《孟鲁司特钠合成图解.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《孟鲁司特钠合成图解.pdf（4页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。
1、6 4，I 药物合成路线图解 c 中图医药j：业杂志C h i n e s eJ o u r n a lo fP h a r m a c e u t i c a l s2 0 0 9，4 0(1)孟鲁司特钠合成路线图解G r a p h i c a lS y n t h e t i cR o u t e so fM o n t e l u k a s tS o d i u m陈瀛，杨健(浙汀大学材化学院制药工程研究所，浙汀杭州3 1 0 0 2 7)C H E NY i n g，Y A N GJ i a n(I n s t i t u t eo f P h a r m a c e u t i
2、c a lE n g i n e e r i n g,C o l l e g eo f M a t e r i a lS c i e n c ea n dC h e m i c a lE n g i n e e r i n g,Z h i a n gU n i v e r s i t y,H a n g z h o u3 1 0 0 2 7)中图分类号：R 9 7 8文献标识码：A文童编号：1 0 0 1 8 2 5 5(2 0 0 9)0 1 0 0 6 4 0 3孟鲁司特钠(m o n t e l u k a s ts o d i u m，1)，化学名为 尺(E)1“1 3 2 一(7 氯
3、2 喹啉基)乙烯基 苯基 3 一 2 一(1-羟基1 一甲基乙基)苯基 丙基 硫代 甲基 环丙基乙酸钠，由美国默克公司研制，1 9 9 8 年2 月首次在芬兰和墨西哥上市。本品为选择性白三烯D。受体拮抗剂，可与气道中的白三烯选择性地结合，阻断过敏介质的作用，改善呼吸道炎症，使气道畅通，是一种高效、低毒、安全性好的平喘抗炎和抗过敏药，具有广阔的应用前景。1。现对1 及其鼋要中间体(a D 0【3 (1 D 一2-(7 一氯一2 一喹啉基)乙烯基 苯基 2(1 一羟基一1 一甲基乙基)苯丙醇(2)的合成进行介绍(图1)。12 的合成1 1I 日j 苯二甲醛(3)和7 氯2 甲基喹啉(4)经加热回流
4、缩合、脱水生成3 (2 E)2(7 一氯喹啉基)乙烯基 苯甲醛(5)E 3 ，5 与格氏试剂乙烯基溴化镁作用得到6，6 在P d(O A c)：催化下与邻溴苯甲酸甲酯(7)经过H e c k 反应生成(E)2 3 3 2 一(7 氯喹啉基)乙烯基 苯基 3 一氧代丙基 苯甲酸甲酯(8)，8 经(一)-二异松蒎基氯硼烷(一)D I P C I 或(D 2 一甲基C B S-收稿日期：2 0 0 8 0 7 0 2作者简介：陈瀛(1 9 8 4)，男，硕士研究生，争业，J 向：药物合成。T 斟：0 1 3 5 8 8 1 7 8 7 2 7E m a i l：m o o n c h e n z j
5、 ue d u c n通讯联系人：杨健(1 9 6 7)，女，博士，副教授，从事药物及中间体的合成研究。T c l：0 5 7 1-8 5 8 9 9 5 7 8，0 1 3 8 6 7 4 4 1 6 2 8E m a i l：j y a n g f z 2 0 0 0 y a h o o c o r n嗯唑硼烷等手性还原试剂作用不对称还原得到醇9，9 经格氏试剂还原得到2 H j l。5 也可以和甲基溴化镁反应得到3 (1 E)2 一(7 氯喹啉基)乙烯基 a-甲基一苯甲醇(1 0)，1 0 经二氧化锰氧化得酮1 1，1 1 和2 碘甲基苯甲酸甲酯(1 2)发生亲核取代反应生成化合物8。1
6、 1 也可以和乙酸酐经醇解、缩合得3 (1)2(7-氯喹啉基)乙烯基 B 氧代苯丙酸乙酯(1 3)，1 3 平 1 1 2 在弱碱性条件下缩合生成1 4，1 4 在酸性条件下脱酯得8。然后再按上法制得2 怕1。1 23 羟基3 异苯并呋喃一1 酮(1 5)在碱性条件下与间溴苯乙酮(1 6)经开环、缩合、脱水生成2 (1 E)3(3 溴苯基)一3 氧代1 丙烯基 苯甲酸单钠盐(1 7)，1 7 经锌粉催化还原成酸1 8，1 8 在强酸条件下酯化得1 9，1 9 经硼氢化钠在酒石酸硼酯的催化下手性还原成2 0，2 0 经格氏试剂还原得1(3 溴苯基)3 2 一(1 一羟基1 甲基乙基)苯基 一1
7、丙醇(2 1)，和7 氯2 一乙烯基喹啉(2 2)在P d(O A c)：催化下经H e c k 反应脱澳生成2 门1。21 的合成2 12 在低温、无氧的条件下和甲磺酰氯反应生成甲磺酸1-3 2 一(7 氯喹啉2 基)乙烯基 苯基 一3 一E 2(1 羟基1 甲基乙基)苯基 丙酯(2 3)，2 3 和2 1(巯甲基)环丙基 乙酸(2 4)的双锂盐发生构型翻转的S N，亲核取代反应，生成孟鲁司特酸(2 5)【8 1。2 5 也可以由2 3 和2 1(巯甲基)环内基 乙腈(2 8)在正丁基锂 万方数据中国医药工业杂志C h i n e s eJ o u r n a lo fP h a r m a
