清洁验证合格标准的制定.pdf

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1、4 5 2 He r a l d o f Me d i c i n e Vo 12 4 No 5 Ma y 2 0 0 5 药事管理 清洁验证合 格标准 的制定 陈雯秋(江苏省无锡市华瑞制药有限公司，2 4 1 0 9 2)摘要 清洁验证中需要对 目标污染物设定合格标准，合格标准的确定应该建立在合理推导的基础上。推导 中 使用的参数因产品而异，对于制剂和原料药应该使 用不同的参数。常用的参数有最低 日治疗剂量(M T D D)、最低 中毒剂 量(r D L o)、半数致死量(L D )、N OE L等。此外，制药企业还应根据 实际情况采取适 宜的安全 系数，以便 所推导 出的合格 标准具有可操

2、作性。关键词 清洁验证；合格标 准；安全 系数 中图分类号 R 9 5 2；T Q 4 6 0 1 文献标识码 在药品生产的每道工序完成后，对设备进行清洗是 防止药 品污染和交叉污染 的必要手段。清洁验证 的 目的就是为 了保 证按既定规程清洁后设备 中残 留物 的量不影 响下批 产品的疗 效、质量和安全性。造成药 品污染 的残 留物很多，清 洁验证 中不可能对所有残 留的污染物一一验证，不同的药 品生 产厂关注 的污染物不 同。如果 企业生产的是无菌注射用药品，那 么除 了关注药物活性成 分和残 留的清洁剂外，还要关 注微生 物的污染 问题；如果生产 的是原料药，生产厂家还会关注反应物的残

3、留，以及 中间产物、过滤介质(如活性炭)等 的残留。在所有 的污染物中，企业会根 据实际情况，确定需 验证的 目标污染物，如选择最难溶解 的组 分、药物活性最强的组分、分解产物 中毒性最强 的组分、最难清 洁的物质等。残留物的限度应在验证方案 中规定，并且应有合理的推导 过程。在清洁验证方案中，通常会设定的合格标准包括 以下内 容：目标污染物在设备表面的残 留限度，微生物和 内毒 素在设 备表面的残留限度，上述残 留物在设备难以清洁部位的残 留上 限，水或其他溶剂在设备表面残留的上 限，最终淋洗水的 p H值 限度，最终淋洗水的电导率 限度，最终淋洗水的 T O C上限。笔者在本文中将主要讨论

4、 目标污染物在设备 表面的残 留 限度的数学推导方法。因为设备 的总表面积 已知，只需确定 目 标污染物的总的允 许残 留量即可计算 出设备表 面单 位面积的 残 留限度。由于制剂生产厂和原料药生产厂 的产品性质 不同，关注的侧重点也不一样，因此笔者将二者分开讨论。1 制剂生产厂清洁验证标准的确定 大多数情况下，制剂生产厂的 目标 污染物是药物活性 成分 或者活性成分之一，清洁验证的 目的在 于通过清洁将其减低至 不会危害健康 的安 全水平。依据药物 的生物学 活性最低 日治疗剂量(m i n i m u m t r e a t m e n t d a i l y d o s a g e，M

5、T D D)确定 残留 物限度是制药企业普遍采用的方法。一般取 M T D D的 1 1 o o o 收稿日期 2 0 0 4-0 4-2 7 修回日期 2 0 0 4 0 5-1 9 作者简介 陈雯秋(1 9 7 2一)，女，江苏宜兴人，药师，学士，主要 从事工艺开发和验证 工作。电话：0 5 1 0 5 9 6 0 2 2 8，E m a i l：e h e n w e n q i u s s p c c o r n c n。C 文章编号 1 0 0 4-0 7 8 1(2 0 0 5)0 5-0 4 5 2-0 2 作 为残留物限度，通常认 为即使存在个体 差异，由以上方法确 定 的残留

6、量也不会对人体产生药理反应。1 1 o o o就称为“安 全系数”。具体计算方法举例如下。假设某企业生产药品 A(以下的 A与 B均指药物的活性成 分)，清洁后用同一设备生产药 品 B d假设药 品 A 的 M T D D为 1 0 n a g，采用 1 1 o o o的安全系数，则 o 0 l mg的 A被带入药 品 B 的每 日治疗剂量是安全的。假设药 品 B的最大 日治疗剂量是 1 0 0 m g，而药品 B的最小批量 为2 0 0 k g，那么每批包含的最少剂 量数为最 小批 量 除以最 大 日治疗 剂量，即 2 0 0 k s 1 0 0 r a g=2 o o o o o o，那么

