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1、青霉素的结构改造第一页，本课件共有17页1 1、青霉素青霉素结构特点和作用机制结构特点和作用机制四氢噻唑环四氢噻唑环Thiazolidine Ring6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸6-Aminapenicillanic Acind6-APA酰胺侧链酰胺侧链Acyl side chain-内酰胺环内酰胺环-Lactam Ring第二页，本课件共有17页1 1、青霉素青霉素结构特点和作用机制结构特点和作用机制n-内酰胺环的作用：内酰胺环的作用：四元环四元环张力较大张力较大，其化学性质不稳定，易发生开，其化学性质不稳定，易发生开环导致环导致失活失活；-内酰胺环开环与细菌发生内酰胺环开环与细菌发生酰化酰
2、化作用，作用，抑制抑制细菌的细菌的生长。生长。第三页，本课件共有17页2、青霉素、青霉素使用缺点及不良反应使用缺点及不良反应n对酸不稳定对酸不稳定只能只能注射注射给药，不能口服；给药，不能口服；n抗菌谱窄抗菌谱窄对对G+的活性比较高的活性比较高n产生产生耐药耐药性性体内作用时间短体内作用时间短，每天至少注射两次；肌注，每天至少注射两次；肌注疼痛。疼痛。n对某些病人引起对某些病人引起过敏过敏反应，严重时会死亡反应，严重时会死亡4第四页，本课件共有17页3、半合成抗生素半合成抗生素n通过通过结构改造结构改造增加稳定性增加稳定性降低毒副作用降低毒副作用扩大抗菌谱扩大抗菌谱减少耐药性减少耐药性改善生物
3、利用度改善生物利用度提高治疗效力提高治疗效力改变用药途径改变用药途径5第五页，本课件共有17页n天然青霉素：发酵制得天然青霉素：发酵制得n半合成青霉素半合成青霉素 以以6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸(6-APA)为基本母核，引入为基本母核，引入适当的侧链而获得的稳适当的侧链而获得的稳定性更好，抗菌谱更广，定性更好，抗菌谱更广，耐酸、耐酶耐酸、耐酶12466第六页，本课件共有17页3.1 3.1 延长作用时间的方法延长作用时间的方法与分子较大的胺制成难溶性盐，作用时间延长。与分子较大的胺制成难溶性盐，作用时间延长。普鲁卡因青霉素、苄星西林；普鲁卡因青霉素、苄星西林；普鲁卡因青霉素 procaine
4、 benzylpenicillin苄星青霉素 benzathine benzylpenicillin羧基酯化，延长作用时间羧基酯化，延长作用时间醋甲西林。醋甲西林。第七页，本课件共有17页3 3.2 2 耐酸青霉素耐酸青霉素n设计合成了设计合成了在酰胺基在酰胺基 位引入吸电子基团位引入吸电子基团的化合物，的化合物，如非奈西林、丙匹西林和阿度西林，口服吸收良如非奈西林、丙匹西林和阿度西林，口服吸收良好。好。青霉素V 非奈西林非奈西林 丙匹西林丙匹西林 阿度西林阿度西林 phenethillin propicillin phenethillin propicillin azidocillinazi
5、docillin第八页，本课件共有17页3 3.3 3 耐酶青霉素耐酶青霉素v最早发现三苯甲基青霉素可耐酶，由于最早发现三苯甲基青霉素可耐酶，由于三苯甲基的空间三苯甲基的空间位阻位阻，阻止了化合物与酶活性中心的结合。，阻止了化合物与酶活性中心的结合。第九页，本课件共有17页甲氧西林甲氧西林第一个用于临床的第一个用于临床的耐酶耐酶青霉素。青霉素。10第十页，本课件共有17页3 3.3 3 耐酶青霉素耐酶青霉素苯唑西林：苯唑西林：第一个耐酶、耐酸的青霉素，可口服、注射，引入第一个耐酶、耐酸的青霉素，可口服、注射，引入苯苯甲异噁唑环甲异噁唑环是重大进展。是重大进展。v在在青青霉霉素素6 6位位侧侧链
6、链酰酰胺胺基基上上引引入入较较大大空空间间位位阻阻的的基基团团，阻阻止止药药物与酶的活性中心作用，保护药物分子中的物与酶的活性中心作用，保护药物分子中的-内酰胺酶。内酰胺酶。第十一页，本课件共有17页3 3.4 4 广谱青霉素广谱青霉素n从从头头孢孢霉霉菌菌发发酵酵液液中中分分离离出出的的青青霉霉素素N对对G+菌菌作作用用比青霉素弱，但是比青霉素弱，但是对对G-菌作用菌作用强强于青霉素；于青霉素；n其其6位位有有D-氨氨基基己己二二酸酸单单酰酰胺胺侧侧链链，侧侧链链上上的的氨氨基基是是产产生生对对G-菌活性的重要基菌活性的重要基团团。第十二页，本课件共有17页3 3.4 4 广谱青霉素广谱青霉
7、素n在青霉素在青霉素酰酰基基位引入位引入极性极性亲亲水性基水性基团团-NH2、-COOH、-SO3H等，等，发发展了广展了广谱谱的半合成青霉素。的半合成青霉素。阿莫西林阿莫西林 第十三页，本课件共有17页 阿莫西林阿莫西林(Amoxicillin)n有一个手性有一个手性Cn临床用右旋体，临床用右旋体，构型为构型为R-构型构型 广谱的半合成青霉素广谱的半合成青霉素对羟基苯甘对羟基苯甘氨酸氨酸14第十四页，本课件共有17页(3)DCC法法(2)酸酐法酸酐法(1)酰氯法酰氯法 4、半合成青霉素衍生物的化学合成方法半合成青霉素衍生物的化学合成方法n以以Penicillin G为为原原料料，经经青青霉霉素素酰酰化化酶酶(Penicillin acylase)进进行行酶酶解解，生生成成6-氨氨基基青青霉霉烷烷酸酸(6-APA)，是是半半合合成成青青霉素的主要中间体。霉素的主要中间体。n得得到到6-APA后后，再再与与相相应应的的侧侧链链酸酸进进行行缩合缩合 第十五页，本课件共有17页Penicillin G经酶解生成经酶解生成6-APA16第十六页，本课件共有17页6-APA与相应的侧链酸缩合与相应的侧链酸缩合 17第十七页，本课件共有17页