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1、现代现代(xindi)造血理论造血理论第一页，共68页。第一节第一节 造血器官造血器官(qgun)和造血微环境和造血微环境 一、造血器官一、造血器官人体的造血器官是生成血液的器人体的造血器官是生成血液的器官官起源于中胚叶，主要包括骨髓、起源于中胚叶，主要包括骨髓、胸腺、淋巴结、胸腺、淋巴结、肝脏和脾等肝脏和脾等其造血过程分为胚胎其造血过程分为胚胎(piti)期期造血和出生后造血造血和出生后造血第1页/共68页第二页，共68页。（一）胚胎期造血（一）胚胎期造血(zo xu)器官器官人类的血液细胞首先在卵黄囊中人类的血液细胞首先在卵黄囊中形成，肝、脾、胸腺和骨髓均参形成，肝、脾、胸腺和骨髓均参与造
2、血与造血根据发育根据发育(fy)过程中造血中心过程中造血中心的转移，胚胎期造血又分为三个的转移，胚胎期造血又分为三个时期：时期：卵黄囊造血期卵黄囊造血期 、肝造血期、肝造血期 、骨髓造血期骨髓造血期第2页/共68页第三页，共68页。1卵黄囊造血期（中胚叶造血卵黄囊造血期（中胚叶造血期）期）始于胚胎始于胚胎3周左右，卵黄囊壁上周左右，卵黄囊壁上的中胚层细胞开始分化聚集成的中胚层细胞开始分化聚集成团，称为血岛（团，称为血岛（blood island）。血岛是人类）。血岛是人类(rnli)最初的造血中心。最初的造血中心。血岛外周的细胞逐渐变长，分血岛外周的细胞逐渐变长，分化为血管内皮细胞化为血管内皮
3、细胞第3页/共68页第四页，共68页。血岛中央的细胞形成多能造血干血岛中央的细胞形成多能造血干细胞，继尔分化成幼稚红细胞，细胞，继尔分化成幼稚红细胞，以后大量的多能造血干细胞迁移以后大量的多能造血干细胞迁移至肝、脾、骨髓和淋巴组织继续至肝、脾、骨髓和淋巴组织继续增殖、分化为干细胞。增殖、分化为干细胞。胚胎胚胎 2个月后，卵黄囊逐渐个月后，卵黄囊逐渐(zhjin)退化、萎缩退化、萎缩,被肝、被肝、脾取代其造血功能。脾取代其造血功能。第4页/共68页第五页，共68页。2肝造血期肝造血期 始于胚胎第始于胚胎第6周，是卵黄囊血岛周，是卵黄囊血岛的造血干细胞移植到肝脏的结的造血干细胞移植到肝脏的结果，以
4、造红细胞为主，后期可果，以造红细胞为主，后期可生成粒细胞和巨核细胞。生成粒细胞和巨核细胞。肝脏是胚胎肝脏是胚胎25个月的造血中个月的造血中心，持续至第心，持续至第7个月时，逐渐个月时，逐渐被骨髓造血替代被骨髓造血替代(tdi)。此外脾、胸腺、淋巴结等也参此外脾、胸腺、淋巴结等也参与造血。与造血。第5页/共68页第六页，共68页。胎肝造血的规律：胎肝造血的规律：造血细胞分布在肝窦、肝细胞造血细胞分布在肝窦、肝细胞索之间。索之间。胎肝造血以幼稚红细胞为主，胎肝造血以幼稚红细胞为主，巨核细胞常与红系细胞在一起。巨核细胞常与红系细胞在一起。胎肝造血细胞的密度随妊娠胎肝造血细胞的密度随妊娠(rnshn)
5、日期的不同而变化。日期的不同而变化。证明肝造血在第证明肝造血在第15周以前为周以前为上升期，上升期，1530周为旺盛期，周为旺盛期，24周以后为减退时期，至出周以后为减退时期，至出生前停止。生前停止。故肝造血为第二代造血。故肝造血为第二代造血。第6页/共68页第七页，共68页。脾造血脾造血 始于胚胎第始于胚胎第3个月，主要个月，主要生成红细胞、粒细胞，第生成红细胞、粒细胞，第5个月时个月时产生淋巴细胞、单核细胞，而红产生淋巴细胞、单核细胞，而红细胞和粒细胞的产生逐渐减少。细胞和粒细胞的产生逐渐减少。至出生时，脾已成为产生淋巴细至出生时，脾已成为产生淋巴细胞的器官。胞的器官。胸腺胸腺 在胚胎期主
6、要产生淋巴细在胚胎期主要产生淋巴细胞和少量红细胞、粒细胞，胚胎胞和少量红细胞、粒细胞，胚胎后期成为诱导和分化后期成为诱导和分化(fnhu)T淋淋巴细胞的器官。巴细胞的器官。淋巴结淋巴结 在胚胎早期可产生红细在胚胎早期可产生红细胞，但时间很短，在胚胎胞，但时间很短，在胚胎4个月以个月以后，成为终生制造淋巴细胞和浆后，成为终生制造淋巴细胞和浆细胞的器官。细胞的器官。第7页/共68页第八页，共68页。3骨髓造血骨髓造血(zo xu)期期 自胚胎第自胚胎第14周骨髓开始造血周骨髓开始造血(zo xu)，5个月以后成为胚胎个月以后成为胚胎期的造血期的造血(zo xu)中心。中心。骨髓中的造血骨髓中的造血
