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1、投药物作用投药物作用(zuyng)的生物学基础的生物学基础第一页，共55页。一、特异性药物(yow)与非特异性药物(yow)根据分子(fnz)水平上的作用方式 非特异性结构药物（Structurally Nonspecific Drug）特异性结构药物（Structurally Specific Drug）第1页/共55页第二页，共55页。1.非特异性结构(jigu)药物药理作用(zuyng)与化学结构类型的关系较少 主要受药物的理化性质的影响 全身麻醉药 有气体、低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等 作用(zuyng)主要受药物的脂水（气）分配系数的影响 第2页/共55页第三页，共55页。2.特异
2、性结构(jigu)药物作用依赖于药物分子的特异的化学结构，及其按某种特作用依赖于药物分子的特异的化学结构，及其按某种特异的空间相互关系排列异的空间相互关系排列 活性与化学结构的关系密切活性与化学结构的关系密切 作用与体内作用与体内(t ni)(t ni)特定的受体的相互作用有关特定的受体的相互作用有关 第3页/共55页第四页，共55页。3.1 药物的基本(jbn)结构同一药理作用类型的药物能与某一特定的受体相结合，在结构上往往(wngwng)具有某种相似性 同类药物中化学结构相同的部分称为该类药物的基本结构药效结构（Pharmacophore）第4页/共55页第五页，共55页。3.2 Rece
3、ptor A receptor is a molecule or a polymeric structure in or on a cell that specifically recognizes and binds a compound acting as a molecular messenger(neurotransmitter,hormone,lymphokine,lectin,drug,etc.).第5页/共55页第六页，共55页。3.3 药物(yow)化学学科的发展21SBioinformatics第6页/共55页第七页，共55页。二、药物作用(zuyng)的生物靶点与药物(yo
4、w)结合的受体生物大分子现通称为药物(yow)作用的生物靶点 主要有：受体，酶 离子通道，核酸第7页/共55页第八页，共55页。1.已发现(fxin)的药物靶点总数总数(zngsh)(zngsh)近近450450个个不包括抗菌、抗病毒、抗寄生虫药的作用靶点不包括抗菌、抗病毒、抗寄生虫药的作用靶点受体靶点占绝大多数受体靶点占绝大多数 第8页/共55页第九页，共55页。2.以受体为靶点的药物(yow)药物与受体结合才能产生药效药物与受体结合才能产生药效理想的药物必须具有高度的选择性和特异性理想的药物必须具有高度的选择性和特异性选择性选择性药物对某种病理状态产生稳定的功效药物对某种病理状态产生稳定的
5、功效(gngxio)(gngxio)特异性特异性药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作用，药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作用，药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型产生结合。药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型产生结合。第9页/共55页第十页，共55页。2.1 受体的亚型及新受体降低药物降低药物(yow)(yow)毒副作用作出了很大的贡献毒副作用作出了很大的贡献 肾上腺能受体肾上腺能受体 1 1、2 2、ll、2 2、3 3亚型亚型多巴胺受体多巴胺受体 Dl Dl、D2D2、D3D3、D4D4、D5D5亚型亚型阿片受体阿片受体 、亚型亚型组胺受体组胺受体 H1 H1、H2H2、H3
6、H3亚型亚型5-5-羟色胺受体羟色胺受体 5-HT1A-1F 5-HT1A-1F、5-HT2A-2C5-HT2A-2C、5-HT35-HT3、5-HT45-HT4、5-HT55-HT5、5-HT65-HT6、5-HT5-HT亚型亚型 第10页/共55页第十一页，共55页。2.2 孤儿(g r)受体（orphan receptor）编码基因与某一类受体家族成员的编码有同源性，但目前在体内还没有(mi yu)发现其相应的配基应用逆向分子药理学（reverse molecular pharmacology）建立孤儿受体筛选新药的模型为新药开发提供了更多的有效手段 第11页/共55页第十二页，共55页
