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1、福善美福善美唯一能够防止髋部骨折唯一能够防止髋部骨折的骨质疏松药物的骨质疏松药物2005年年绝经后骨质疏松绝经后骨质疏松正常情况骨质疏松骨质疏松骨丢失骨丢失健康人体骨重塑过程健康人体骨重塑过程破骨细胞前体细胞破骨细胞 单核细胞 成骨细胞前体细胞 成骨细胞 骨质疏松的骨丢失骨质疏松的骨丢失骨折骨折骨质疏松的主要危害骨质疏松的主要危害l骨质疏松骨质疏松性骨折性骨折l由于骨强度降低而引起的脆性骨折，由于骨强度降低而引起的脆性骨折，以椎体骨折最常见、髋部骨折最严重以椎体骨折最常见、髋部骨折最严重l髋部髋部骨折骨折l专专指发生于髋关节部位的骨折，包括指发生于髋关节部位的骨折，包括股骨颈股骨颈骨折和大转子
2、骨折骨折和大转子骨折Kanis JA.Osteoporosis.Blackwell Healthcare Communications Ltd;1997.1.National Institute of Arthritis and Musculoskeletal Diseases.http:/.2.National Osteoporosis Foundation.http:/.3.American Heart Association.2001 Heart and Stroke Statistical Update.4.American Cancer Society.Cancer Facts&Fi
3、gures 2001.0100,000200,000300,000400,000500,000骨质疏松引起骨质疏松引起的髋部骨折的髋部骨折心脏病发作心脏病发作（年龄（年龄 65岁）岁）中风中风乳腺癌乳腺癌子宫癌子宫癌卵巢癌卵巢癌每年的死亡例数每年的死亡例数200,0001,2356,0003300,0003192,200451,200423,4004髋部骨折的灾难性后果髋部骨折的灾难性后果高于乳腺癌的死亡率高于乳腺癌的死亡率骨松性髋部骨折的危害性骨松性髋部骨折的危害性一般需要手术，一般需要手术，术后只有少数人能完全恢复至骨折前的术后只有少数人能完全恢复至骨折前的水平水平有有20%20%的髋部骨
4、折患者会在一年内死亡的髋部骨折患者会在一年内死亡有有20%20%的患者将在一年内再次发生骨折的患者将在一年内再次发生骨折如果进行如果进行恰当的药物治疗，可显著降低骨折发送率恰当的药物治疗，可显著降低骨折发送率Kanis JA.Osteoporosis.Blackwell Healthcare Communications Ltd;1997.Siris et al.2002 JAMA submitted骨质疏松症的治疗骨质疏松症的治疗终点目标终点目标预防骨折预防骨折尤其是髋部骨折尤其是髋部骨折防治骨质疏松药物防治骨质疏松药物 抑制骨吸收抑制骨吸收促进骨形成促进骨形成 其它药物其它药物 的药物的药
5、物 的药物的药物 双膦酸盐双膦酸盐 氟制剂氟制剂 SERMS PTH 降钙素降钙素 雌激素雌激素 钙、维生素钙、维生素D假如只服用钙或维生素假如只服用钙或维生素D DCa+骨骨 量量骨骨 量量骨骨 量量钙剂、维生素钙剂、维生素D和锻炼和锻炼对病人确实重要对病人确实重要，但是但是对骨质疏松而言，我们需要更加对骨质疏松而言，我们需要更加有针对性的治疗药物有针对性的治疗药物福善美福善美骨质疏松治疗领域的领跑者骨质疏松治疗领域的领跑者1985 1990 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2002 2004 2005关注疗效关注疗效-骨密度骨密度 关注疗效关注疗效 骨折骨折 关
6、注依从性关注依从性 关注长期效果关注长期效果降钙素降钙素1985依替膦酸钠依替膦酸钠1991利噻膦酸钠利噻膦酸钠OW2002易维特易维特1997利噻膦酸钠利噻膦酸钠2000福善美福善美1995福善美福善美OW2000MK2172004FIT 研究研究1996FOSIT研究研究199910年年 研究研究2003MSD产品产品主要研究主要研究福善美：体现了福善美：体现了MSD的科技创新的科技创新Worldwide-Top Products Total Market:US$4.7BUS$(Billions)Source:MTA of IMS,MAT 2Q02(1997:3Q96,4Q96,1Q97,