7、(zo xu)干细胞干细胞来源于肝、脾的种植，可维持终来源于肝、脾的种植，可维持终生。生。胚胎期的骨髓主要生成红细胞、胚胎期的骨髓主要生成红细胞、粒细胞和巨核细胞，也生成淋巴粒细胞和巨核细胞，也生成淋巴细胞和单核细胞。细胞和单核细胞。第8页/共68页第九页，共68页。胚胎期造血的三个时期胚胎期造血的三个时期胚胎期造血的三个时期胚胎期造血的三个时期(shq)(shq)是不能截然分开，而是是不能截然分开，而是是不能截然分开，而是是不能截然分开，而是此消彼长，互为交错。此消彼长，互为交错。此消彼长，互为交错。此消彼长，互为交错。第9页/共68页第十页，共68页。（二）出生（二）出生(chshng)后
8、后造血造血出生后造血出生后造血(zo xu)主要靠骨主要靠骨髓。髓。在正常情况下骨髓是唯一能产在正常情况下骨髓是唯一能产生红细胞、粒细胞和血小板的生红细胞、粒细胞和血小板的场所，也生成淋巴细胞和单核场所，也生成淋巴细胞和单核细胞。细胞。脾和淋巴结为终生制造淋巴细脾和淋巴结为终生制造淋巴细胞的器官。胞的器官。第10页/共68页第十一页，共68页。1骨髓骨髓 骨髓是位于骨髓腔内的海绵样胶骨髓是位于骨髓腔内的海绵样胶状组织状组织(zzh)，有红骨髓和黄骨，有红骨髓和黄骨髓之分。髓之分。婴幼儿的骨髓几乎都参与造血，婴幼儿的骨髓几乎都参与造血，即全为红骨髓。即全为红骨髓。大约从大约从5岁开始，长骨的髓腔
9、内岁开始，长骨的髓腔内出现脂肪细胞，随年龄增长，长出现脂肪细胞，随年龄增长，长骨远端的红骨髓逐渐被脂肪组织骨远端的红骨髓逐渐被脂肪组织(zzh)代替转化为黄骨髓。代替转化为黄骨髓。第11页/共68页第十二页，共68页。到到18岁以后，红骨髓只限于颅岁以后，红骨髓只限于颅骨、脊椎骨、肋骨、胸骨、骼骨骨、脊椎骨、肋骨、胸骨、骼骨以及长骨的近心端。以及长骨的近心端。因此，在作骨髓穿刺或活检时，因此，在作骨髓穿刺或活检时，成人成人(chng rn)可选择的部位可选择的部位是骼骨、棘突、胸骨等处，是骼骨、棘突、胸骨等处，胫骨粗隆则只适用于胫骨粗隆则只适用于2岁以下的岁以下的幼儿。幼儿。成人成人(chng
10、 rn)的红骨髓和黄的红骨髓和黄骨髓约各占骨髓约各占50%，但黄骨髓仍有，但黄骨髓仍有造血潜能，当机体需要时又转变造血潜能，当机体需要时又转变为红骨髓而参与造血。为红骨髓而参与造血。第12页/共68页第十三页，共68页。2.淋巴器官淋巴器官 分为中枢淋巴器官和周围淋巴分为中枢淋巴器官和周围淋巴器官。器官。中枢淋巴器官主要包括胸腺和中枢淋巴器官主要包括胸腺和骨髓，主导骨髓，主导(zhdo)淋巴细胞淋巴细胞的产生、增殖、分化和成熟。的产生、增殖、分化和成熟。周围淋巴器官主要包括淋巴结、周围淋巴器官主要包括淋巴结、脾、肠粘膜相关淋巴组织等，脾、肠粘膜相关淋巴组织等，是淋巴细胞聚集和免疫应答发是淋巴细
11、胞聚集和免疫应答发生的场所。生的场所。第13页/共68页第十四页，共68页。(1)胸腺（胸腺（thymus）来自骨髓的淋巴干细胞经增殖来自骨髓的淋巴干细胞经增殖和在胸腺素的作用下，诱导分和在胸腺素的作用下，诱导分化为免疫活性细胞，进入化为免疫活性细胞，进入(jnr)胸腺髓质，然后释放入胸腺髓质，然后释放入血并迁移到外周淋巴器官的胸血并迁移到外周淋巴器官的胸腺依赖区成为胸腺依赖淋巴细腺依赖区成为胸腺依赖淋巴细胞即胞即T细胞。青春期后，胸腺逐细胞。青春期后，胸腺逐渐退化，被脂肪组织取代。渐退化，被脂肪组织取代。第14页/共68页第十五页，共68页。(2)淋巴结（淋巴结（lymph node）淋巴结
12、的外周部分为皮质，淋巴结的外周部分为皮质，B细细胞在淋巴结皮质区滤泡中央增胞在淋巴结皮质区滤泡中央增殖、发育；殖、发育；皮质深层和滤泡间隙为副皮质皮质深层和滤泡间隙为副皮质区，富含由胸腺迁移而来的区，富含由胸腺迁移而来的T细细胞，又称胸腺依赖胞，又称胸腺依赖(yli)区；区；淋巴结中央部分为髓质，髓质淋巴结中央部分为髓质，髓质区的区的B细胞、浆细胞及巨噬细胞细胞、浆细胞及巨噬细胞集结构成髓索集结构成髓索第15页/共68页第十六页，共68页。(3)脾脾脾切面大部分呈暗红色，称红脾切面大部分呈暗红色，称红髓，其中散布着许多灰白色小髓，其中散布着许多灰白色小结节，为白髓。结节，为白髓。白髓是淋巴细胞
