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1、新辅助治疗和新辅助治疗和TME术后的质量评估术后的质量评估 Mariana Berho,Cleveland Clinic Florida Slide#1 非常荣幸有机会在此与各位分享病理科医师如何评估接受过新辅助放化疗的患者的 TME术中所取标本。Slide#2 尽管在结直肠癌肿瘤分子生理学方面已经有了长足的进步，肿瘤分期仍然是预后判断最为重要的预测因素。Slide#3 我们彼此通过 TNM 分期系统进行沟通，该系统已被反复证明是转归的强有力预测因素，受到了美国及全球各大重要学会的明确认可，在新辅助放化疗引入直肠癌治疗前该系统就已存在。Slide#4 我们知道新辅助放化疗可以带来获益，因为它不
2、仅降低局部复发率，还与更好的总体生存期和转归相关。在术前给予新辅助放化疗与阳性淋巴结数量减少相关。Slide#5 新辅助放化疗改善预后的途径很可能是杀灭肿瘤细胞、降低 T 分期、杀灭淋巴结中肿瘤细胞并提高获得阴性环周切缘的可能性。同时还可能与降低肿瘤体积进而使肿瘤消退有关。Slide#6 所有这些可能性结合在一起可能就带来获益了。Slide#7 我认为搞清楚肿瘤消退与分期降低不是一码事很重要，只有当我们获得直肠壁完全病理学应答时，二者才相同。因此当直肠壁无残余细胞时，分期为 T0。但是，在有些情况下，肿瘤大幅消退但肿瘤分期并未降低。反过来，我们也可能遇到肿瘤分期降低而消退不明显的患者，例如起始
3、为 T3，新辅助化疗后标本检查为 T2，但是仍然有许多肿瘤细胞残余。Slide#8 这是一个例子，大家可以看到，新辅助放化疗后，标本中只剩下些许腺体。但是，如你所见，这是一份直肠周脂肪组织，因此情况依然是仅有一些腺体残余的 T3。Slide#9 那么，分期不降低和缺乏应答二者之间哪个更重要呢？也许肿瘤消退和分期降低以不同的方式预测预后。Slide#10 因此我想真正的问题是 TN 分期系统对于接受新辅助放化疗的患者到底重要性如何，以及我们是否可以利用 ypTN 来进行治疗决策？Slide#11 当我们试图确定 ypT 的预后重要性时，出现了一些争议。许多研究尝试回答这个问题，即ypT 是否与预
4、后相关。当你读到这些文章时，会发现这些研究的问题在于，对于接受术前分期诊断的患者来说，术前肿瘤临床分期存在异质性，而我们作为病理科医师的错误在于我们评估肿瘤消退时完全缺乏标准化。Slide#12 目前比较明确的是，新辅助放化疗后淋巴结状态是一个非常、非常强的预后预测因素。Slide#13 这一点已被反复验证。这是一项纳入 333 例患者的研究，研究者分析了 5 年总体生存期，结果显示与 ypN 阳性的患者相比，ypN 阴性的患者预后显著更好。另外一项研究纳入了超过 5000 例患者，结果极其相似。Slide#14 我认为这项纳入 390 例患者的研究中有趣的一点是，在接受和未接受新辅助放化疗的
5、患者中，研究者不仅发现淋巴结阳性者生存期更短，而且新辅助放化疗后仍有阳性淋巴结比之前已有临床阳性淋巴结的影响更强。因此事实是新辅助化疗后肿瘤仍然存在于淋巴系统与更差的预后相关。Slide#15 现在我们知道如果患者未接受新辅助放化疗，T 分期和 N 分期之间存在直接关联。在接受新辅助化疗的患者中，情况相似：ypT 分期越高，淋巴结阳性率越高。在这项特别的研究中，大家可以看到在完全病理学应答的患者中，淋巴结阳性率非常低，只有 2.2%。Slide#16 但是，这一点在其他研究中未能被重复。例如，我们自己的经验中，直肠壁完全病理学应答与淋巴结阳性率 11%相关，这个比例相当高，如果你认为新辅助放化
6、疗后没有任何临床肿瘤证据的患者不必接受任何手术的话。Slide#17 这一点同样显示在其他研究中，即便是在直肠壁完全病理学应答的患者中，淋巴结转移率也不尽人意地高。Slide#18 我们有时候产生疑问的另一件事是来自分期下降情况很好的患者，如新辅助放化疗后ypT0-2。一项纳入 406 例患者的韩国研究中，分期显著下降，ypT 分布在 02 之间，结果有 16.3%的患者淋巴结阳性，大家可以再次看到完全病理学应答的患者淋巴结转移发生率大约为 10%。Slide#19 另外一个有时候会遇到的问题是，应该在新辅助化/放疗之前还是之后做出基于 III 期手术的治疗决策，特别是在手术标本评估提示淋巴结
7、阴性的情况下。这是一项近期发表的Kiran 诊所开展的研究，纳入了 128 例接受新辅助放化疗、手术标本评估提示淋巴结阴性的患者。他们将患者分为接受新辅助放化疗组抱歉术后辅助化疗组和未接受辅助化疗组。他们观察到的第一件事是，接受辅助化疗的患者获得完全病理学应答的可能性更低。但是当他们分析 3 个终点（5 年局部复发率、无病生存期和总体生存期）时，观察到两组患者没有差异。关于这点，我认为需要做进一步研究，因为直至今日对许多患者的治疗决策还是基于术前新辅助化疗的结果。Slide#20 现在我们需要牢记直肠系膜的淋巴结很狡猾，它们往往少于肠道其它部分，其中的一些实际上很小，小于 5 mm。Slide