7、2Q97)Current M/S ofOsteo Market41%15%8%8%4%3%3%3%2%2%2%福善美全球销量第一全球销量第一福善美是什么？福善美是什么？第第3代双膦酸盐，抑制破骨细胞介导的骨吸收代双膦酸盐，抑制破骨细胞介导的骨吸收是最强效的双膦酸盐之一是最强效的双膦酸盐之一临床剂量不会影响骨矿化，不会引起骨软化临床剂量不会影响骨矿化，不会引起骨软化被被FDA批准用于治疗和预防：批准用于治疗和预防：绝经后妇女骨质疏松症绝经后妇女骨质疏松症男性骨质疏松症男性骨质疏松症激素引起的继发性骨质疏松症激素引起的继发性骨质疏松症福善美的药理作用方式福善美的药理作用方式福善美定位于骨吸收陷窝，
8、并被破骨细胞摄取福善美定位于骨吸收陷窝，并被破骨细胞摄取被摄取后，福善美通过抑制褶皱边缘形成和破被摄取后，福善美通过抑制褶皱边缘形成和破骨细胞活性，来减少骨转换和骨丢失。骨细胞活性，来减少骨转换和骨丢失。BPBPBPBPBPBPBPBPBPBP表层细胞表层细胞源于成骨细胞源于成骨细胞活性破骨细胞活性破骨细胞无活性破骨细胞无活性破骨细胞凋亡的破骨细胞凋亡的破骨细胞 阿仑膦酸钠组阿仑膦酸钠组 对照组对照组J Clin Invest.1991;88:2095.黄色横线黄色横线=1 um封接区封接区褶皱边缘褶皱边缘福善美福善美抑制破骨细胞褶皱边缘的形成抑制破骨细胞褶皱边缘的形成福善美的大型临床研究福善
9、美的大型临床研究II II期和期和IIIIII期临床研究期临床研究 18271827福善美国际临床试验（福善美国际临床试验（FOSITFOSIT）19081908骨折干预试验（骨折干预试验（FITFIT）64596459总计总计 10194 10194 例数例数临床研究临床研究骨折干预研究骨折干预研究(FIT):福善美研究的里程碑福善美研究的里程碑第一个专门评价福善美减少绝经后骨质第一个专门评价福善美减少绝经后骨质疏松妇女的骨折危险性和增加疏松妇女的骨折危险性和增加BMD的研的研究究在美国的在美国的11个中心进行个中心进行N=3658年龄年龄=55-80 岁岁病人已有椎体骨折病人已有椎体骨折或
10、股骨颈或股骨颈BMD较基线的较基线的 T值值 2.5 个标准差个标准差1Data available on request from Professional Services,Merck.Specify DA-FOS(50).临床临床(有症状的有症状的)椎体骨折椎体骨折12182430366001234月%of Patients with Fracture安慰剂(n=1817)福善美福善美 5/10 mg(n=1841)减少减少59%P 0.030福善美福善美-最快减少最快减少脊柱骨折脊柱骨折（12个月）个月）Black et.al.J.Endo&Meta.2000%骨折病人的百分比髋部骨折
11、髋部骨折12182430366000.41.21.62.0月安慰剂(n=1817)福善美福善美 5/10 mg(n=1841)减少减少63%P=0.0141Data available on request from Professional Services,Merck.Specify DA-FOS(50).福善美福善美-最快减少最快减少髋部骨折髋部骨折(18个月个月)0.8N=3658年龄年龄=55-80 岁岁病人已有椎体骨折病人已有椎体骨折或股骨颈或股骨颈BMD较基线的较基线的 T值值 2.5 个标准差个标准差Black et.al.J.Endo&Meta.2000骨折减少骨折减少骨折减
12、少骨折减少(%)(%)腕骨腕骨骨折骨折X线显示的线显示的椎体骨折椎体骨折多发性多发性椎体骨折椎体骨折 54%27%45%87%48%福善美：降低全身各部位的骨折 (绝经后骨质疏松妇女:n=3658)30%非椎体骨折非椎体骨折髋骨髋骨骨折骨折痛性椎痛性椎体骨折体骨折36%骨质疏松性骨质疏松性非椎体骨折非椎体骨折Black DM,et al.Black DM,et al.JCEM.JCEM.2000;85:4118-4124.2000;85:4118-4124.福善美福善美已经明确的临床特点已经明确的临床特点快速：快速：3个月内显著增加骨密度个月内显著增加骨密度(BMD)有效：有效：服药一年即可降
13、低骨折的危险性服药一年即可降低骨折的危险性脊柱骨折的危险性下降脊柱骨折的危险性下降59%非脊柱骨折的危险性下降非脊柱骨折的危险性下降47%可靠：可靠：经过经过3年治疗后，年治疗后，96%的病人腰椎骨密度增加的病人腰椎骨密度增加摘自摘自Pols HA et al,Osteoporosis Int1999;9:461-4633和默沙东内部资料和默沙东内部资料1 还需要明确的问题还需要明确的问题福善美长期福善美长期(10年年)治疗的结果如何？是否能治疗的结果如何？是否能够持续增加骨密度、减少骨折？够持续增加骨密度、减少骨折？福善美治疗一段时间后停药，是否会像其他福善美治疗一段时间后停药，是否会像其他