8、 c e u t i c a l s2 0 0 9，4 0(1)作用下发生W a l d e n 转换得2 9，2 9 在碱性条件下水解得到。2 5 经氢氧化钠中和后得1 9 2。2 5 也可以与二环已胺(D C H A)等反应成铵盐2 6，纯化分离后经氢氧化钠脱氨基保护生成1 8 1 0 ；或先成盐酸盐2 7，再经乙醇钠的醇溶液脱去盐酸盐生成1 l i f t。2 22 与叔丁基二苯基氯硅烷反应，选择性保护羟基生成3 0，3 0 和3，4 二氢吡喃反应，得到的3 l 在氟化四丁铵(T B A F)作用下脱去硅烷基保护得3 2，3 2 在碱性条件下成磺酸盐得到3 3，3 3 在N a H 和C
9、 s：(C O，)3 存在下与2 4 的甲酯3 4 发生S N：取代反应得3 5，3 5 在酸性条件下脱去羟基保护得孟鲁司特酯(3 6)，经氢氧化钠水解得1 H o。2 33 2 也可以和磺酰氯反应得到3 7，3 7 经硫代乙酸钾亲核取代生成3 8，3 8 经格氏试剂还原或者在肼的乙腈溶液中还原得到3 9，3 9 和4 溴一3 环丙基丁酸甲酯(4 0)缩合得到3 6，3 6 经氢氧化钠水解后得I t l 2-1 4 。2 49 和氯化亚砜发生构型不变的S N 分子内亲核取代反应得2 (3 劝3 氯3 一 3 (1 E)2 一(7 一氯喹啉基)乙烯基 苯基 丙基 苯甲酸甲酯(4 1)，4 l 经
10、格氏试剂还原得醇4 2，4 2 和2 4 在N a i l 作用下手性缩合得2 5，再按“2 1”法得到l 5 1 6 1。2 51(3 溴苯基)3 2(1 一羟基1 甲基乙基)苯基 1 丙醇(2 1)和甲磺酰氯反应得4 3，4 3 和2 4 经亲核取代反应得4 4，4 4 成盐纯化后与2 2 在P d(O A c)2催化下经H e c k 反应、脱溴缩合，最后经氢氧化钠成盐得到1 1 7 1 8 。(文献检索至C A2 0 0 8 年第1 4 8 卷)参考文献：1 2 3 4 武玉清，张洪泉白三烯受体拈抗剂孟鲁司特的研究进展 J 国外医学(药学分册)，2 0 0 3，3 0(5)：2 8 4
11、 2 8 7 曹霞，蔡畅，杨炯，等哮喘患者白三烯代谢与孟鲁司特疗效的研究 J 武汉大学学报(医学版)，2 0 0 6，2 7(3)：3 4 2 3 4 5 Y o u n gR N，Z a m b o n iR，L e g e rS 2-S u b s t i t u t e dq u i n o l i n ed i o i ca c i d sa n dp h a r m a c e u t i c a lc o m p o s i t i o n s：U S，4 8 5 1 4 0 9 P 1 9 8 9-0 7 2 5(C A1 9 9 0 1 1 2：5 5 6 3 2)B e l
12、I c yM L，L c g e rS，R o yP，e la 1 U s a t u r a t e dh y d r o x y a l k y I q u i n o l i n ea c i d sa sl e u k o t r i e n ea n t a g o n i s t s：E P,5 6【7 8 9 1 0 1 1 1 2 1 3 1 4 1 5 1 6 1 7 1 8 6 54 8 0 7 1 7 P 1 9 9 2 0 4 1 5(C A1 9 9 2，1 1 7：9 0 1 6 3)B e l I c yM L L e g e rS，R o yP，e ta 1 U
13、 n s a t u r a t e dh y d r o x y a l k y l q u i n o l i n ea c i d sa sl e u k o t r i e n ea n t a g o n i s t s：U S，5 5 6 5 4 7 3 P 1 9 9 6 1 0 1 5，S u r iS，S a t i nG S。M a h e n d r uM Ap r o c e s sf o rs y n t h e s i z i n gd i o l()，a ni n t e r m e d i a t eo fm o n t e l u k a s ts o d i
14、 u m：W O，2 0 0 6 0 2 1 9 7 4 P 2 0 0 6 0 3 0 2(C A2 0 0 6，1 4 4：2 7 4 1 4 6)W i f f e nJ W i l s o nI S y n t h e s i so fl e u k o t r i e n ec o m p o u n d s：W O，2 0 0 8 0 3 5 0 8 6 P 2 0 0 8 0 3 2 7(C A2 0 0 8，1 4 8：3 7 9 4 9 1)B h u p a t h yM，M c N a m a r aJ M，S i d l e rD e ta 1 P r o c e s