13、的聚集处，在白髓是淋巴细胞的聚集处，在中央小动脉周围主要是中央小动脉周围主要是T细胞，细胞，是脾的胸腺依区；是脾的胸腺依区；白髓中的脾小结位于脾动脉周白髓中的脾小结位于脾动脉周围淋巴鞘内一侧，内有生发中围淋巴鞘内一侧，内有生发中心，主要由心，主要由B细胞构成。细胞构成。脾具有造血、储血及免疫等多脾具有造血、储血及免疫等多种功能种功能(gngnng)，是，是T、B细细胞分化成熟的主要场所之一。胞分化成熟的主要场所之一。第16页/共68页第十七页，共68页。3.髓外造血髓外造血正常情况下，胎儿出生正常情况下，胎儿出生2个月以个月以后，骨髓以外的组织如肝、脾后，骨髓以外的组织如肝、脾淋巴结等不再制造
14、红细胞、粒淋巴结等不再制造红细胞、粒细胞和血小板。细胞和血小板。但在某些病理情况下，如骨髓但在某些病理情况下，如骨髓纤维化、骨髓增生性疾病及某纤维化、骨髓增生性疾病及某些贫血，这些组织又恢复些贫血，这些组织又恢复(huf)造血功能（常可导致相造血功能（常可导致相应器官肿大），称为髓外造血。应器官肿大），称为髓外造血。第17页/共68页第十八页，共68页。髓外造血是机体对血细胞的需髓外造血是机体对血细胞的需求特别增高或对骨髓造血障碍求特别增高或对骨髓造血障碍的一种补偿，的一种补偿，尤其尤其(yuq)常见于儿童。常见于儿童。这种代偿作用有限且不完善。这种代偿作用有限且不完善。髓外造血部位除肝、脾、
15、淋巴髓外造血部位除肝、脾、淋巴结外，也可以累及胸腺、肾、结外，也可以累及胸腺、肾、肾上腺、腹腔后脂肪及胃肠道。肾上腺、腹腔后脂肪及胃肠道。第18页/共68页第十九页，共68页。二、造血二、造血(zo xu)微环境微环境造血微环境（造血微环境（hematopoietic microenvironment）是指造血）是指造血细胞细胞(xbo)生长、发育的内环生长、发育的内环境。境。由微血管系统、末梢神经、基质、由微血管系统、末梢神经、基质、基质细胞基质细胞(xbo)及基质细胞及基质细胞(xbo)分泌的细胞分泌的细胞(xbo)因子因子等组成，不仅是造血细胞等组成，不仅是造血细胞(xbo)的支架，还可
16、通过细胞的支架，还可通过细胞(xbo)之间的相互作用和释放之间的相互作用和释放的细胞的细胞(xbo)因子影响造血活因子影响造血活动。动。第19页/共68页第二十页，共68页。（一）骨髓（一）骨髓(su)微血管系统微血管系统骨髓微血管系统是造血微环境的骨髓微血管系统是造血微环境的重要组成部分重要组成部分,其功能在于向造其功能在于向造血组织输送营养物质，排出代谢血组织输送营养物质，排出代谢废物，从而有利于造血细胞的更废物，从而有利于造血细胞的更新。新。毛细血管注人管腔膨大的静脉窦，毛细血管注人管腔膨大的静脉窦，再彼此沟通再彼此沟通(gutng)汇集成集汇集成集合窦，最后进人中央静脉。合窦，最后进人
17、中央静脉。静脉窦与集合窦（统称为骨髓血静脉窦与集合窦（统称为骨髓血窦）是骨髓血管系统的核心结构。窦）是骨髓血管系统的核心结构。第20页/共68页第二十一页，共68页。血窦（血窦（Sinusoid）是动脉毛细是动脉毛细血管分成的不规则窦状腔隙。血管分成的不规则窦状腔隙。血窦内是成熟的血细胞，血窦血窦内是成熟的血细胞，血窦之间则充以骨髓实质之间则充以骨髓实质(造血索造血索)，主要是活跃的造血实质细胞。，主要是活跃的造血实质细胞。血窦壁是由连续的内皮细胞、血窦壁是由连续的内皮细胞、颗粒状基底膜和外皮细胞所组颗粒状基底膜和外皮细胞所组成，其窦壁的薄厚是可变的成，其窦壁的薄厚是可变的,绝绝大多数的窦壁仅
18、有一层内皮细大多数的窦壁仅有一层内皮细胞组成，平时无孔，当血细胞胞组成，平时无孔，当血细胞穿过内皮细胞时形成穿过内皮细胞时形成(xngchng)临时通道。临时通道。第21页/共68页第二十二页，共68页。不同造血功能的骨髓其微血管的结不同造血功能的骨髓其微血管的结构不同构不同造血功能旺盛时，骨髓血窦很丰富，造血功能旺盛时，骨髓血窦很丰富，窦壁孔隙增多；窦壁孔隙增多；造血功能低下的骨髓，骨髓血窦减造血功能低下的骨髓，骨髓血窦减少，无造血功能的黄骨髓中，微少，无造血功能的黄骨髓中，微血管呈毛细管状。血管呈毛细管状。骨髓的微血管系统通过调节骨髓的微血管系统通过调节(tioji)物质与能量的交换、血物
19、质与能量的交换、血细胞的释放、组织内的酸碱度、细胞的释放、组织内的酸碱度、氧和二氧化碳分压等影响造血细氧和二氧化碳分压等影响造血细胞的增殖和分化。胞的增殖和分化。第22页/共68页第二十三页，共68页。（二）骨髓（二）骨髓(su)神经神经骨髓的神经来源于脊神经，其神经供应十分骨髓的神经来源于脊神经，其神经供应十分广泛，骨髓的全部动脉广泛，骨髓的全部动脉(dngmi)都伴有神都伴有神经束，其分支缠绕于动脉经束，其分支缠绕于动脉(dngmi)壁呈网壁呈网状，神经纤维终止于动脉状，神经纤维终止于动脉(dngmi)壁的平壁的平滑肌纤维。滑肌纤维。骨髓小动脉骨髓小动脉(dngmi)上的交感神经纤维受上的
