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1、中国药物警戒第 1 0 卷第 1 1 期2 0 1 3 年 1 1 月N o v e mb e r,2 0 1 3,V o l.1 0,N o.1 1I C HE 2 C（R 2）定期风险-效益评估报告指导原则简介及启示袁丽 杨悦*（沈阳药科大学工商管理学院，辽宁 沈阳 1 1 0 0 1 6）中图分类号：R 9 5 4 文献标识码 A 文章编号：1 6 7 2-8 6 2 9（2 0 1 3）1 1-0 6 5 0-0 5作者简介：袁丽，女，硕士，药事法规与药品政策。*通讯作者：杨悦，女，教授，药事法规与药品政策。E-m a i l：y y u e 3 1 5 1 2 6.c o m摘要：药
2、品上市后的安全性及有效性相对临床试验所得结论而言，可能会随实际用药人群及用药环境的复杂性而发现新的安全有效性问题，而定期风险-效益报告则是一种重要的药物警戒工具，是识别药品风险-效益特性改变的重要手段、是提示相关风险管理活动必要性的指示器，本文通过对国际上新的定期风险-效益评估报告（P B R E R）指导原则进行内容介绍，了解其中新的报告要求及原则，为我国未来相关工作的开展提供参考。关键词：定期安全性更新报告；定期风险-效益报告；信号；风险评估I n t r o d u c t i o na n dE n l i g h t me n t s o f I C HE 2 C(R 2)P e r
3、 i o d i c B e n e f i t-R i s k E v a l u a t i o nR e p o r t i n gYUAN LiYANG Yue*(College of Business Administration,Shenyang Pharmaceutical University,LiaoningShenyang 110016,China)A b s t r a c t:Due to the complexity of targeted population and environment,new safety and efficacy problems ofpo
4、st-marketing drugs may be found differrent from the conclusions of clinical trials,while the PBRER is an importantpharmacovigilance tool.It can be a means of determining changes in the benefit-risk profile and an indicator for theneed of risk management initiatives.This paper introduced the content
5、of the new Periodic Benefit-Risk EvaluationReporting,aiming to understand the new concepts and principles of PBRER,and provide reference for relatedwork in our country in the future.K e y w o r d s:PSUR;PBRER;signal;risk assessment药品安全性及有效性可因上市后实际用药人群及环境的复杂性而发现新的问题，因此，上市许可持有人（MA H）有责任对其产品进行安全性监测。定期安
6、全性更新报告（P S U R）则是安全性新信号的重要来源之一、是 MA H与监管机构进行风险沟通的有效途径 1。P S U R概念最早源于 1 9 9 2 年国际医学科学组织理事会（C I O MS）工作组的一份报告，该报告为 I C HE 2 C 临床安全性数据管理：上市药品定期安全性更新报告 的发布奠定了基础，E 2 C指导原则于 1 9 9 6 年通过 S T E P4 程序并被各 I C H区域采纳。此后 C I O MS工作组又在名为“药物警戒现阶段所面临的挑战：实用性方法”的报告中针对 P S U R报告内容及其准备方面的相关问题提出了建议，为 2 0 0 3 年 E 2 C指导原
7、则的修订及其修订版 E 2 C（R 1）的发布提供了支持 2。随着药物警戒技术与相关科学的发展，以及对药品风险评价应同时结合对其效益评价重要性认识的提高，I C H于 2 0 1 0年 1 0月提出制定新的E 2 C（R 2）定期风险-效益评估报告（P e r i o d i cB e n e f i t-R i s kE v a l u a t i o nR e p o r t i n g，P B R E R）指导原则的建议。该指导原则于 2 0 1 2 年 1 1 月 1 5 日发布并推荐 I C H三方采纳，欧盟人用药品委员会（C H MP）已于 2 0 1 2 年 1 2 月采纳，2
