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1、黄诚 福建省肿瘤医院 分子靶向药物副反应分子靶向药物副反应的诊断和处理的诊断和处理分子靶向治疗分子靶向治疗放疗放疗手术手术化疗化疗分子靶向治疗是针对癌细胞或是组织相分子靶向治疗是针对癌细胞或是组织相关的基因、受体、激酶等，在分子水平关的基因、受体、激酶等，在分子水平发挥作用的一种新型治疗方法发挥作用的一种新型治疗方法 常见分子靶向药物的分类常见分子靶向药物的分类常见分子靶向药物的副反应常见分子靶向药物的副反应 分子靶向药物副反应的处理分子靶向药物副反应的处理index常见分子靶向药物的分类常见分子靶向药物的分类常见分子靶向药物的副反应常见分子靶向药物的副反应 分子靶向药物副反应的处理分子靶向药
2、物副反应的处理index吉非替尼（吉非替尼（Gefitinib）厄罗替尼（厄罗替尼（Erlotinib）常见分子靶向药物的分类常见分子靶向药物的分类小分子表皮生长因子酪氨酸小分子表皮生长因子酪氨酸小分子表皮生长因子酪氨酸小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（激酶抑制剂（激酶抑制剂（激酶抑制剂（EGFR-TKIEGFR-TKI）抗抗抗抗EGFREGFR的单克隆抗体的单克隆抗体的单克隆抗体的单克隆抗体 西妥昔单抗（西妥昔单抗（Cetuximab）抗抗HER-2的单克隆抗体的单克隆抗体 曲妥珠单抗（曲妥珠单抗（Trastuzumab）Bcr-Abl酪氨酸激酪氨酸激酶抑制抑制剂 依马替尼（依马替尼（Im
3、atinib）利昔妥单抗（利昔妥单抗（Rituximab）常见分子靶向药物的分类（续）常见分子靶向药物的分类（续）抗抗抗抗CD20CD20的单抗的单抗的单抗的单抗 血管内皮生长因子受体抑制剂血管内皮生长因子受体抑制剂 贝伐单抗（贝伐单抗（Avastin）多靶点激酶抑制剂多靶点激酶抑制剂 索拉非尼（索拉非尼（Sorafenib）舒尼替尼（舒尼替尼（Sunitinib）拉帕替尼（拉帕替尼（Panitumumab）常见分子靶向药物的分类常见分子靶向药物的分类常见分子靶向药物的副反应常见分子靶向药物的副反应 分子靶向药物副反应的处理分子靶向药物副反应的处理index Anti-EGFR药物最常见的副反
4、应药物最常见的副反应 毛囊角化细胞增殖区域中存在毛囊角化细胞增殖区域中存在EGFREGFR的表达的表达 并不表现为免疫系统的变态反应损害，而仅仅为并不表现为免疫系统的变态反应损害，而仅仅为EGFR抑制的直接反应抑制的直接反应皮疹的发生率与药物剂量依赖性有关，但严重程度与药物剂量无关皮疹的发生率与药物剂量依赖性有关，但严重程度与药物剂量无关 Cetuximab皮疹的发展与治疗效果有潜在的联系，皮疹的发展与治疗效果有潜在的联系，EGFR-TKI未到达共识未到达共识常见分子靶向药物的副反应（皮肤毒性）常见分子靶向药物的副反应（皮肤毒性）皮皮疹疹一一种种为为浅浅真真皮皮层层炎炎性性细细胞胞渗渗出出而而
5、导导致致过过度度角角化化，另另一一种种为为化化脓脓性性的的 浅表皮囊炎浅表皮囊炎 皮肤活检可见明显变薄的角质层皮肤活检可见明显变薄的角质层 常见分子靶向药物的副反应（皮肤毒性续）常见分子靶向药物的副反应（皮肤毒性续）A PretreatmentB PosttreatmentRoy S.et al.Dermatologic side effects associated with Gefitinib therapy:clinical experience and management.腹泻是靶向治疗药物常见的剂量限制性毒性反应，常导致治疗中断腹泻是靶向治疗药物常见的剂量限制性毒性反应，常导致治疗