20、交感神经纤维受延髓血管运动中枢的控制，但绝大多数的骨延髓血管运动中枢的控制，但绝大多数的骨髓微血管床主要受血管活性物质的调节。髓微血管床主要受血管活性物质的调节。第23页/共68页第二十四页，共68页。骨髓神经的作用：骨髓神经的作用：（1）通过调节）通过调节(tioji)血管的血管的舒缩，改变血窦的大小及血流速舒缩，改变血窦的大小及血流速度的快慢等影响造血度的快慢等影响造血（2）神经分泌的体液因子可直接）神经分泌的体液因子可直接作用于造血细胞作用于造血细胞（3）基质细胞分泌的细胞因子调）基质细胞分泌的细胞因子调节节(tioji)造血功能造血功能第24页/共68页第二十五页，共68页。（三）基质
21、细胞（三）基质细胞(xbo)及其分泌的调控及其分泌的调控因子因子骨髓基质细胞包括成纤维细胞、内皮细胞、骨髓基质细胞包括成纤维细胞、内皮细胞、脂肪细胞和巨噬细胞等，脂肪细胞和巨噬细胞等，它们通过与造血干细胞的密切接触起到支持它们通过与造血干细胞的密切接触起到支持和营养和营养(yngyng)造血细胞的作用。造血细胞的作用。各种基质细胞都有分泌细胞因子的功能，其各种基质细胞都有分泌细胞因子的功能，其分泌的生物大分子物质都与造血细胞的粘附分泌的生物大分子物质都与造血细胞的粘附有关，可粘附固定造血细胞。有关，可粘附固定造血细胞。第25页/共68页第二十六页，共68页。基质细胞还分泌多种细胞因子，基质细胞
22、还分泌多种细胞因子，如白细胞介素、如白细胞介素、FLT-3配基、干配基、干细胞因子、粒一巨噬细胞集落刺细胞因子、粒一巨噬细胞集落刺激因子、粒细胞集落刺激因子、激因子、粒细胞集落刺激因子、巨噬细胞集落刺激因子等，巨噬细胞集落刺激因子等，这些细胞因子不仅这些细胞因子不仅(bjn)直接直接作用于造血细胞，而且作用于基作用于造血细胞，而且作用于基质细胞，改变基质细胞的增殖和质细胞，改变基质细胞的增殖和分泌状况，诱导其它细胞因子的分泌状况，诱导其它细胞因子的生成。生成。对造血细胞的增殖、分化和发育对造血细胞的增殖、分化和发育成熟起重要的调控作用。成熟起重要的调控作用。第26页/共68页第二十七页，共68
23、页。Go on.第27页/共68页第二十八页，共68页。第二节第二节第二节第二节 造血造血造血造血(zo xu)(zo xu)细胞的生长发育和造血细胞的生长发育和造血细胞的生长发育和造血细胞的生长发育和造血(zo xu)(zo xu)调控调控调控调控一、造血细胞的生长发育一、造血细胞的生长发育一、造血细胞的生长发育一、造血细胞的生长发育胚胎造血组织的发育是血细胞发生、发育研胚胎造血组织的发育是血细胞发生、发育研胚胎造血组织的发育是血细胞发生、发育研胚胎造血组织的发育是血细胞发生、发育研究的基础，也是血液学研究必不可少究的基础，也是血液学研究必不可少究的基础，也是血液学研究必不可少究的基础，也是
24、血液学研究必不可少(b(b b k sho)b k sho)前提。前提。前提。前提。造血细胞的生长发育是一个连续不断的复杂造血细胞的生长发育是一个连续不断的复杂造血细胞的生长发育是一个连续不断的复杂造血细胞的生长发育是一个连续不断的复杂过程，造血器官内的各种造血细胞在造过程，造血器官内的各种造血细胞在造过程，造血器官内的各种造血细胞在造过程，造血器官内的各种造血细胞在造血微环境中通过细胞与细胞之间的相互血微环境中通过细胞与细胞之间的相互血微环境中通过细胞与细胞之间的相互血微环境中通过细胞与细胞之间的相互作用，在各种细胞因子的诱导下，按一作用，在各种细胞因子的诱导下，按一作用，在各种细胞因子的诱
25、导下，按一作用，在各种细胞因子的诱导下，按一定的规律发育成为各种成熟的血细胞，定的规律发育成为各种成熟的血细胞，定的规律发育成为各种成熟的血细胞，定的规律发育成为各种成熟的血细胞，然后释放入血循环中。然后释放入血循环中。然后释放入血循环中。然后释放入血循环中。第28页/共68页第二十九页，共68页。（一）造血(zo xu)细胞生长发育的概念造血细胞造血细胞(xbo)的生长发育包的生长发育包括增殖、分化、成熟和释放四括增殖、分化、成熟和释放四个方面。个方面。造血细胞造血细胞(xbo)的增殖是指血的增殖是指血细胞细胞(xbo)通过分裂而使其数通过分裂而使其数量增加的过程。量增加的过程。有丝分裂是造
