，温度影响化学反应温度的选择和控制非常重要，温度影响化学反应速率和化学平衡。反应速率和化学平衡。2.2.压强压强压强对气相或气压强对气相或气-液相反应的平衡影响比较显著。液相反应的平衡影响比较显著。五、溶
6、剂绝大部分药物合成反应都是在溶剂中进行的。溶剂不仅可以改善反应物料的传质和传热，而且，溶剂还直接影响反应速度、方向、深度和产物构型等。1.溶剂及种类按极性分，溶剂可分为极性溶剂和非极性溶剂，溶剂的极性对许多反应影响很大。2.溶剂对均相反应速度的影响溶剂的改变会显著地改变均相化学反应的速率和级数。有机反应按其反应机理可分为两大类：游离基反应；离子型反应。在游离基反应中，溶剂对反应并无显著影响；在离子型反应中，溶剂对反应影响很大。溶剂的改变能够相应地改变均相化学反应的速率溶剂的改变能够相应地改变均相化学反应的速率和级数。和级数。碘乙烷与三乙胺生成季铵盐的反应碘乙烷与三乙胺生成季铵盐的反应溶剂溶剂反
7、应速率反应速率已烷已烷1 1乙醚乙醚5 5苯苯3737甲醇甲醇281281苄醇苄醇743743选择合适的溶剂，可以实现化学反应的加速或减缓。选择合适的溶剂，可以实现化学反应的加速或减缓。3.3.溶剂对反应方向的影响溶剂对反应方向的影响例如甲苯与溴进行溴化时，取代反应发生在苯环上，例如甲苯与溴进行溴化时，取代反应发生在苯环上，还是在甲基侧链上，可用不同极性的溶剂来控制。还是在甲基侧链上，可用不同极性的溶剂来控制。4.4.溶剂对产品构型的影响溶剂对产品构型的影响 由于溶剂极性不同，有的反应产物中顺反异由于溶剂极性不同，有的反应产物中顺反异构体的比例不同。构体的比例不同。WittigWittig试剂
8、与醛类和不对称试剂与醛类和不对称酮类反应时，得到的烯烃是一对顺反异构体。酮类反应时，得到的烯烃是一对顺反异构体。控制反应的溶剂和温度可以使某种构型的产物成为控制反应的溶剂和温度可以使某种构型的产物成为主要的。主要的。研究表明，当反应在非极性溶剂中进行时，有利于研究表明，当反应在非极性溶剂中进行时，有利于反式异构体的生成；在极性溶剂中进行时则有利于反式异构体的生成；在极性溶剂中进行时则有利于順式异构体的生成。順式异构体的生成。六、催化剂 催化剂能改变反应速度，同时也能提高反应的选择性，降低副反应的速度，减少副产物的生成，但它不能改变化学平衡。1.催化剂的作用及基本特征 2.催化剂的种类七、pH值
9、（酸碱度）反应介质的pH值对某些反应具有特别重要的意义。例如对水解、酯化等反应的速度，pH值的影响是很大的。在某些药品生产中，pH值还起着决定质量、收率的作用。八、搅拌 搅拌这一化工单元操作广泛应用于化学制药工业，几乎所有的反应设备都装有搅拌装 置。搅拌对反应的影响也很大。一、小试应完成的内容一、小试应完成的内容 n n实验室小试工艺的确定应符合下面几点：实验室小试工艺的确定应符合下面几点：n n（1 1）实验室小试收率稳定，质量可靠；）实验室小试收率稳定，质量可靠；n n（2 2）操作条件已经确定，产品、中间体及原料的）操作条件已经确定，产品、中间体及原料的分析方法已经制定；分析方法已经制定
10、；n n（3 3）某些设备、管道材质的耐腐蚀试验已经进行，）某些设备、管道材质的耐腐蚀试验已经进行，并能提出所需的一般设备；并能提出所需的一般设备；n n（4 4）进行过物料衡算，）进行过物料衡算，“三废三废”问题已有初步的问题已有初步的处理方法；处理方法；n n（5 5）已提出所需原料的规格和单耗数量；）已提出所需原料的规格和单耗数量；n n（6 6）已提出安全生产要求。）已提出安全生产要求。第二节 通过实验室小试探索工艺条件 二、小试的基本方法 单因素试验多因素试验（正交设计、均匀设计）一、中试放大的目的 进一步研究在中试放大装置上各步化学反应条件的变化规律，解决小试中无法料到的问题，如设
11、备问题、反应控制问题、转化率、选择性变化与单耗指标等问题，为将来规模生产打下坚实的基础。为临床试验和其它深入的药理研究提供一定数量的药品。第三节中试放大研究工艺条件 二、中试放大的方法二、中试放大的方法 1.1.逐级经验放大法逐级经验放大法 2.2.数学模型方法数学模型方法 三、中试放大的研究任务三、中试放大的研究任务1.1.工艺路线和单元反应操作方法的确定工艺路线和单元反应操作方法的确定 2.2.设备材质与型式的选择设备材质与型式的选择 3.3.搅拌器与搅拌速率的研究与选择搅拌器与搅拌速率的研究与选择 4.4.工艺流程与操作方法的确定工艺流程与操作方法的确定 5.5.反应条件的进一步研究反应
12、条件的进一步研究 6.6.进行物料衡算进行物料衡算 7.7.根据原辅料的物理、化学性质进行安全生产根据原辅料的物理、化学性质进行安全生产 8.“8.“三废三废”防治措施的研究防治措施的研究9.9.原辅材料、中间体质量标准的制订原辅材料、中间体质量标准的制订10.10.消耗定额、原料成本、操作工时与生产周期等的计算消耗定额、原料成本、操作工时与生产周期等的计算四、中试放大试验中应解决的问题1.原辅材料规格的过渡试验 2.设备材质和腐蚀试验 3.反应条件限度试验 4.原辅材料、中间体及新产品质量的分析方法研究 5.反应后处理方法的研究 一、合成药物产品技术经济指标 1.计算内容 n n分步收率n
13、n总收率n n回收率n n原料成本2.计算方法 第四节药品生产中的工艺条件确定 二、原辅材料、中间体的质量监控 1.原料的质量对化学反应及产品质量的影响及其确定方法 2.原辅材料、中间体的质量监控 三、由实验室放大到大批量生产时可能发生的问题和处理方法 一、生产工艺规程一、生产工艺规程生产工艺规程是产品设计、质量标准和生产、生产工艺规程是产品设计、质量标准和生产、技术、质量管理的汇总，它是企业组织与指导生技术、质量管理的汇总，它是企业组织与指导生产的主要依据和技术管理工作的基础。产的主要依据和技术管理工作的基础。其内容是规定该产品的制造（工艺过程及条件、其内容是规定该产品的制造（工艺过程及条件、原料、设备、人员、工时、周期及环境等），包原料、设备、人员、工时、周期及环境等），包装质量监控等各个方面，并作为装质量监控等各个方面，并作为“岗位操作岗位操作”编编制的技术依据。制的技术依据。第五节生产工艺规程和岗位操作法 二、原料药岗位操作法 岗位操作法是工人上岗操作的法规，它为现场操作提供直接依据，并把产品岗位的生产工艺、原料，设备等每一关键点具体化。三、工艺规程与岗位操作的区别四、工艺规程与岗位操作的编制程序