8、0 1 3 年 1 月正式生效（E MA/C H MP/I C H/5 4 4 5 5 3/1 9 9 8）。美国和日本目前尚未发布官方通告，但均已启动了相关启用程序，美国于 2 0 1 3 年 4 月发布了行业指南草案 I C HE 2 C（R 2）格式的上市后定期安全性更新报告（P B R E R）。1 P B R E R概述传统 P S U R关注的重点是阶段性报告所产生的安全性新信息，而 P B R E R则引入了新的概念及原则，关注的是对累积性安全性信息的风险-效益报告。其主要目的在于：对药品新出现或突发风险信息及已批准适应证效益方面的信息进行全面、简明、严谨的分析，进而对药品整体风
9、险-效益特性进行综合评估。其特点之一是使效益与风险评估并行，特别是当药品风险发生重要改变时。此外，在对新信息重视的同时也提高了对累积性信息的重视，全面安全性评价及风险-效益综合性评估将累积性信息考虑在内，对安全性新信息的评估是在药品全球首次批准上市日（I B D）或全球首次临床试验批准日（D I B D）以来获取的累积有效性/效果信息的基础上开展的。药品的临床开发通常紧随产品的上市而展开，因 政策与法规研究 650中国药物警戒第 1 0 卷第 1 1 期2 0 1 3 年 1 1 月N o v e mb e r,2 0 1 3,V o l.1 0,N o.1 1表 1PBRER 各部分应包含的
10、内容序号内容序号内容1介绍1 0非临床数据2全球上市情况1 1文献3报告期内出于安全性问题采取的行动1 2其他定期报告4安全性参考信息的变更1 3临床对照试验中缺少有效性5估计用药人数及用药模式1 4最新研究信息5.1临床试验中累积用药人数1 5新的、持续的或已结束信号信号综述5.2上市后患者累积及阶段性用药人数1 6信号及风险评估6总结表中的数据1 6.1 安全性问题总结6.1参考信息1 6.2 信号评估6.2临床试验中严重不良事件累积总结表1 6.3 风险及新信息的评估6.3上市后累积及阶段性总结表1 6.4 风险的特性7报告期内来自临床试验的重要安全性发现总结1 6.5 风险最小化行动的
11、效果7.1已完成临床试验1 7效益评估7.2进行中的临床试验1 7.1 重要、基本有效性/效果信息7.3长期随访1 7.2 新确认的有效性/效果信息7.4药品的其他治疗使用1 7.3 效益的特征7.5与固定联合治疗相关的安全性新数据1 8已批准适应证的风险-效益综合分析8非干预性研究发现1 8.1 风险-效益环境-医疗需求及重要的替代选择9其他临床试验等来源的信息1 8.2 风险-效益分析评估9.1其他临床试验1 9总结及行动9.2用药差错2 0附录此来源于上市后研究或临床试验的、有关药品未批准适应证或适用人群用药方面的信息也将包含在 P B R E R中并在风险评估中有所体现。P B R E
12、 R与风险管理计划（R MP）紧密相连，二者是两种主要的药物警戒文件，P B R E R 中所评估的风险将会在 R MP中进行管理。此外，P B R E R所采用的“模块模式”可使 MA H准备各种监管文件时避免重复性工作从而提高效率 3。2 一般原则2.1 单一活性成分或复方制剂的 P B R E R提交原则P B R E R应以同一数据截止日（D L P）提供某活性成分全部已批准适应证、剂型及给药方案的信息，数据可按适应证、剂型、给药方案或用药人群划分。特殊情况下，如一种活性成分的两种剂型全身或局部给药用于完全不同的适应证，则应分别提供不同的 P B R E R。若复方制剂中各活性成分已分
13、别上市，则该复方制剂的信息可在单独的 P B R E R中或在其某种活性成分的 P B R E R的某部分给出。2.2 多家企业生产、销售的药品的提交原则当某一需要提交报告的药品有多家生产经营企业时，则每一 MA H都有责任提交其各自的 P B R E R。企业间存在合同关系时，应以书面形式说明各方在起草及提交 P B R E R时的职责。当来自合作企业的数据可能对药品安全性、效益、风险-效益分析有重要意义并可能影响报告企业的产品信息时，则上述数据应包含在 P B R E R中并进行讨论。2.3 P B R E R相关部分所提交内容的详细程度P B R E R中特定部分内容的详细程度应视药品已