26、血细胞有丝分裂是造血细胞(xbo)的的主要增殖方式。主要增殖方式。第29页/共68页第三十页，共68页。母细胞有丝分裂后形成的子细胞同时都倾向分化成熟。母细胞有丝分裂后形成的子细胞同时都倾向分化成熟。母细胞有丝分裂后形成的子细胞同时都倾向分化成熟。母细胞有丝分裂后形成的子细胞同时都倾向分化成熟。子细胞还可进一步增殖，每增殖一次就越倾向于进一步子细胞还可进一步增殖，每增殖一次就越倾向于进一步子细胞还可进一步增殖，每增殖一次就越倾向于进一步子细胞还可进一步增殖，每增殖一次就越倾向于进一步分化。分化。分化。分化。一般来讲，一个原始细胞到成熟细胞可经过一般来讲，一个原始细胞到成熟细胞可经过一般来讲，一
27、个原始细胞到成熟细胞可经过一般来讲，一个原始细胞到成熟细胞可经过4545次分裂，次分裂，次分裂，次分裂，如如如如1 1个原始红细胞可产生个原始红细胞可产生个原始红细胞可产生个原始红细胞可产生3232个或个或个或个或6464个成熟红细胞。个成熟红细胞。个成熟红细胞。个成熟红细胞。而巨核细胞的增殖（连续双倍增殖而巨核细胞的增殖（连续双倍增殖而巨核细胞的增殖（连续双倍增殖而巨核细胞的增殖（连续双倍增殖DNADNA）与其他系统血）与其他系统血）与其他系统血）与其他系统血细胞的增殖方式不同，每增殖一次，核增大一倍，但胞细胞的增殖方式不同，每增殖一次，核增大一倍，但胞细胞的增殖方式不同，每增殖一次，核增大
28、一倍，但胞细胞的增殖方式不同，每增殖一次，核增大一倍，但胞质并不分裂，属多倍体细胞，形态质并不分裂，属多倍体细胞，形态质并不分裂，属多倍体细胞，形态质并不分裂，属多倍体细胞，形态(xngti)(xngti)上也表现上也表现上也表现上也表现为从原始到成熟胞体逐渐变大。为从原始到成熟胞体逐渐变大。为从原始到成熟胞体逐渐变大。为从原始到成熟胞体逐渐变大。第30页/共68页第三十一页，共68页。造血细胞的分化造血细胞的分化（differentiation）是指细胞发育过程中失去某些是指细胞发育过程中失去某些潜能又获得新的功能的过程，潜能又获得新的功能的过程，即由多潜能转变为单潜能的过即由多潜能转变为单
29、潜能的过程。程。分裂分裂(fnli)后的细胞在形态后的细胞在形态和功能上产生了新的特征，分和功能上产生了新的特征，分化过程是不可逆的。化过程是不可逆的。第31页/共68页第三十二页，共68页。造血细胞的成熟造血细胞的成熟（maturation）是细胞从造血干细胞定向分化是细胞从造血干细胞定向分化后，从原始经幼稚后，从原始经幼稚(yuzh)到到成熟的细胞发育过程，成熟的细胞发育过程，血细胞越成熟其形态越易辨认，血细胞越成熟其形态越易辨认，功能也日趋完善。功能也日趋完善。第32页/共68页第三十三页，共68页。成熟的血细胞在骨髓内通过成熟的血细胞在骨髓内通过“髓血屏障髓血屏障”释放入血循环中，释放
30、入血循环中，各种各种(zhn)调节因素控制调节因素控制着血细胞的增殖、分化、成熟着血细胞的增殖、分化、成熟和释放，从而维持血细胞数量和释放，从而维持血细胞数量和质量的稳定。和质量的稳定。第33页/共68页第三十四页，共68页。（二）造血细胞（二）造血细胞(xbo)生长发育的过程生长发育的过程根据根据(gnj)造血细胞的功能和形造血细胞的功能和形态特征，态特征，造血细胞的生长发育过程可为：造血细胞的生长发育过程可为：造血干细胞、造血祖细胞、原始造血干细胞、造血祖细胞、原始及幼稚细胞三个阶段。及幼稚细胞三个阶段。原始及幼稚细胞阶段的细胞是在原始及幼稚细胞阶段的细胞是在骨髓涂片中从形态学上可以辨认骨
31、髓涂片中从形态学上可以辨认各系各阶段的血细胞。各系各阶段的血细胞。第34页/共68页第三十五页，共68页。造血造血(zo xu)干细胞阶段干细胞阶段造血组细胞造血组细胞(xbo)阶段阶段原始原始(yunsh)及幼稚细胞阶段及幼稚细胞阶段成熟细胞成熟细胞第35页/共68页第三十六页，共68页。二、造血二、造血(zo xu)干祖细胞干祖细胞干细胞（干细胞（stem cell）是具有自）是具有自我复制和多向分化能力的细胞。我复制和多向分化能力的细胞。早期早期(zoq)胚胎中的原始生殖胚胎中的原始生殖细胞即胚胎干细胞，具有广泛细胞即胚胎干细胞，具有广泛的发育和分化潜能，称为全能的发育和分化潜能，称为全