7、。3.以酶为靶点的药物(yow)酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控(dio kn)剂酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶促反应产物的浓度而发挥其药理作用第12页/共55页第十三页，共55页。3.1 酶抑制剂简介(jin ji)在现有的治疗药物中占有在现有的治疗药物中占有(zhnyu)(zhnyu)很重要的地位很重要的地位目前世界上销售量最大的目前世界上销售量最大的2020个药个药物中有近一半为酶抑制剂物中有近一半为酶抑制剂第13页/共55页第十四页，共55页。3.2 研究(ynji)活跃的酶抑制剂降压药的血管降压药的血管(xugun)(xugun)紧张素转化酶（紧张素转化酶（ACEACE
8、）抑制剂，肾素抑制）抑制剂，肾素抑制剂剂调血脂药调血脂药HMG-CoAHMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂非甾体抗炎药物中的环氧合酶非甾体抗炎药物中的环氧合酶-2-2（COX-2COX-2）抑制剂）抑制剂磷酸二酯酶磷酸二酯酶5 5（PDE5PDE5）抑制剂）抑制剂抗肿瘤药物中的芳构化酶抑制剂抗肿瘤药物中的芳构化酶抑制剂抗前列腺增生治疗药中的抗前列腺增生治疗药中的5-5-还原酶抑制剂还原酶抑制剂一氧化氮合成酶（一氧化氮合成酶（NOSNOS）抑制剂）抑制剂第14页/共55页第十五页，共55页。4.以离子通道为靶点带电荷的离子(lz)由离子(lz)通道出入细胞，不断运动、传输信息，构成了生命过程的
9、重要组成部分 离子(lz)通道的阻滞剂和激活剂调节离子(lz)进出细胞的量，进而调节相应的生理功能用于疾病的治疗第15页/共55页第十六页，共55页。4.1 Na+、Ca2+离子通道药物(yow)I类抗心律失常(xn l sh chn)药为Na+通道阻断剂，主要药物有奎尼丁、利多卡因、美西律、恩卡尼、普罗帕酮等作用于Ca2+通道的药物有1，4-二氢吡啶类、苯烃胺类和硫氮杂卓类等 第16页/共55页第十七页，共55页。4.2 K+离子通道药物(yow)作用于作用于K+K+通道的药物主要为通道的药物主要为K+-ATPK+-ATP酶的激活剂和拮抗剂酶的激活剂和拮抗剂治疗治疗(zhlio)II(zhl
10、io)II型糖尿病的型糖尿病的磺酰脲类药物甲苯磺丁脲、磺酰脲类药物甲苯磺丁脲、格列本脲、砒磺环己脲为格列本脲、砒磺环己脲为K+K+通道的拮抗剂通道的拮抗剂第17页/共55页第十八页，共55页。5.以核酸(h sun)为靶点由于基因突变导致基因表达失调和细胞无限增殖所引起细胞的癌变可将癌基因作为药物设计的靶，利用反义技术（antisense technology）抑制癌细胞增殖是指用人工合成的或天然存在的寡核苷酸，以碱基互补方式抑制或封闭(fngb)靶基因的表达，从而抑制细胞的增殖。第18页/共55页第十九页，共55页。四、药物作用的体内(t ni)过程第19页/共55页第二十页，共55页。1.
11、药物(yow)的动力学时相药物必须(bx)以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的药效 该因素与药物的转运（吸收、分布、排泄）密切相关 口服口服抗疟药抗疟药人体人体胃肠道粘膜胃肠道粘膜血流血流红细胞膜红细胞膜疟原虫疟原虫细胞膜细胞膜疟原虫疟原虫体内体内第20页/共55页第二十一页，共55页。2.药物(yow)的药效学时相依赖于药物的特定的化学结构(jigu)空间互补性结合点的化学键合 第21页/共55页第二十二页，共55页。四、理化性质(xngzh)对药效的影响到达作用部位的浓度是药物活性的决定因素必须通过生物膜转运 通过能力由药物的理化性质及其分子结构决定 对非特异性结构药物，其活性主要受理