15、sf o rt h ep r e p a r a t i o no fl e u k o t r i e n ea n t a g o n i s t s：W O 9 5l8l0 7 P 1 9 9 5 0 7 0 6(C A1 9 9 5，1 2 3：3 1 3 7 8 7)S u n d a r a m、R a j a nS T,B u l u s uV V N C S，e ta 1 P r o c e s sf o rt h ep r e p a r a t i o no fm o n t e l u k a s ta n di t sp h a r m a c e u t i c a
16、l l ya c c e p t a b l es a l t s：U S，2 0 0 5 2 3 4 2 4 1 P 2 0 0 5 1 0 2 0(C A2 0 0 5，1 4 3：3 8 6 9 3 5)S u r iS，S i n【g hJ，S a t i nG S，e la 1 A ni m p r o v e dm e t h o df o rt h ep r e p a r a t i o no fm o n t e l u k a s ta c i da n ds o d i u ms a l tt h e r e o fi na m o r p h o u sf o r m：
17、W O，2 0 0 4 1 0 8 6 7 9 P 2 0 0 4 1 2-1 6(C A2 0 0 5 1 4 2：3 8 1 5 7)T u r e h e t t aS，T u o z z iA，U l l u c c iE，e ta 1 P r o c e s sf o rt h ep r e p a r a t i o no fm o n t e l u k a s t：E P,16 9 3 3 6 8 P 2 0 0 6-0 8 2 3(C A 2 0 0 6，1 4 5：2 4 9 1 1 3)O v e r e e nA，G i e l i n gR G，Z h uJ，甜a 1
18、 P r o c e s sf o rm a k i n gm o n t e l u k a s ta n di n t e r m e d i a t et h e r e f o r e：W O，2 0 0 51 0 5 7 4 9 P 2 0 0 5 1 1 1 0(C A2 0 0 5，1 4 3：4 6 0 0 4 0)王德平，张玉良，李晶盂鲁司特钠的制备方法及制备中间体：中国，1 4 2 0 11 3 P 2 0 0 3 0 5 2 8(C A2 0 0 5，1 4 3：9 7 2 7 9)王德平，张玉良，李晶一种孟鲁司特钠的制备方法及制备中间体：中国，1 4 2 8 3 3 5
19、 P 2 0 0 3 0 7 0 9(C A 2 0 0 5，1 4 3：7 8 0 9 5)C h a v aS，G o r a n t l aS R,l n d u k u r iV S ke ta 1 M e t h y2-(3 劝-3 一(2 E)-(7-c h l o r o q u i n o l i n 一2-y 1)e t h e n y l p h e n y l -3 一h a l o p r o p y l)b e n z o a t e s：W O，2 0 0 6 0 0 8 7 5 0 P 2 0 0 6-01-2 6(C A2 0 0 6，1 4 4：3 312 8
20、 2)C h a v aS，G o r a n t l aS l Ll n d u k u t iV S ke la 1 P r o c e s sf o rt h ep r e p a r a t i o no fm o n t e l u k a s ta n di t ss a l t s：W O。2 0 0 6 0 0 8 7 51 P 2 0 0 6 0 1-2 6(C A 2 0 0 6，1 4 4：3 3 1 2 8 3)K i d e m e tD，K r o s e l jv，O s o l n i kR An e wp r o c e s sf o rt h ep r e
21、p a r a t i o no fm o n t e l u k a s t：W O，2 0 0 8 0 4 9 9 2 2 P 2 0 0 8 0 5 0 2(C A2 0 0 8 1 4 8：5l7 5 5 5)C a s p iD D，E b n e rD C，B a g d a n o f fJ T,e la 1 T h er e s o l u t i o no fi m p o r t a n tp h a r m a c e u t i c a lb u i l d i n gb l o c k sb yp a l l a d i u m-c a t a l y z e da