14、知或新出现的重要风险及效益证据而定。此原则适用于含有安全性、有效性/效果、安全性信号及风险-效益评估的部分。如，存在新的重要安全性信息时，应对该信息及相应的效益信息进行详细描述。相反，若报告期内所获新的重要安全性信息较少时，则对基本的效益信息进行简要总结即可。2.4 P B R E R所用数据截止日期的确定原则I B D指药品在全球任一国家首次批准上市的日期。当报告中含有不同剂型、适应证、给药途径、适用人群方面的信息时，将上述多个批准事项中首个获得上市批准的日期作为 I B D，进而决定 D L P。D L P是 P B R E R所用数据的截止日期。对于复方制剂，其 D L P可根据该复方制
15、剂中 I B D最早的一种活性成分的相应 I B D来确定，也可根据全球任一国家此种复方制剂的 I B D来确定。2.5 报告提交频率报告提交频率通常取决于产品在市场上存在的时间以及对产品风险-效益特性的了解程度。若产品已上市多年，且其风险较小，则可适当延长报告期，减小报告频率。但当上述产品的临床使用发生变更时（如新增适应证），则应该依情况加大报告频率。对新批准上市的产品，通常规定上市后至少 2 年内采用 6 个月的报告期；报告应基于累积性数据，采用 6 个月或其倍数时间段内的数据；每份 P B R E R中提供阶段性信息的部分需要进行更新，适当情况下，之前 P B R E R中无相应新信息的
16、部分可在下一次报告中再次使用。经评估，若内容与已有信息相同，则可决定累积性数据评估的相应部分无需更新。3 P B R E R主要内容P B R E R共分为 4 个部分：封面（包括报告期、所涉及的药品、MA H s 信息、保密性等内容）、概述（对报告中最主要信息的扼要总结）、目录及主体。主体部分包含的内容见表 1。本文将对 P B R E R中相对 P S U R的主要变化内容进行重点介绍。651中国药物警戒第 1 0 卷第 1 1 期2 0 1 3 年 1 1 月N o v e mb e r,2 0 1 3,V o l.1 0,N o.1 13.1 风险-效益分析3.1.1新的、持续的或已结
17、束的信号综述（S e c t i o n 1 5）新信号是指 MA H在报告期内获得的信号。有关已结束评估信号的重要新信息也可构成新信号。新信号分为两种，截至 D L P完成评估的为已结束信号，否则为持续信号。下列信息可构成新信号：关于已结束或证伪信号的、可引起对信号再评估的信息；提示已确认风险临床严重程度重大改变的新信息；有关已确认风险更高发生率方面的新信息；一经确认将导致新的警告信息、注意事项、禁忌证、适应证、适用人群或其他风险最小化行动的潜在风险新信息；应在 P B R E RS e c t i o n 1 5对 D L P为止全部持续或已结束的信号进行综述。3.1.2信号及风险评估（S
18、 e c t i o n 1 6）安全性问题总结（S e c t i o n 1 6.1）：应对重要已确认/潜在风险（包括严重不良反应、与其他药品或食物的相互作用、用药差错、职业暴露的影响以及药理学方面的影响）及缺失信息进行总结。确定风险是否重要的因素包括其医疗严重性、发生率、可预测性、可预防性、可逆性及对公共卫生潜在影响等。总结重要缺失信息时应考虑是否对特定安全性问题或用药人群存在认知上的空白。信号评估（S e c t i o n1 6.2）：应对报告期内已结束的全部安全性信号进行评估，并总结结果。已结束信号主要分两类：一是基于医学判断及对已有信息的科学评估，推翻证伪的信号；二是经评估归为潜
19、在或已确认风险的信号，包括产品有效性的缺乏。可行时，可按适应证或适用人群对已结束信号进行评估。同时应对信号来源、评估背景及方法进行描述讨论。风险及新信息的评估（S e c t i o n1 6.3）：应对与已知风险相关的、未包含在上述信号评估中的新信息进行评价。已知风险或已证伪信号方面、可构成新信号的新信息，若上述信号的评估已结束，则应在中进行信号评估。不构成信号的已知风险方面的信息更新内容应在此部分进行评估。新信息可按重要潜在/已确认新信息、非重要潜在/已确认新信息以及重要缺失信息进行整理。风险的特性（S e c t i o n 1 6.4）：基于累积性数据的风险特性包括：发生率；病例数（分
20、子）；用药人数（分母）；估计相对风险；估计绝对风险及上述各变量的准确性；对患者的影响（症状、生命质量及寿命）；公共健康影响；与风险相关的患者特征（如年龄、孕期/哺乳期等）；剂量、给药途径；疗程、风险期；可预防性；可逆性；风险可能的机制；证据强度及不确定性，若可行，应包括对相反证据的分析。对有多个适应证、剂型或给药途径药品的不同 P B R E R，在已确认及潜在风险方面可能存在显著差异，因此，按适应证、剂型或给药途径描述风险更为合理。风险最小化行动的效果（S e c t i o n1 6.5）：应对报告期内获得的针对重要已确认风险进行的风险最小化行动的效果及其局限性方面的相关信息进行总结。3.