14、药物药物(降钙素、降钙素、SERM等等)出现骨转换的反跳？出现骨转换的反跳？骨量的加速丢失？骨量的加速丢失？Adapted from Bone HG et al Adapted from Bone HG et al N Engl J MedN Engl J Med 2004;350:11891199.2004;350:11891199.福善美治疗绝经后妇女福善美治疗绝经后妇女骨质疏松症的骨质疏松症的10年经验年经验接受福善美接受福善美治疗的妇女人数治疗的妇女人数:最初最初(头头3年年)482第一次延长第一次延长(4-5年年)346第二次延长第二次延长(6-7年年)294第三次延长第三次延长(8
15、-10年年)247N Engl J Med 2004;350(12)III期骨质疏松治疗研究期骨质疏松治疗研究阿仑膦酸钠治疗计划表Adapted from Bone HG et al Adapted from Bone HG et al N Engl J MedN Engl J Med 2004;350:11891199.2004;350:11891199.ALN 20/5/PBO ALN 5 mg ALN 10 mgALN 20/5/PBO ALN 5 mg ALN 10 mgALN 20/5/PBO ALN 5 mg ALN 10 mg n=83 n=78 n=83 n=78 n=83 n
16、=78 n=86 n=86 n=86 均值均值均值均值均值均值 SD SD SD 均值均值均值均值均值均值 SD SD SD 均值均值均值均值均值均值SDSDSD年龄年龄年龄年龄年龄年龄(岁岁岁岁岁岁)63 6.2 64 7.2 63 6.0)63 6.2 64 7.2 63 6.0)63 6.2 64 7.2 63 6.0绝经时间绝经时间绝经时间绝经时间绝经时间绝经时间 （年）（年）（年）（年）（年）（年）16 7.6 16 7.7 15 7.7 16 7.6 16 7.7 15 7.7 16 7.6 16 7.7 15 7.7体重指数体重指数体重指数体重指数体重指数体重指数(kg/m(kg
17、/m(kg/m2 22)25 3.5 24 3.6 24 2.9)25 3.5 24 3.6 24 2.9)25 3.5 24 3.6 24 2.9 估计的钙摄取估计的钙摄取估计的钙摄取估计的钙摄取估计的钙摄取估计的钙摄取(mg/day)704 459 838 516 747 563(mg/day)704 459 838 516 747 563(mg/day)704 459 838 516 747 563基线脊柱基线脊柱基线脊柱基线脊柱基线脊柱基线脊柱BMD(g/cmBMD(g/cmBMD(g/cm2 22)*)*)*-Hologic,Norland 0.71 0.1 0.70 0.1 0.7
18、0 0.1-Hologic,Norland 0.71 0.1 0.70 0.1 0.70 0.1-Hologic,Norland 0.71 0.1 0.70 0.1 0.70 0.1-Lunar-Lunar-Lunar 0.81 0.1 0.80 0.1 0.82 0.1 0.81 0.1 0.80 0.1 0.82 0.1 0.81 0.1 0.80 0.1 0.82 0.1*第三个为期3年的双盲延伸试验入选患者的治疗前状态，N=247*平均基线T-score=-3.1ALN=阿仑膦酸钠;PBO=安慰剂病人基线特征病人基线特征*Adapted from Bone HG et al Adapt
19、ed from Bone HG et al N Engl J MedN Engl J Med 2004;350:11891199.2004;350:11891199.1010年研究证明：年研究证明：福善美能长期提高椎骨骨密度福善美能长期提高椎骨骨密度01234567891002468101214年数平均百分比改变平均百分比改变(SE)ALN 5 mg(n=78)ALN 10 mg(n=86)ALN 20 mg/ALN 5 mg/安慰剂安慰剂(n=83)Adapted from Bone HG et al Adapted from Bone HG et al N Engl J MedN Engl
20、 J Med 2004;350:11891199.2004;350:11891199.基线到第基线到第基线到第基线到第1010年的平均百分比改变在每个治疗组后的括号中。年的平均百分比改变在每个治疗组后的括号中。年的平均百分比改变在每个治疗组后的括号中。年的平均百分比改变在每个治疗组后的括号中。(9.3%)p0.001(13.7%)p0.001(9.3%)p0.0011010年研究证明：年研究证明：福善美能长期提高髋部骨密度福善美能长期提高髋部骨密度ALN 5 mg(n=78)ALN 10 mg(n=86)ALN 20 mg/5 mg/安慰剂安慰剂(n=83)Adapted from Bone