7、允许 A总的残留物量即为 B的每 日治疗剂量允 许所含的 A乘 以 B的最 少剂量 数，即 o 0 1 m g 2 0 0 0 0 0 0=2 0 0 0 0mg。通过纯粹的数学计算来建立 的合格标准，有时远高于一般 清洁规程所能达到 的效果。美 国食品药品监督管理局(F D A)在其 清洁规程验证检查指南 中指出：“所定的残留物 的限度 必须是现实 的、能达到的和可被验证 的”。因此，企业应当根据 其生产设备和产品的实际情况，在数学推导 中选取合理的安全 系数，制定出科学合理的残 留限度。虽然 1 1 o o o是行业内最 普遍采用的安全系数，但实 际上，不同 的企业 曾采 用不同的安 全系

8、数，通 常 采 用 的 安 全 系 数 有 1 1 0，1 1 5，1 5 0，1 1 0 0，1 1 o o o，1 l O o o o，1 l O O o o o。确定不同的安全系数，说 明各公 司生 产的产品特性不 同，对其交叉污染的风险严重程度的评估也不同。实际上，有些公 司不称安全系数，而是“风险评估 系数”，该 系数视情况不同而 不同。举例来说，如果某企 业生产 的是用药 剂量较大 的止痛 药，使用的是专用设备，那么从上批产品残 留至下批的量，不会 导致患者用药时出现新的药用效果或不 良反应(假设残 留产 品 在下一批的生产过程中，不会生成具有 不同药用效果 的降解产 物)，此时可

9、 以采取较 为宽松 的的安全系数；但如果企业在同一 生产设备 中生 产两种注射用 药品 A和 B，均有较 强 的药物 活 性，且两种药品对人体 产生 的药物作 用不同，这种情况下就需 要采用更严格 的安全系数，如 1 1 0 o o o或 1 l O O o o o等。2 原料药生产厂清洁验证标准的确定 原料药生产厂制定合格标准 的方法有所 不同。考虑到化 维普资讯 http:/ 医药导报 2 0 0 5年 5 月第 2 4卷第 5期 4 5 3 学合成或微生物合成的特性，在设备清洁 中面临的问题与制剂 厂不同。残 留物中可能有未反应 完全 的反应物、中间产物、原 料杂质等。清洁规程验证检查指

10、南 中指出“残 留限度的计算 要 以药物活性、毒性和稳定性为基础”。现就两类物料分别讨 论制定其合格标准的方法。活性药物成分(即原料药本身)；所有其他物料，包括起 始原料、中间产物、起 始原料 中 的杂 质、溶剂或工艺介质(如活性炭、硅藻土等)。活性药物成分残留限度的计算，可以采用 M T D D乘以安全 系数的方法。但需 要了解同一设 备中先 后生产的两种原料药 制成制剂后，其药用剂量。所 以，原料 药的生产厂应该联 系客 户(即制剂厂)，了解 相关信息，以确定残 留限度。其 他物料 的 残留限度计算所采用的方法与以上方 法不同。因为这些 物料 一般没有药用 目的，也就没有用药剂量的概念。但

11、 清洁规程 验证检查指南 中提 出要 以有关 的参数为计算基础，最常用 的 参数是毒性数据。化学物质的毒性可以有多种表达方式。一般采用 的是“最 低中毒剂量”(T D L O)和“半 数致死量”(L D )。L D 是最 为常 用的指标，在物料安全性数据表(MS D S)中均有。对于有 T D L o 数据 的物质，可用 T DL o 来确 定允许 的限 度。一般的假设是将残留减少到最低 中毒剂量 的 1 1 o o o，即认 为 残留量 很 少，不 会产 生 任 何 毒性 作 用。此 法 的计 算 方 法 与 M T D D乘以安全系数的计算方法相同。对于没有 T D L O 的物料，可以采

12、用 L D 5 0 计 算。计 算 中需 引入 N O E L(n o o b s e r v e d e f f e c t l e v e 1)这个概念，即将 某物质作用于人体，通过肉眼观察或实验 检测，观察不到任何效用 时，该物 质 的最大用 量。L a y t o n等 在其著作中提出一个经验常数：0 0 0 0 5 d，某物质 的 N O E L 即等于该物质的 L D 乘 以该经验常数。现举例计算如下，假设 在原料药的生产过程中会生成副产物 X，该物质没有药用 目的，但是有一定 的毒性。假设毒性 数据为 L D =4 1 9 m g k g (经 13)和 8 5 n l g k