21、1.3效益评估（S e c t i o n1 7）重要、基本有效性/效果信息（S e c t i o n 1 7.1）：应对重要、基本有效性/效果信息进行总结，且应与说明书所批适应证相关。对有多种适应证、适用人群、给药途径的药品，适当情况下应分别按上述变量进行效益描述。新确认的有效性/效果信息（S e c t i o n 1 7.2）：应对报告期内获取的已批准适应证方面新确认的有效性/效果信息进行总结。对药品超适应证使用方面的有效性/效果信息，只在其与已批准适应证风险-效益评估相关时才可将其包括在内。报告期内批准的适应证的相关信息也应包括在本部分中。用药时间的长短等因素也可导致药物治疗环境的改
22、变（如细菌等微生物对抗感染药物产生耐药性），上述情况对药物有效性/效果的影响也可作为新信息。效益的特征（S e c t i o n 1 7.3）：应对报告期内已批准适应证的基本及新的效益信息进行整合。应对有效性/效果证据的强度及其局限性进行简明关键评估。可行时应考虑以下事项：对效益证据强度、对照品、效应量、统计学精确性、方法的优缺点及实验/研究结果的一致性进行描述；挑战替代终点有效性的新信息；效应量临床相关性；对适用人群治疗应答的普遍性；对剂量效应进行充分的特性描述；效果持续时间；相对有效性；以及确定临床试验中有效性方面的发现对实际用药中患者人群治疗效果的普适性。若无新的效益信息，则本部分对基
23、本效益信息进行特征描述即可。若报告期内有新的正面效益信息，但风险的特性无显著改变，则对基本及新的效益信息进行简洁整合即可。3.1.4对已批准适应证风险-效益的综合评估（S e c t i o n1 8）风险-效益环境-医疗需求及重要的替代选择（S e c t i o n 1 8.1）：应针对药品已批准适应证的医疗需求进行简要描述，并总结相应的治疗替代选择（药物的、手术的或其他，包括无治疗）。风险-效益分析评估（S e c t i o n1 8.2）：对批准多个适应证的药品，应针对每一适应证评估并呈现其风险-效益特性。若同一适应证，人群中风险-效益存在重要差异，则在可行时，应按不同使用人群进行风
24、险-效益评估。应以便于效益及风险对比的方式呈现并讨论相关评估，并考虑以下几点：应特别说明对风险-效益评估有价值的关键效益及风险；考虑药品652中国药物警戒第 1 0 卷第 1 1 期2 0 1 3 年 1 1 月N o v e mb e r,2 0 1 3,V o l.1 0,N o.1 1图 1PBRER 中风险-效益评估示意图的使用环境，所治疗、预防或诊断的疾病及其严重性和所治疗的人群；对关键效益应考虑其特性、临床重要性、持续时间、普遍性及对其他治疗及替代疗法无应答患者的有效性证据；对风险也应考虑其临床重要性，如毒性、严重程度、发生率、可预测性、可预防性、可逆性、对患者的影响及风险是否由说
25、明书外用药或误用引起；在进行风险-效益评估时应考虑证据的优势、不足及不确定性，描述效益和风险的不确定性对风险-效益评估有何影响，应对评估的局限性进行讨论；给出对风险-效益评估中所用方法及论证的明确解释：支持风险-效益评估结论的假设、考虑事项、判断或权衡应明晰；若给出了对风险-效益正式的定量或半定量评估，则应对所使用的方法进行总结。经济学考虑（如成本-效益）不应包含在风险-效益评估中；当有新的重要信息或特殊 P B R E R要求时，则应保证进行详细的风险-效益分析。相反，若报告期内所获取的新信息较少，则风险-效益评估应重点对报告期内更新的安全性数据进行评估。图 1 为P B R E R风险-效