32、能干细胞（干细胞（totipotent hematopoietic stem cell,T HSC）。）。胚胎干细胞可分化为各类组织胚胎干细胞可分化为各类组织干细胞，造血组织中存在造血干细胞，造血组织中存在造血干细胞、血管干细胞和间质干干细胞、血管干细胞和间质干细胞。细胞。第36页/共68页第三十七页，共68页。（一）造血（一）造血(zo xu)干细胞干细胞造血干细胞（造血干细胞（hematopoietic stem cell,HSC）的概念于）的概念于20世纪初就有人提出，但世纪初就有人提出，但当时的含义不甚明确，研究内容模糊不清，当时的含义不甚明确，研究内容模糊不清，直至发现了脾集落形成单
33、位之后，造血干细直至发现了脾集落形成单位之后，造血干细胞在六七十年代引起胞在六七十年代引起(ynq)了人们的关注。了人们的关注。随着新技术的发展，造血干细胞在临床应用随着新技术的发展，造血干细胞在临床应用等方面潜在的巨大价值被逐步发现，目前已等方面潜在的巨大价值被逐步发现，目前已成为生命科学研究领域的热门课题。成为生命科学研究领域的热门课题。第37页/共68页第三十八页，共68页。造血干细胞又称多能干细胞，由造血干细胞又称多能干细胞，由中胚层细胞分化而来，是各种血中胚层细胞分化而来，是各种血细胞的始祖，具有高度自我更新、细胞的始祖，具有高度自我更新、多向分化和增殖能力，并且在造多向分化和增殖能
34、力，并且在造血组织中含量极少，其形态酷似血组织中含量极少，其形态酷似小淋巴样细胞而难以辨认。小淋巴样细胞而难以辨认。在体内在体内(t ni)造血干细胞多数造血干细胞多数处于处于G0期。期。造血干细胞可增殖分化为髓系干造血干细胞可增殖分化为髓系干细胞和淋巴干细胞。细胞和淋巴干细胞。第38页/共68页第三十九页，共68页。1.造血干细胞的基本特征造血干细胞的基本特征(1)自我更新：即细胞通过有丝自我更新：即细胞通过有丝分裂产生的两个子代细胞与亲代分裂产生的两个子代细胞与亲代细胞具有相同的特征。造血干细细胞具有相同的特征。造血干细胞的自我更新是维持其数量胞的自我更新是维持其数量(shling)平衡的
35、基础，亦称自平衡的基础，亦称自我维持。高度的自我更新能力是我维持。高度的自我更新能力是造血干细胞基本的生物学特征之造血干细胞基本的生物学特征之一。一。第39页/共68页第四十页，共68页。(2）多向分化：即造血干细胞）多向分化：即造血干细胞(xbo)具备分化为各系造血祖具备分化为各系造血祖细胞细胞(xbo)的潜能，是造血干的潜能，是造血干细胞细胞(xbo)的另一个基本的生的另一个基本的生物学特征，造血干细胞物学特征，造血干细胞(xbo)的分化受到多种正负调控因子的的分化受到多种正负调控因子的调节，在特定的条件下可以分化调节，在特定的条件下可以分化成红细胞成红细胞(xbo)、粒细胞、粒细胞(xb
36、o)（中性、嗜酸性、嗜碱（中性、嗜酸性、嗜碱性）、单核细胞性）、单核细胞(xbo)、血小、血小板、组织嗜碱细胞板、组织嗜碱细胞(xbo)、T淋淋巴细胞巴细胞(xbo)、B淋巴细胞淋巴细胞(xbo)及自然杀伤细胞及自然杀伤细胞(xbo)等的祖细胞等的祖细胞(xbo)。分化是不可逆的，造血干细胞分化是不可逆的，造血干细胞(xbo)一旦定向分化为某种祖一旦定向分化为某种祖细胞细胞(xbo)，就不可能再变成，就不可能再变成其他的祖细胞其他的祖细胞(xbo)。第40页/共68页第四十一页，共68页。2造血干细胞检测造血干细胞检测 单个细胞在生物体内有能力长期单个细胞在生物体内有能力长期重建造血是判断该细
37、胞为造血干重建造血是判断该细胞为造血干细胞的细胞的“金标准金标准”。由于造血干细胞的数量极少，且由于造血干细胞的数量极少，且形态形态(xngti)上不能区别，也没上不能区别，也没有造血干细胞的表面标志，目前有造血干细胞的表面标志，目前还没有建立体外直接测定造血干还没有建立体外直接测定造血干细胞的方法。细胞的方法。第41页/共68页第四十二页，共68页。（1）脾集落测试法）脾集落测试法 1961年年Till等首先采用体内试验等首先采用体内试验小鼠脾集落形成间接证明了造血小鼠脾集落形成间接证明了造血干细胞的存在：干细胞的存在：将受体小鼠以致死剂量射线照射将受体小鼠以致死剂量射线照射后，破坏全部造血