12、(shul)化性质的影响 第22页/共55页第二十三页，共55页。第23页/共55页第二十四页，共55页。1.氺溶性与脂溶性药物作用于中枢神经药物作用于中枢神经系统，需通过系统，需通过(tnggu)(tnggu)血脑屏障，血脑屏障，应具有较大的脂溶性应具有较大的脂溶性 第24页/共55页第二十五页，共55页。1.1 药物(yow)口服吸收的示意图过大或过小的水溶性和脂溶性都可构成(guchng)吸收过程的限速步骤，不利于药物的吸收。第25页/共55页第二十六页，共55页。1.2 脂水分配(fnpi)系数脂溶性和水溶性的相对(xingdu)大小 化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后非水相常
13、用非水相常用(chn yn)正辛醇正辛醇第26页/共55页第二十七页，共55页。1.3 用正辛醇作有机(yuj)相曾用苯，氯仿作非水相测定分配系数目前广泛采用正辛醇 可与药物形成(xngchng)氢键，其性能近似于生物膜 化学性质稳定无紫外吸收，便于测定药物的浓度第27页/共55页第二十八页，共55页。1.4 与脂溶性相关的化学(huxu)结构非极性部分(b fen)，导致药物的脂溶性增大较大的烃基，卤素原子，碳链和脂环等第28页/共55页第二十九页，共55页。2.解离(ji l)度对药效的影响有机药物多数为弱酸或弱碱，在体液中只能部分离解有机药物多数为弱酸或弱碱，在体液中只能部分离解 药物的
14、离子型和分子型在体液中同时存在药物的离子型和分子型在体液中同时存在 通常通常(tngchng)(tngchng)药物以分子型通过生物膜，进入细胞后，在膜内的药物以分子型通过生物膜，进入细胞后，在膜内的水介质中解离成离子型，以离子型起作用水介质中解离成离子型，以离子型起作用 故药物应有适宜的解离度故药物应有适宜的解离度 第29页/共55页第三十页，共55页。2.1 离子型不易(b y)通过细胞膜1 1）水是极化分子，可与带有电荷的离子产生静电引力，成为水合物，）水是极化分子，可与带有电荷的离子产生静电引力，成为水合物，离子的水合作用将增大离子的水合作用将增大(zn d)(zn d)其体积，并且使
15、它更易溶于水，以致难其体积，并且使它更易溶于水，以致难于通过脂质组成的细胞膜于通过脂质组成的细胞膜 2 2）由带电荷的大分子层所组成的细胞膜，能排斥或吸附离子，阻碍离子）由带电荷的大分子层所组成的细胞膜，能排斥或吸附离子，阻碍离子的通过的通过 （如组成蛋白质的部分氨基酸可解离为羟基负离子和铵基正离子）（如组成蛋白质的部分氨基酸可解离为羟基负离子和铵基正离子）第30页/共55页第三十一页，共55页。计算公式弱酸或弱碱类药物在体液(ty)中解离后，离子与未解离分子的比率由酸（或碱的共轭酸）的解离常数（pKa值）和体液(ty)介质的pH值决定 第31页/共55页第三十二页，共55页。2.2 弱酸性药
16、物(yow)在胃中的吸收在酸性的胃液中几乎不解离，呈分子(fnz)型，易在胃中吸收 苯巴比妥（pKa 7.4)、阿司匹林（pKa 3.5)弱碱性的咖啡因和茶碱，在酸性介质中解离也很少，在胃内易吸收 第32页/共55页第三十三页，共55页。2.3 弱碱(ru jin)性药物在肠道中的吸收在胃液中几乎全部呈离子型，很难吸收(xshu)在pH值较高的肠内呈分子型才被吸收(xshu)奎宁 pKa（HB+)4.2麻黄碱 pKa（HB+)9.6第33页/共55页第三十四页，共55页。2.4离子化药物(yow)的吸收完全离子化的季铵盐类和磺酸类，脂溶性差消化道吸收差不容易(rngy)通过血脑屏障达到脑部 第
17、34页/共55页第三十五页，共55页。五、药物立体结构对药效(yo xio)的影响第35页/共55页第三十六页，共55页。药物与受体的空间(kngjin)互补由蛋白质组成的受体，有一定的三维空间结构(jigu)官能团间的距离 手征性中心及取代基空间排列的改变 强烈地影响药物受体复合物的互补性，从而影响药物和受体的结合 第36页/共55页第三十七页，共55页。1.几何异构产生由双键或环等刚性或半刚性系统导致(dozh)分子内旋转受到限制 几何异构体的理化性质和生理活性都有较大的差异 第37页/共55页第三十八页，共55页。2.光学(gungxu)异构光学异构分子中存在手性中心，两个对映体互为实物
18、和镜象 除了将偏振光向不同的方向旋转(xunzhun)外，有着相同的物理性质和化学性质 但其生理活性则有不同的情况 第38页/共55页第三十九页，共55页。2.1 生物(shngw)活性相同在有些药物中，光学(gungxu)异构体的药理作用相同（S）和（R）氯喹具有相同的抗疟活性 第39页/共55页第四十页，共55页。2.2 生物(shngw)活性强弱不同左旋体和右旋体的生物活性不相同 D-（-）-异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂，比L-（+）-体 强 800倍 D-（-）-肾上腺素的血管收缩作用比L-（+）-体 强 1220倍，L-（+）-乙酰基-甲基胆碱(dn jin)对痛风的作用比D-（-