6、中断EGFR在在正正常常胃胃肠道道黏黏膜膜过度度表表达达，可可抑抑制制氯分分泌泌，而而EGFR抑抑制制剂剂可可通通过增加氯分泌引起分泌性腹泻过增加氯分泌引起分泌性腹泻 药药物物直直接接损损伤伤正正常常肠肠黏黏膜膜，从从而而减减少少了了水水分分、电电解解质质和和其其他他物物质质包包括括脂脂肪肪的吸收而引起腹泻的吸收而引起腹泻 正常肠道菌群的改变导致腹泻正常肠道菌群的改变导致腹泻 EGFR突突变变状状态态与与腹腹泻泻无无明明确确相相关关性性 ，但但腹腹泻泻可可作作为为EGFR抑抑制制剂剂疗疗效效的的独立预测因素独立预测因素 常见分子靶向药物的副反应常见分子靶向药物的副反应(胃肠道毒性）胃肠道毒性）
7、舒舒尼尼替替尼尼的的血血液液学学毒毒性性较较常常见见，需需行行对对症症治治疗疗，粒粒细细胞胞及及血血小小板板减减少少（粒缺性发热（粒缺性发热1%1%）贫血的报道多见于长期用药的患者贫血的报道多见于长期用药的患者 ，具有剂量依赖性，具有剂量依赖性 曲妥珠单抗的血液系统毒性较少见（曲妥珠单抗的血液系统毒性较少见（IIIIV发生率生率1%）利利妥妥昔昔单单抗抗维维持持治治疗疗组组白白细细胞胞减减少少和和中中性性粒粒细细胞胞减减少少发发生生率率均均较较高高（IIIIV发生率发生率4.2%）伊马替尼治疗也有血液学毒性的报道伊马替尼治疗也有血液学毒性的报道 （IIIIV发生率发生率6.2-8.2%6.2-
8、8.2%）常见分子靶向药物的副反应常见分子靶向药物的副反应(血液学毒性）血液学毒性）多数靶向药物通过细胞色素通路在肝脏代谢多数靶向药物通过细胞色素通路在肝脏代谢厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼和吉妥单抗均有一定的肝脏毒性厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼和吉妥单抗均有一定的肝脏毒性 转氨酶升高、轻或重度胆汁淤积和肝衰竭转氨酶升高、轻或重度胆汁淤积和肝衰竭机制尚不明确机制尚不明确 常见分子靶向药物的副反应常见分子靶向药物的副反应(肝脏毒性）肝脏毒性）人体正常肾组织中有不同程度人体正常肾组织中有不同程度VEGF、VEGFR、EGF及及EGFR的表达的表达成为靶向治疗药物的攻击目标，造成对正常肾组织结构及肾功
9、能的损害成为靶向治疗药物的攻击目标，造成对正常肾组织结构及肾功能的损害 VEGF抑制抑制剂可降低可降低组织和器官中的微血管密度和器官中的微血管密度对对血血管管内内皮皮反反应应性性下下降降 ，末末梢梢血血管管阻阻力力的的毛毛细细血血管管床床减减少少，造造成成外外周周血血管阻力增加管阻力增加 使血管内皮的使血管内皮的eNOSeNOS活性下降造成活性下降造成NONO合成减少合成减少 ，导致血压升高，导致血压升高 常见分子靶向药物的副反应常见分子靶向药物的副反应(肾脏毒性及高血压）肾脏毒性及高血压）EGFR-TKI少见但极为严重的并发症少见但极为严重的并发症 发生率发生率1%，而致死率接近，而致死率接