22、e r o b i co x i d a t i o no fs e c o n d a r ya l c o h o l s J A d vS y n t hC a t a l,2 0 0 4 3 4 6(2-3)：1 8 5-1 8 9 万方数据中国医药工业杂志C h i n e s eJ o u r n a lo fP h a r m a c e u t i c a l s2 0 0 9，4 0(1)图11 的合成路线图解 万方数据孟鲁司特钠合成路线图解孟鲁司特钠合成路线图解作者：陈瀛，杨健，CHEN Ying，YANG Jian作者单位：浙江大学材化学院制药工程研究所,浙江,杭州,31
23、0027刊名：中国医药工业杂志英文刊名：CHINESE JOURNAL OF PHARMACEUTICALS年，卷(期)：2009,40(1)被引用次数：1次 参考文献(18条)参考文献(18条)1.Chava S;Gorantla SR;Indukuri VSK Methy 2-(3S)-3-(2E)-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenylphenyl-3-halopropyl)benzoates 20062.王德平;张玉良;李晶 一种孟鲁司特钠的制备方法及制备中间体 20033.王德平;张玉良;李晶 孟鲁司特钠的制备方法及制备中间体 20034.Sundaram V;
24、Rajah ST;Bulusu VVNCS Process for the preparation of montelukast and itspharmaceutically acceptable salts 20055.Bhupathy M;McNamara JM;Sidler DR Process for the preparation of leukotriene antagonists 19956.Wiffen J;Wilson I Synthesis of leukotriene compounds 20087.Suti S;Satin GS;Mahendru M A proces
25、s for synthesizing diol(),an intermediate of montelukastsodium 20068.Belley ML;Leger S;Roy P Unsaturated hydroxyalkylquinoline acids as leukottiene antagonists 19969.Belley ML;Leger S;Roy P Unsaturated hydroxyalkylquinoline acids as leukottiene antagonists 199210.Young RN;Zamboni R;Leger S 2-Substit
26、uted quinoline dioic acids and pharmaceutical compositions198911.曹霞;蔡畅;杨炯 哮喘患者白三烯代谢与孟鲁司特疗效的研究期刊论文-武汉大学学报(医学版)2006(03)12.Caspi DD;Ebner DC;Bagdanoff JT The resolution of important pharmaceutical building blocks bypalladiumcatalyzed aerobic oxidation of secondary alcohols 2004(2-3)13.Kidemet D;Kroselj
27、 V;Osolnik R A new process for the preparation of montelukast 200814.Chava S;Gorantla SR;Indukuti VSK Process for the preparation of montelukast and its salts 200615.Overeen A;Gieling RG;Zhu J Process for making montelukast and intermediate therefore 200516.Turchetta S;Tuozzi A;Ullucci E Process for
28、 the preparation of montelukast 200617.Suri S;Singh J;Satin GS;el al An improved method for the preparation of montelukast acid andsodium salt thereof in amorphous form 200418.武玉清;张洪泉 白三烯受体拈抗剂孟鲁司特的研究进展期刊论文-国外医学(药学分册)2003(05)引证文献(1条)引证文献(1条)1.张珍明.李树安.王丽萍.董群.梁锦康 微波辅助制备3-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基苯甲醛期刊论文-中国医药工业杂志 2010(2)本文链接：http:/