19、）-异构体 约高 200倍 第40页/共55页第四十一页，共55页。三点(sn din)与受体结合药物中光学异构体生理活性的差异反映了药物与受体结合时的较高的立体要求 通过(tnggu)三点与受体结合 第41页/共55页第四十二页，共55页。肾上腺素与受体结合(jih)示意图D-D-（-）肾上腺素与受体）肾上腺素与受体 三点结合三点结合1 1）氨基）氨基2 2）苯环）苯环(bn hun)(bn hun)及其二个酚羟基及其二个酚羟基3 3）侧键上的醇羟基）侧键上的醇羟基 L-L-异构体异构体 只能只能 有两点结合有两点结合第42页/共55页第四十三页，共55页。2.3 生物活性类型(lixng)
20、不同扎考必利l l（R）体为5-HT3受体的 拮抗剂 l l（S）体为5-HT3受体的 激动剂 第43页/共55页第四十四页，共55页。2.4 生物(shngw)活性相反依托唑啉 （-）-具有(jyu)利尿作用（+）-有抗利尿作用 第44页/共55页第四十五页，共55页。解释(jish)两个对映体在活性上的表现作用(zuyng)完全相同 作用(zuyng)相同但强度（有无或大小）不同 作用(zuyng)方式不同 与药物的手性中心在受体结合中的部位有关 药物的手性中心不在受体结合的部位，则对映体的作用(zuyng)完全相同 第45页/共55页第四十六页，共55页。光学活性对药代过程(guchng
21、)的影响生物膜、血浆和组织上的受体蛋白和酶，对药物进入机体后的吸生物膜、血浆和组织上的受体蛋白和酶，对药物进入机体后的吸收、分布和排泄过程，均有立体选择性地优先通过收、分布和排泄过程，均有立体选择性地优先通过(tnggu)(tnggu)与结与结合的情况，可导致药效上的差别合的情况，可导致药效上的差别 胃肠道对胃肠道对D-D-葡萄糖，葡萄糖，L-L-氨基酸，氨基酸，L-L-甲氨蝶呤和甲氨蝶呤和L L（+）抗坏血酸等）抗坏血酸等可优先吸收，主动转运可优先吸收，主动转运 代谢酶多为光学活性的大分子代谢酶多为光学活性的大分子可导致代谢速率和药效、毒性的差异可导致代谢速率和药效、毒性的差异 第46页/共
22、55页第四十七页，共55页。六、药物一受体作用的化学(huxu)本质静电静电(jngdin)(jngdin)相互作用相互作用化学键连接化学键连接范德华力范德华力 疏水结合疏水结合 氢键氢键 电荷转移物电荷转移物 共价键共价键 第47页/共55页第四十八页，共55页。药物药物(yow)-(yow)-受体相互作用的非共价键类别受体相互作用的非共价键类别第48页/共55页第四十九页，共55页。1.氢键(qn jin)具有孤对电子的氧、氮、硫、氟、氯等原子和与碳、氮、氧、氟等共价结合(jih)的氢原子间形成的化学键 氢键的键能约为共价键的1/10常存在数量众多的氢键对理化性质和与受体相互间的结合(ji
23、h)的影响仍较大 第49页/共55页第五十页，共55页。2.范德华力 在分子充分接近时产生 苯环(bn hun)与受体的平面区结合可产生相当于一个氢键的力 第50页/共55页第五十一页，共55页。3.疏水结合(jih)在机体内部水分子与不溶于水的药物非极性部分相互接近时，引起某些类晶在机体内部水分子与不溶于水的药物非极性部分相互接近时，引起某些类晶结构的破裂结构的破裂 减少减少(jinsho)(jinsho)了水分子的有序状态，得到自由能了水分子的有序状态，得到自由能 稳定了两个非极性部分的结合稳定了两个非极性部分的结合 对药物的非极性部分与受体的结合起重要作用，并加强范德华力对药物的非极性部分与受体的结合起重要作用，并加强范德华力 第51页/共55页第五十二页，共55页。4.可逆性与不可逆的共价(n ji)结合药物可与受体形成不可逆的共价键结合 多数抗感染药物是与微生物的酶以共价键结合，产生不可逆的抑制作用 发挥高效和持续(chx)的治疗作用 第52页/共55页第五十三页，共55页。烷化剂和DNA间的共价键结合(jih)第53页/共55页第五十四页，共55页。主要学习(xux)内容药物作用的生物(shngw)靶点药物作用的体内过程理化性质对药效的影响药物立体结构对药效的影响药物一受体作用的化学本质第54页/共55页第五十五页，共55页。