38、细胞，动物因后，破坏全部造血细胞，动物因造血功能衰竭而死亡；如输以供造血功能衰竭而死亡；如输以供体骨髓或血液，小鼠能存活，并体骨髓或血液，小鼠能存活，并在受体小鼠脾中形成红系、粒系、在受体小鼠脾中形成红系、粒系、巨核系细胞组成的结节即脾集落，巨核系细胞组成的结节即脾集落，经证实所有这些细胞都是由单个经证实所有这些细胞都是由单个细胞增殖分化细胞增殖分化(fnhu)而来，即而来，即脾集落形成单位（脾集落形成单位（CFU-S）；）；如将脾结节细胞静脉注射给受体如将脾结节细胞静脉注射给受体小鼠，该小鼠也能存活。证实了小鼠，该小鼠也能存活。证实了骨髓或血液中存在血液细胞的祖骨髓或血液中存在血液细胞的祖先
39、细胞。先细胞。第42页/共68页第四十三页，共68页。20世纪世纪80年代出现了一系列体年代出现了一系列体外检测造血干细胞的试验方法，外检测造血干细胞的试验方法，但只能部分但只能部分(b fen)证实造血干证实造血干细胞自我更新和多向分化两个细胞自我更新和多向分化两个特征，特征，如混合集落如混合集落(CFU-Mix)培养，培养，高增殖潜能细胞高增殖潜能细胞(HPP-CFC）培养，培养，原始细胞集落形成细胞（原始细胞集落形成细胞（CFU-Blast)培养，长期培养起始细培养，长期培养起始细胞（胞（LTC-IC)检测等。检测等。第43页/共68页第四十四页，共68页。（2）单克隆抗体法）单克隆抗体
40、法 利用利用FACS自动细胞分选系统分自动细胞分选系统分选出单个选出单个CD34+细胞亚群细胞细胞亚群细胞-CD34+CD38+及及CD34+CD38，在无血清体系，在无血清体系中加入各种细胞因子（如中加入各种细胞因子（如SCF、IL-3、IL-6、GM-CSF及及Epo）刺激，结果表明，）刺激，结果表明，CD34+CD38单个细胞可形单个细胞可形成原代集落，并可向红系、粒成原代集落，并可向红系、粒系、巨噬系、巨核系等系、巨噬系、巨核系等 细胞分细胞分化。化。证明了证明了CD34+CD38细胞的性细胞的性能接近于造血干细胞，同时能接近于造血干细胞，同时(tngsh)也证明了造血干细胞也证明了造
41、血干细胞具有多向分化的能力，还有实具有多向分化的能力，还有实验表明，造血干细胞具有向淋验表明，造血干细胞具有向淋巴细胞分化的能力。巴细胞分化的能力。第44页/共68页第四十五页，共68页。目前造血干细胞的表面标记尚目前造血干细胞的表面标记尚未确定。未确定。一般认为一般认为CD34阳性细胞具有长阳性细胞具有长期重建造血的能力，推测部分期重建造血的能力，推测部分(b fen)造血干细胞造血干细胞CD34阳性；阳性；CD34阳性阳性CD38阴性细胞比阴性细胞比CD34阳性细胞具有更强的长期阳性细胞具有更强的长期造血能力；造血能力；AC 133阳性细胞也被认为是早阳性细胞也被认为是早期造血细胞的标志。
42、期造血细胞的标志。明确造血干细胞的表面标记不明确造血干细胞的表面标记不但具有重要理论价值，也有助但具有重要理论价值，也有助于分离纯化高质量的造血干细于分离纯化高质量的造血干细胞供临床应用。胞供临床应用。第45页/共68页第四十六页，共68页。（二）造血（二）造血(zo xu)祖细胞祖细胞造血干细胞进一步分化为各种造造血干细胞进一步分化为各种造血祖细胞血祖细胞（hematopoietic progenitor cell）。）。造血祖细胞是一类由造血干细胞造血祖细胞是一类由造血干细胞分化而来，但失去自我更新能力分化而来，但失去自我更新能力的过渡性、增殖性的细胞群，过的过渡性、增殖性的细胞群，过去去
43、(guq)称为定向干细胞。称为定向干细胞。第46页/共68页第四十七页，共68页。造血祖细胞有年龄结构，根据其造血祖细胞有年龄结构，根据其分化分化(fnhu)能力，可分为多向能力，可分为多向祖细胞和单向祖细胞，祖细胞和单向祖细胞，多向祖细胞可进一步分化多向祖细胞可进一步分化(fnhu)为单向祖细胞。为单向祖细胞。通过体外造血细胞半固体培养证通过体外造血细胞半固体培养证实了造血祖细胞的存在。实了造血祖细胞的存在。第47页/共68页第四十八页，共68页。产生红细胞的祖细胞称为：产生红细胞的祖细胞称为：红细胞爆式集落形成红细胞爆式集落形成(xngchng)单位（单位（BFU-E)（早期）（早期）和红
44、细胞集落形成和红细胞集落形成(xngchng)单位单位(CFU-E)BFU-E 第48页/共68页第四十九页，共68页。产生产生产生产生(chnshng)(chnshng)粒细胞和单核细胞的祖细胞粒细胞和单核细胞的祖细胞粒细胞和单核细胞的祖细胞粒细胞和单核细胞的祖细胞称为：称为：称为：称为：粒粒粒粒-单核细胞集落形成单位（单核细胞集落形成单位（单核细胞集落形成单位（单核细胞集落形成单位（CFU-GMCFU-GM）CFU-GM第49页/共68页第五十页，共68页。产生产生产生产生(chnshng)(chnshng)巨核细胞的祖细胞称：巨核细胞的祖细胞称：巨核细胞的祖细胞称：巨核细胞的祖细胞称：巨