8、#21 这是一项发表于病理学期刊上的研究，研究者发现未接受新辅助放化疗的患者中，20%的阳性淋巴结小于 5 mm，因此这些淋巴结实际上很小，非常小。Slide#22 我们都知道新辅助放化疗可减少在标本中发现的淋巴结数量。Slide#23 这一点已被反复验证，我们在克里夫兰医院的经验也是如此。Slide#24 这一点对于预后判断是否重要我们仍不是十分清楚。一些研究显示，实际上切除的淋巴结数量减少不影响直肠癌预后，而其他研究则显示有影响。这也是我们自己的经验。Slide#25 为什么这有关系？我们知道至少在结肠癌，切除的淋巴结数量增加与更好的预后相关。这可能与三种不同的机制有关。事实上如果结肠系膜
9、有更多的淋巴结的话有可能有良好的免疫学反应。此外，显然被切除的淋巴结有助于更好、更准确的分期。同时它反映了外科医师和病理科医师的工作是否到位。Slide#26 当我们希望把肿瘤消退和预后关联起来时，与 TNM 分期相似，这存在争议，因为各项研究在治疗方式和完全病理学应答定义方面缺乏均质性，再一次地，我们病理科医师在肿瘤消退评判标准化方面的问题很大。Slide#27 毋庸置疑，良好的肿瘤反应与更好的预后相关。Slide#28 显然，你的病理科医师知道如何检查标本是很重要的，同时，他们知道如何对标本进行大体和组织学观察也很重要。我们需要有标准、可靠的肿瘤消退分级。Slide#29 因此不管我们何时
10、检查这些标本，检查的是何种 TNM 类型标本，我们关注的都是直肠系膜的完整性。Slide#30 我们检查环周切缘，这是我们反复听到的。在这些患者中，它是一个非常重要的局部复发标志。Slide#31 我们对切片类型的选择取决于剩余肿瘤是否很多。例如，这个情况中大家可以看到只有一个溃疡区域，因此我们实在不清楚到底有多少残余肿瘤。当我们亲自观察时，似乎只有一些瘢痕。我们病理科医师确实需要做到一丝不苟，并对整个瘢痕或溃疡区域进行切片检查。Slide#32 在一些特定的情况下，像这个案例中的位置有很多残余肿瘤，它不是必须的。Slide#33 我们只需确定我们已经清理了靠近环周切缘的区域即可。Slide#
11、34 这是另外一个案例，你可以看到的只有一小片区域，我们实在不确定是否可以看到恶性细胞，因此整个区域都需要做切片检查。Slide#35 有不少肿瘤消退分级系统，各位病理科医师使用的是哪个并不重要，只要它可靠就行。Slide#36 多数肿瘤消退分级系统从未消退到完全消退有 45 个等级。Slide#37 这是一个肿瘤完全无应答的例子，非常不寻常。Slide#38 这是混合类型的，肿瘤占优势或纤维组织占优势。Slide#39 这是几乎完全应答的例子，对整个肿瘤的切片检查只发现有一些腺体残余。Slide#40 这个标本显示的是完全病理学应答，显然是我们希望看到的。Slide#41 诸如所有这些例子，
12、存在着切片之间和观察者之间的差异。但是，当你坐下来，同时病理科医师也坐下来，大家达成一致标准，这是可行的.不像外科医师进行完全的 TNM 分期，这个显然做起来更简单。Slide#42 显然，你分的等级越多，切片间和观察者间的差异就越少。Slide#43 另外一件不久前变得明朗的重要事情是，新辅助放化疗后残余肿瘤细胞的分布。直到现在我们才开始意识到这是非常重要的。这是一项 City of hope（希望之城）进行的研究，纳入了 153 例患者，我认为这是一项实施质量很高的研究，其结果显示，如果有残余肿瘤细胞，它们更优先分布在肿瘤边缘，提示位于肿瘤边缘的细胞具有更强的抗原性。根据我们的经验，TRG
13、（肿瘤消退分级）与残余肿瘤细胞没有关联。Slide#44 我们说肿瘤消退和淋巴结状态都十分重要，但是哪个更重要呢？当淋巴结为阴性时，肿瘤消退率十分重要。如果淋巴结为阳性，淋巴结状态就应被优先考虑，因此淋巴结状态似乎比肿瘤消退更重要。Slide#45 这张片子展示给大家的是我们评估的一些标本中淋巴结非常非常小。Slide#46 除非我们使用增强技术，否则可能很难发现它们。Slide#47 一些病理学预后因素未被纳入 pTN，比如环周切缘。Slide#48 不幸的是，就工作而言，我们不善于报告这个。Slide#49 同样地，直肠系膜质量也十分、十分重要。Slide#50 这个和未首先接受放疗的患者情况相似，我们之前已经讨论过不均匀 API。Slide#51 临床转归的其它病理预测因素为血管浸润，特别是壁外血管浸润和肿瘤分化差。Slide#52 肿瘤主体的存在也是一个预测因素。因此我们作为病理科医师，预测肿瘤对新辅助放化疗的反应十分重要，因为在将要接受新辅助放化疗的患者中半数不会有显著的应答，我们研究了许多预测因素，可以预测肿瘤对新辅助放化疗反应的分子标记物和临床症状。Slide#53 那么小结一下，我认为当患者似乎获得了完全病理学应答时，各位需要让你的病理科医师确认他们检查了肿瘤的所有区域，并告诉你肿瘤的反应如何。谢谢大家！