26、益评估示意图。3.2 总结表中的数据以往 P S U R中详细的 A D R s 病例列表（L i n e L i s t i n g）将被更加简明的临床试验严重不良事件累积性总结表以及 A D R s 累积性及阶段性总结表所代替。3.2.1临床试验中严重不良事件（S A E s）累积性总结表S A E s 累积总结表应按器官系统分类（S O C）呈现与研究药品及对照品相关的 S A E s。必要且可行时，总结表可按不同试验、适应证、给药途径等变量呈现，无需提供基于S A E s 的分析及结论。S A E s 累积性总结表应考虑以下几点：表中仅应包含严重不良事件；当国际医学用语词典（Me d
27、D R A）中的术语用于不良事件/不良反应的描述时，应在总结表中给出首选术语（P T）的分级及器官系统分类；总结表应包含运用盲法及非盲法进行临床试验的相关数据；临床试验中某些特定不良事件可不包括在总结表中。如协议中列出的不收集进入安全性数据库的、患者人群中可预期的及代表研究终点的 A E s；总结表应包含全部关于研究药品、活性对照品以及安慰剂的 S A E s。3.2.2上市后累积及阶段性总结表表格应包含阶段性及累积性数据且应按器官系统分类排版。对某些特殊问题，可按适应证、给药途径或其他变量另外增加总结表，无需提供对数据的分析及总结。总结表中应包含以下内容：来源于自发个例安全性报告（I C S
28、 R s）的严重及非严重A D R s，包括医疗保健专业人员、消费者、文献及监管机构的报告；来源于非干预性研究的严重不良反应；严重不良反应的数据收集报告（S o l i c i t e d r e p o r t s）。3.2.3报告期内来自临床试验的重要安全性发现总结包括：MA H s 从报告期内已完成的临床试验以及尚在开展中临床试验中获取的、有重要临床意义的有效性及安全性新信息，可包括支持或反驳之前已确认安全性问题的相关信息以及新的安全性信号方面的证据信息；对研究性药品临床试验受试人群长期随访的相关信息（可行时），特别是针对先进疗法药品；MA H根据特定协议开展的其他研究项目中获取的临床重
29、要安全性信息（如慈善用药项目、特殊患者使用项目等）；与复方制剂相关的新的安全性数据。3.2.4其他来源信息的总结应在 P B R E R的相应部分总结以下来源的信息：观察性、流行病学研究、注册、主动监测项目等非干预性研究项目中的信息；随机653中国药物警戒第 1 0 卷第 1 1 期2 0 1 3 年 1 1 月N o v e mb e r,2 0 1 3,V o l.1 0,N o.1 1临床试验汇集分析或 ME T A分析中所得结果，以及由研发合作伙伴提供的安全性信息或来自研究者所开展试验的信息；用药差错的类型及潜在用药差错信息，即使差错未导致不良结果也应列出。潜在用药差错是指对可能引起用
30、药差错的情况的认识，可不涉及患者。上述信息与对药品安全性数据的解释及全面的风险-效益评估有关；对从报告期内尚未完成或已完成的体内、体外非临床研究中获得的主要安全性新发现进行总结（如致癌性、生殖或免疫毒性试验）；提示用于治疗或预防严重或致命性疾病的药品在临床试验中缺少有效性或有效性不及已有治疗药物的临床数据，可反映出该药品对于所治疗人群的重要风险，因此对其进行总结；D L P之后报告准备阶段所产生的最新研究信息，如具有临床重要意义的发表物、重要的随访数据、临床相关的毒理学发现以及 MA H、数据监测委员会或监管机构针对安全性问题所采取的任何行动等方面的信息。4 P B R E R对我国的启示4.