45、核细胞集落形成单位（巨核细胞集落形成单位（巨核细胞集落形成单位（巨核细胞集落形成单位（CFU-MegCFU-Meg）CFU-Meg第50页/共68页第五十一页，共68页。另外，产生嗜酸性粒细胞的祖细胞称为嗜酸性粒细胞集另外，产生嗜酸性粒细胞的祖细胞称为嗜酸性粒细胞集另外，产生嗜酸性粒细胞的祖细胞称为嗜酸性粒细胞集另外，产生嗜酸性粒细胞的祖细胞称为嗜酸性粒细胞集落形成单位（落形成单位（落形成单位（落形成单位（CFU-EoCFU-Eo）；）；）；）；产生嗜碱性粒细胞的祖细胞称为嗜碱性粒细胞集落形成产生嗜碱性粒细胞的祖细胞称为嗜碱性粒细胞集落形成产生嗜碱性粒细胞的祖细胞称为嗜碱性粒细胞集落形成产生嗜
46、碱性粒细胞的祖细胞称为嗜碱性粒细胞集落形成单位（单位（单位（单位（CFU-BasCFU-Bas）；）；）；）；产生产生产生产生T T淋巴细胞的祖细胞称为淋巴细胞的祖细胞称为淋巴细胞的祖细胞称为淋巴细胞的祖细胞称为T T淋巴细胞集落形成单位淋巴细胞集落形成单位淋巴细胞集落形成单位淋巴细胞集落形成单位（CFU-TLCFU-TL）；）；）；）；产生产生产生产生B B淋巴细胞的祖细胞称为淋巴细胞的祖细胞称为淋巴细胞的祖细胞称为淋巴细胞的祖细胞称为B B淋巴细胞集落形成单位淋巴细胞集落形成单位淋巴细胞集落形成单位淋巴细胞集落形成单位(CFU-BL)(CFU-BL)。这些祖细胞失去了自我更新的能力，但有较
47、强的增殖和这些祖细胞失去了自我更新的能力，但有较强的增殖和这些祖细胞失去了自我更新的能力，但有较强的增殖和这些祖细胞失去了自我更新的能力，但有较强的增殖和定向分化能力。定向分化能力。定向分化能力。定向分化能力。造血祖细胞表面的主要免疫标记已明确，因此，根据造血祖细胞表面的主要免疫标记已明确，因此，根据造血祖细胞表面的主要免疫标记已明确，因此，根据造血祖细胞表面的主要免疫标记已明确，因此，根据(gnj)(gnj)这一特性，可采用流式细胞术或其他免疫学技这一特性，可采用流式细胞术或其他免疫学技这一特性，可采用流式细胞术或其他免疫学技这一特性，可采用流式细胞术或其他免疫学技术来分析造血祖细胞，甚至可
48、以使之分离纯化。术来分析造血祖细胞，甚至可以使之分离纯化。术来分析造血祖细胞，甚至可以使之分离纯化。术来分析造血祖细胞，甚至可以使之分离纯化。第51页/共68页第五十二页，共68页。（三）造血干祖细胞的临床（三）造血干祖细胞的临床(ln chun)应用应用造血干祖细胞的临床应用造血干祖细胞的临床应用(yngyng)主要主要涉及到造血干祖细胞移植。涉及到造血干祖细胞移植。目前造血干祖细胞主要来源于骨髓、外周目前造血干祖细胞主要来源于骨髓、外周血和脐血，不同来源的造血干祖细胞的移血和脐血，不同来源的造血干祖细胞的移植在临床上各有其优缺点。植在临床上各有其优缺点。第52页/共68页第五十三页，共68
49、页。造血干祖细胞移植主要应用造血干祖细胞移植主要应用于：于：1.血液系统恶性肿瘤，如急、慢血液系统恶性肿瘤，如急、慢性白血病等；性白血病等；2.血液系统非恶性肿瘤性疾病，血液系统非恶性肿瘤性疾病，如再生障碍性贫血、异常血红如再生障碍性贫血、异常血红蛋白病、蛋白病、Fanconi贫血、难治贫血、难治性贫血等；性贫血等；3.实体肿瘤化疗后造血重建，如实体肿瘤化疗后造血重建，如乳腺癌、卵巢癌、神经母细胞乳腺癌、卵巢癌、神经母细胞瘤等；瘤等；4.其他，如重症联合免疫缺陷症、其他，如重症联合免疫缺陷症、自身自身(zshn)免疫性疾病、基免疫性疾病、基因治疗等。因治疗等。第53页/共68页第五十四页，共6
50、8页。三、造血三、造血(zo xu)调控调控造血细胞的增殖、分化造血细胞的增殖、分化造血细胞的增殖、分化造血细胞的增殖、分化(fnhu)(fnhu)受控于不同的调控系受控于不同的调控系受控于不同的调控系受控于不同的调控系统，以保持各种血细胞数量和质量的相对稳定。统，以保持各种血细胞数量和质量的相对稳定。统，以保持各种血细胞数量和质量的相对稳定。统，以保持各种血细胞数量和质量的相对稳定。造血调控作用于血细胞发育的每一阶段，体内许多因素造血调控作用于血细胞发育的每一阶段，体内许多因素造血调控作用于血细胞发育的每一阶段，体内许多因素造血调控作用于血细胞发育的每一阶段，体内许多因素参与了这一过程，其中