21、HG et al Adapted from Bone HG et al N Engl J MedN Engl J Med 2004;350:11891199.2004;350:11891199.基线到第基线到第基线到第基线到第1010年的平均百分比改变在每个治疗组后的括号中。年的平均百分比改变在每个治疗组后的括号中。年的平均百分比改变在每个治疗组后的括号中。年的平均百分比改变在每个治疗组后的括号中。0123456789109012345678年数平均百分比改变平均百分比改变(SE)(2.9%)p0.05(6.7%)p0.001(3.4%)p0.001阿仑膦酸钠每日一次10 mg*绝经前范围(平
22、均值2 SD)福善美连续福善美连续10年使骨转化保持正常年使骨转化保持正常骨转化降至绝经前的正常范围骨转化降至绝经前的正常范围在一项阿仑膦酸钠长期治疗效果的试验中对247名服用阿仑膦酸钠10mg/天10年的妇女的BMD进行评估BCE=骨骼胶原等价物*未显示阿仑膦酸钠5mg和20mg剂量组摘自Bone HG et al N Engl J Med 2004;350(12):11891199;Garnero P et al J Bone Miner Res 1996;11(3):337349.070100月月骨吸收骨吸收尿中尿中 NTx(平均值平均值)骨形成骨形成骨骨SAP(平均值平均值)10203
23、0405060809001224364860728496 108 120025月月510152001224364860728496 108 120阿仑膦酸钠的阿仑膦酸钠的10年临床研究说明年临床研究说明nmol BCE/mmol Crg/L绝大多数福善美治疗患者的骨转换指标绝大多数福善美治疗患者的骨转换指标在绝经前的正常范围内在绝经前的正常范围内*在服用阿仑膦酸钠10mg每日一次、35mg每周两次，70mg每周一次的绝经后骨质疏松妇女中对疗效（腰椎BMD主要终点）和安全性进行评估。显示的数据为阿仑膦酸钠70mg每周一次组的。*24个月时NTx的分布情况，对数比例，基数为e摘自Schnitzer
24、 T et al Aging Clin Exp Res 2000;12(1):112;Garnero P et al J Bone Miner Res 1996:11(3):337349.2.77.420550尿尿中中NTx(nmol BCE/mmol Cr)1504006008001000患患者者分分布布数数目目(N=905)绝经前范围(平均值2 SD)100200300500700900治治疗疗2年年治疗等效性研究治疗等效性研究每100病人年骨折妇女数012345安慰剂安慰剂(n=397)所有所有 阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠(n=597)估计的估计的安慰剂组安慰剂组阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠20/5/
25、PBO(n=83)阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠5 mg(n=78)阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠10 mg(n=86)13年年610年年减少非椎骨骨折的疗效可以持续减少非椎骨骨折的疗效可以持续10年年Adapted from Bone HG et al Adapted from Bone HG et al N Engl J MedN Engl J Med 2004;350:11891199.2004;350:11891199.福善美十年研究的结论福善美十年研究的结论福善美是骨质疏松治疗方案中首个且唯一具有十年福善美是骨质疏松治疗方案中首个且唯一具有十年临床使用研究资料的药物临床使用研究资料的药物服用福善美的服用
26、福善美的10年间，能够持续提高全身骨密度，年间，能够持续提高全身骨密度，显著降低非椎体骨折的发生率显著降低非椎体骨折的发生率使绝经后妇女的骨转换下降至绝经前水平，并使之使绝经后妇女的骨转换下降至绝经前水平，并使之持续稳定持续稳定10年年耐受性佳，包括上消化道耐受性耐受性佳，包括上消化道耐受性福善美面临的挑战福善美面临的挑战什么样的剂量方案才是最方便的、耐受性最好的?每天一次、每周一次与每周二次每天一次、每周一次与每周二次福善美的研究设计福善美的研究设计为期一年、双盲、随机研究，再加一年的延长为期一年、双盲、随机研究，再加一年的延长期期1258位绝经后妇女，年龄为位绝经后妇女，年龄为42-95岁