10、近0.3%表现为新发作的或加重的呼吸困难、无明显诱因下出现胸片新发渗出影表现为新发作的或加重的呼吸困难、无明显诱因下出现胸片新发渗出影一旦肺纤维化形成，将出现不可逆性的肺功能减退一旦肺纤维化形成，将出现不可逆性的肺功能减退 有肺部合并症的患者更容易出现有肺部合并症的患者更容易出现 常见分子靶向药物的副反应常见分子靶向药物的副反应(间质性肺炎）间质性肺炎）贝贝伐伐单单抗抗可可抑抑制制内内皮皮细细胞胞再再生生，使使血血管管内内皮皮下下的的促促凝凝血血磷磷脂脂暴暴露露而而导导致致血血栓形成栓形成 减少了氧化亚氮和前列环素的产生，也可促进血栓形成减少了氧化亚氮和前列环素的产生，也可促进血栓形成过度产生
11、促红细胞生成素，增加红细胞压积和血液黏稠度过度产生促红细胞生成素，增加红细胞压积和血液黏稠度 促促进进肿肿瘤瘤组组织织释释放放促促凝凝血血物物质质来来提提高高其其细细胞胞毒毒效效应应，增增加加致致炎炎细细胞胞因因子子的的释放导致损伤和原位血栓形成释放导致损伤和原位血栓形成贝伐单抗出血风险，与鳞癌、空洞形成或抗凝治疗相关贝伐单抗出血风险，与鳞癌、空洞形成或抗凝治疗相关 舒尼替尼有自限性的鼻衄以及伤口愈合部位和肿瘤内部出血事件舒尼替尼有自限性的鼻衄以及伤口愈合部位和肿瘤内部出血事件常见分子靶向药物的副反应常见分子靶向药物的副反应(栓塞及出血）栓塞及出血）利利妥妥昔昔单单抗抗，可可导导致致免免疫疫抑
12、抑制制及及免免疫疫抑抑制制后后的的病病毒毒感感染染，杀杀伤伤CD20阳阳性性的肿瘤细胞和非肿瘤细胞的肿瘤细胞和非肿瘤细胞 舒尼替尼可导致甲状腺功能减退舒尼替尼可导致甲状腺功能减退 常见分子靶向药物的副反应常见分子靶向药物的副反应(免疫抑制、甲状腺功能异常）免疫抑制、甲状腺功能异常）EGFR-TKI全全身身症症状状如如乏乏力力、疼疼痛痛，消消化化道道症症状状如如恶恶心心、呕呕吐吐，眼眼毒毒性性如如红红眼眼、干干眼眼、角角膜膜炎炎，毛毛发发指指甲甲改改变变如如甲甲沟沟炎炎、瘙瘙痒痒症症、干干皮皮症症、多多毛毛症症等等 索索拉拉非非尼尼的的面面部部红红斑斑、脂脂溢溢性性皮皮炎炎，毛毛发发指指甲甲改改
13、变变如如秃秃头头、点点状状甲甲下下出出血血，手足皮肤反应性剥脱等手足皮肤反应性剥脱等舒尼替尼出现眼眶周边水肿、头发色素缺失舒尼替尼出现眼眶周边水肿、头发色素缺失等等依马替尼头发色素沉着、皮疹以及水泡等依马替尼头发色素沉着、皮疹以及水泡等 拉帕替尼面部色素沉着拉帕替尼面部色素沉着等等 常见分子靶向药物的副反应常见分子靶向药物的副反应(其他）其他）常见分子靶向药物的分类常见分子靶向药物的分类常见分子靶向药物的副反应常见分子靶向药物的副反应 分子靶向药物副反应的处理分子靶向药物副反应的处理index 绝大多数皮疹是可耐受的，不需要特殊的治疗绝大多数皮疹是可耐受的，不需要特殊的治疗 林可霉素软膏对许多
14、病例有效，推荐治疗后皮疹一出现即使用林可霉素软膏对许多病例有效，推荐治疗后皮疹一出现即使用开开始始时时局局部部使使用用抗抗生生素素，当当出出现现大大面面积积化化脓脓性性皮皮疹疹时时可可全全身身使使用用四四环环素素类类抗生素抗生素 爆发性皮疹也有患者使用维甲酸或是皮质类固醇有效爆发性皮疹也有患者使用维甲酸或是皮质类固醇有效 组胺拮抗剂可缓解皮肤瘙痒，无香味添加剂的护肤液对皮肤干燥症有效组胺拮抗剂可缓解皮肤瘙痒，无香味添加剂的护肤液对皮肤干燥症有效 皮皮肤肤毒毒性性在在暴暴露露于于阳阳光光，高高温温及及高高湿湿度度的的环环境境下下容容易易加加重重。因因此此患患者者外外出出时建议佩戴帽子及长衣保护皮