13、g (注射)，假设同一设备 中下批产品的最小批 量为 4 0 k g，下批产品的最大 日用剂量为 3 0 0 mg，同时假设成人 的平均体 重为 7 0 k g，那 么，N O E L=L D5 00 0 0 0 5d。=8 5 m g k g。0 0 0 0 5 d=0 0 4 2 5 mgk g d (注射)；该药 用于成人时，N O E L=0 042 5 mgk g。7 0 k g=2 9 7 5 m g(注 射)。如果 采 用 1 1 o o o 的安 全 系 数，则 安 全 的 日摄 入 量(a c c e p t a b l e d a i l y i n mk e，A D I)

14、=2 9 7 5 m g1 o o o=o 0 0 2 9 7 5 m s(注射)；下批产品的最少 日剂量数=最小批量 最大 日用剂 量=4 0 k g3 0 0 mg=1 3 3 3 3 3；限度=安全的日摄入量 下批产 品的最少 日剂量数=o 0 0 2 9 7 5 m g1 3 3 3 3 3=3 9 6 7 m g。需要注意的是，采用的 L D 的数据必须考虑到下批产品制 剂的剂型，从上例中可以看出，L D 口服和注射制剂的数据差别 很大。如果下批产品仅有口服的剂型，那么采用 L D 口服的数 据即可，但是如果也有注射剂，那么应该作一个计算 比较，采用 L D 注射的数据和注射的最大

15、日用剂量，将所得限度与 13服所 需 限度进行比较，两者取其低。3 清洁剂的合格标准 目前常用的清洁剂大多是混合物，组分中可能有表面活性 剂、消泡剂、杀菌剂，以及一些专利成分。如果有 可能，最好和 供应商协商，在保证保 密的前提下，请供应商提供清洁剂 的配 方。然后通过实验来确定最难清洁或毒性最大的组分，通过类 似原料药厂采用的方法来确定残留限度。另有一种较为简单的做法，即采用非专属性的方法检测最 终淋洗水，比如测总有机碳(T O C)或者 电导率。另外，将清洁 剂稀释不同倍数直至 1 1 o o o，只要 能表 明最终淋洗水 T O C或 电导率低于该数值，就证明清洁剂 的浓度已经 降低 了

16、 3 个对数 单位。一般认为已经清洗干净。当然，采用某分析方法之前，要 证明该方法适用于该清洁剂。参考文献 1 邓海根制药企业 G MP管理实用指南 M 北京：中国计量出版 社，2 0 0 0 4 4 9 2 Wi l l i a m E，H a l l MD e t e r m i n i n g a p p r o p r i a t e a c c e p t a n c e c ri t e ri a f o r c l e a n i n g p r o g r a m s J J V a l i d T e c h n o l，2 0 0 4，1 0(2)：1 2 0 3 L a

17、y t o n D W，Ma l l o n B J，R o s e n b l a t t D H，e t D e ri v i n g a l l o w a b l e d a i l y i n t a k e s f o r s y s t e m i c t o x i c a n t s l a c k i n g c h r o n i c t o x i c i t y d a t a J ，R e g 02 T o x ic o l P h a r m，1 9 8 3，3(1)：2 2 4 药 品招标 采购 的程序 要求与企 业投标 技巧 于培明 ，张大禄，胡 旭(1 河南

18、大学药学院，开封4 7 5 0 0 1；2 河南省漯河市中西药业有限责任公司，4 5 7 0 0 0)摘要 药品招标采购一般 分招标，投标，开标、验标，评标、定标和签定合 同5个阶段。各阶段 均应严格遵守 中华人民共和国招标投标 法 和 药品招标代理机构资格认 定及监督 管理 办法。医药企业在投标前应认 真研 究招标 文件资料，提供 完备的企业信誉 资质证明文件，编制投标文件，调查 了解相关情况，以保 证投标 的有效性并确保投标成 功。关键词 药品招标采购；投标技巧；投标程序 中图分类号 R 9 5 文献标识码 C 文章编号 1 0 0 4 0 7 8 1(2 0 0 5)0 5-0 4 5 3-0 3 维普资讯 http:/