27、岁BMD 2.5 SD 或或 既往有椎体或髋部骨折既往有椎体或髋部骨折阿仑膦酸钠的服用剂量：阿仑膦酸钠的服用剂量：10-mg 每天一次每天一次 n=37035-mg 每周二次每周二次n=36970-mg 每周一次每周一次n=519所有病人每天服用钙剂所有病人每天服用钙剂(500 mg)以及维生素以及维生素D(250 IU)Schnitzer et al,Aging Clin Exp Res,2000;12:1-12.不同剂量福善美的临床疗效（不同剂量福善美的临床疗效（BMD）0123变化的评价百分比1206月24全身全身0135变化的平均百分比1206月24股骨颈股骨颈0135变化的平均百分比
28、1206月24全髋全髋0168变化的平均百分比1206月24股骨转子股骨转子242423457阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠 10 mg 每天一次每天一次阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠 35 mg 每周二次每周二次阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠 70 mg 每周一次每周一次1阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠 10 mg 每天一次每天一次阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠 35 mg 每周二次每周二次阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠 70 mg 每周一次每周一次1阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠 10 mg 每天一次每天一次阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠 35 mg 每周二次每周二次阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠 70 mg 每周一次每周一次1阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠 10 mg 每天一次每天一次
29、阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠 35 mg 每周二次每周二次阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠 70 mg 每周一次每周一次福善美基本上能提高福善美基本上能提高所有病人所有病人的的BMD所有所有BMD被提高的病人比例被提高的病人比例病人比例（病人比例（%）ORAG=骨折疏松症研究顾问组；V=椎骨;NV=非椎骨*福善美的评估剂量为540 mg(椎骨骨折)和1040 mg(非椎骨)摘自Cranney A et al Endocr Rev 2002;23(4):570-578.01020304050非椎骨骨折的相非椎骨骨折的相对危危险减少情况减少情况维生素D(37%V,23%NV)降降钙素素(21%V,20%NV)钙剂(2
30、3%V,14%NV)利噻膦酸钠(36%V,27%NV)HRT(34%V,13%NV)etidronate(37%V,1%NV)0102030405060椎骨骨折的相椎骨骨折的相对危危险减少情况减少情况福善美福善美(48%V.49%NV)雷洛昔芬雷洛昔芬(40%V,9%NV)几种骨质疏松治疗药物对骨折几种骨质疏松治疗药物对骨折危险的影响危险的影响Cranney A,et al.IX Summery of meta-analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis.Endocr Rev,2002,23(4):570-578荟萃分析证实荟萃分析证实：福善美唯一有效预防髋部骨折福善美唯一有效预防髋部骨折只有福善美的疗效与基线比较有显著性差异（p0.01）其他药物的疗效结果均无统计学意义唯一被证实能够减少髋部骨折的药物唯一被证实能够减少髋部骨折的药物无论妇女还是男性骨松病人，福善美均能有效无论妇女还是男性骨松病人，福善美均能有效减少减少髋部和椎体骨折的发生率髋部和椎体骨折的发生率上述疗效在各年龄段上述疗效在各年龄段 (5484(5484岁岁)均十分明显，不均十分明显，不受年龄限制受年龄限制福善美防止骨折福善美防止骨折体现骨质疏松的治疗目的体现骨质疏松的治疗目的