31、1 从风险水平角度确定提交报告的品种范围对于 P B R E R指导原则的实际执行与运用，欧盟方面未改变报告名称，仍为 P S U R，仅格式和内容改变。重点在于，相对于以往的 P S U R，将不再要求“低风险”产品提交 P S U R。对仿制药、安全特性比较稳定的成熟药品（We l l E s t a b l i s h e d D r u g）、顺势疗法药品及草药不再要求提交 P S U R，仅在产品出现新的风险或缺少相关信息时需要提交。此外，欧盟还将制定需提交 P S U R的活性成分清单，清单中同时列出相关产品首次获得上市批准的时间及 C H MP规定的提交频率 4。对于我国来讲，上
32、市药品多为仿制药，且规定全部拥有文号的制剂都需要提交 P S U R，长期不生产的品种（只要有文号）、O T C、仿制药均需提交。针对上述情况有必要进行进一步的调查研究，以便确定全部提交 P S U R的必要性，并考虑是否也应有针对性的制定一个需提交 P S U R的活性成分及相关药品的清单，以减少企业的报告负担，使资源得到合理分配。4.2 效益-风险评估并重对药品的评价，只有将其效益与风险结合起来才更有意义，根据 P B R E R的原则，应在注重药品风险的同时，加强对产品效益的评估，特别当产品的风险特性发生重要改变的时候更是如此；因此，应加强对药品已批准适应证效益方面新信息的收集和评估，与
33、风险评估相结合进而为全面的效益-风险评估奠定基础。4.3 将 P S U R与其他监管文件结合利用P S U R的存在应有其本身的价值，即为药品的安全监管及患者用药安全提供支持，同时在实际运用中，不论在报告撰写及提交方面，还是在为监管活动提供支撑方面，都应积极探寻 P S U R与其他药品监管文件（如风险管理计划等）的关联性，使 P S U R发挥尽可能大的作用。5 结语P S UR是我国药品不良反应监测平台的一部分，2 0 1 1 年 5 月新颁布的 药品不良反应报告和监测管理办法（卫生部令第 8 1 号）将我国企业定期汇总报告变更为与国际接轨的 P S U R，国家食品药品监督管理局参考I
34、 C HE 2 C(R 1)于 2 0 1 2年 9月发布了 P S U R撰写规范 5。但我国 P S U R制度应用较晚，在现实应用中也存在一些问题，即使是在内容更为简单的 P S U R的情况下，企业在报告提交上仍存在各种问题，如企业在收集不良反应信息方面严重欠缺，与医疗机构缺乏有效沟通。再者，我国药品多为仿制药，现有的利润空间难以支持严格执行监管要求所带来成本的增加，一些企业甚至会选择提交内容不实的 P S U R 6。对于 P B R E R，其扩大的报告范围及复杂的报告内容，都为企业准备相应报告带来了不小的挑战，对于我国的制药企业尤其如此。但相对 P S U R其理念确实发生了质的
35、改变，同时考虑风险及效益更加符合对药物安全性有效性平衡的要求，也更具有实际意义。参考文献：1 Mi c h a e l J.T h e P e r i o d i c S a f e t yU p d a t e R e p o r t a s a P h a r m a c o v i g i-l a n c e T o o l M.D r u g S a f e t y,2 0 0 4,2 7(8):5 6 9-5 7 8.2 O r a c l.A n O v e r v i e wo f t h e P e r i o d i c S a f e t y U p d a t e R e
36、 p o r t f o r Ma r-k e t e d D r u g s E B/O L .（2 0 1 2-0 5-0 6）2 0 1 3-0 6-0 1 .h t t p:/w w w.o r a c l e.c o m/u s/i n d u s t r i e s/h e a l t h-s c i e n c e s/m o d u l e-7-p s u r-w p-1 7 2 9 5 5 1.p d f.3 I C H.P e r i o d i c B e n e f i t-R i s kE v a l u a t i o nR e p o r t(C u r r e
37、n t S t e p4v e r-s i o n)E B/O L .(2 0 1 2-1 1-1 5)2 0 1 3-0 6-0 1 .h t t p:/w w w.i c h.o r g/f i l e-a d m i n/P u b l i c _ We b _ S i t e/I C H _ P r o d u c t s/G u i d e l i n e s/E f f i c a c y/E 2 C/E 2 C _ R 2 _ S t e p 4.p d f.4 E MA.P e r i o d i c s a f e t y u p d a t e r e p o r t s:
38、q u e s t i o n s a n d a n s w e r s E B/O L .(2 0 1 2-1 1-1 7)2 0 1 3-0 6-0 1 .h t t p:/w w w.e m a.e u r o p a.e u/e m a/i n d e x.j s pc u r l=p a g e s/r e g u l a t i o n/q _ a n d _ a/q _ a n d _ a _ d e t a i l _ 0 0 0 0 4 1.j s p&m i d=WC 0 b 0 1 a c-0 5 8 0 0 2 3 e 7 d.5 国家食品药品监督管理局.关于印发药品定期安全性更新报告撰写规范的通知 E B/O L .(2 0 1 2-1 0-3 1)2 0 1 3-0 6-0 1 .h t t p:/w w w.s d a.g o v.c n/WS 0 1/C L 0 8 4 4/7 4 8 6 4.h t m l.6 孙俊，甘戈.对我国 药品定期安全性更新报告 的思考 J .药学与临床研究，2 0 1 3，2 1(1)：5-8.（收稿日期：2 0 1 3-0 7-1 5 编辑：井春梅）654