15、肤，避免长时间暴露于阳光时建议佩戴帽子及长衣保护皮肤，避免长时间暴露于阳光 分子靶向药物副反应的处理（皮肤毒性）分子靶向药物副反应的处理（皮肤毒性）接受常规剂量治疗的患者中约有接受常规剂量治疗的患者中约有50%以上的患者会出现腹泻以上的患者会出现腹泻 多为多为I-II度，一般不需预先给予抗腹泻药物度，一般不需预先给予抗腹泻药物 75%左左右右的的患患者者在在第第一一周周期期的的治治疗就就出出现腹腹泻泻，给予予抗抗肠蠕蠕动药物物可可以以缓解症状解症状 三分之一的患者需要抗腹泻药物治疗三分之一的患者需要抗腹泻药物治疗极少数患者需要停药及抗腹泻药物治疗极少数患者需要停药及抗腹泻药物治疗 分子靶向药物
16、副反应的处理（消化道毒性）分子靶向药物副反应的处理（消化道毒性）机制不明，目前多数治疗是经验性的机制不明，目前多数治疗是经验性的 出现出现34级转氨酶升高（超过正常值上限的级转氨酶升高（超过正常值上限的5倍），即应停药倍），即应停药 恢复到恢复到1级以下，可减量后重新给药级以下，可减量后重新给药 若若612周后未再次出现周后未再次出现3级以上肝脏毒性，可恢复至初始剂量级以上肝脏毒性，可恢复至初始剂量 若再次出现，则应停药若再次出现，则应停药 （伊马替尼治疗曾出现过致死性肝炎的报告（伊马替尼治疗曾出现过致死性肝炎的报告 ）分子靶向药物副反应的处理（肝脏毒性）分子靶向药物副反应的处理（肝脏毒性）临
17、床迹象表明间质性肺炎发生时应停止临床迹象表明间质性肺炎发生时应停止EGFR-TKIs的使用的使用 急急性性期期间间质质性性肺肺炎炎时时可可通通过过停停止止药药物物服服用用和和（或或）短短期期使使用用类类固固醇醇激激素素来来处理处理 分子靶向药物副反应的处理（间质性肺炎）分子靶向药物副反应的处理（间质性肺炎）靶向药物的副反应绝大多数为靶向药物的副反应绝大多数为12度，可以耐受度，可以耐受 为可逆性，停药或药物减量后自行缓解为可逆性，停药或药物减量后自行缓解 多多出出现现在在治治疗疗的的前前几几周周，在在后后续续的的治治疗疗中中由由于于耐耐受受反反应应逐逐渐渐减减轻轻甚甚至至消消失失而无需特殊处理
18、而无需特殊处理仅少许患者出现重度副反应时需要停药或者对症处理仅少许患者出现重度副反应时需要停药或者对症处理 间间质质性性肺肺炎炎、血血栓栓栓栓塞塞、大大出出血血以以及及继继发发性性感感染染等等致致命命性性副副反反应应较较少少出出现现，但是一旦出现造成的损伤难以恢复，治疗棘手但是一旦出现造成的损伤难以恢复，治疗棘手 分子靶向药物副反应的处理（总结）分子靶向药物副反应的处理（总结）近近十十年年来来，建建立立在在深深入入了了解解肿肿瘤瘤发发生生发发展展分分子子机机制制基基础础上上的的靶靶向向治治疗疗成成为为肿瘤治疗的重要手段，使得肿瘤治疗疗效取得显著进展肿瘤治疗的重要手段，使得肿瘤治疗疗效取得显著进展 靶靶向向药药物物副副反反应应少少不不代代表表没没有有副副反反应应，随随着着使使用用靶靶向向药药物物的的患患者者越越来来越越多多，各种副反应也逐渐被人们所认识各种副反应也逐渐被人们所认识 出现重度特殊不良反应时，应立即停药并给予对症治疗出现重度特殊不良反应时，应立即停药并给予对症治疗 特特殊殊不不良良反反应应的的病病理理生生理理机机制制还还需需进进一一步步研研究究和和探探讨讨，以以便便更更深深入入认认识识抗抗肿瘤靶向药物治疗过程中可能出现的反应肿瘤靶向药物治疗过程中可能出现的反应 总结总结THANKS