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1、红麴健康食品规格标准第一页，本课件共有60页紅麴健康食品規格標準n本標準依健康食品管理法第三條第二項規定訂定之。n第五條本標準自中華民國九十六年十二月三十一日施行。第二页，本课件共有60页紅麴菌培養n本標準適用之紅麴產品（以下簡稱產品）為利用米進行n紅麴菌培養並予乾燥，直接製成粉狀、膠囊或錠狀之食品。n前項產品除加工必要使用之抗氧化劑或賦型劑外，應屬單一配方。n第一項所稱之紅麴菌(Monascus spp.)應為可供食品原料使用之菌種，並應備有菌種鑑定報告。第三页，本课件共有60页產品之規格n產品之規格成分應符合下列規定：n一、每日攝取量所含之monacolinK至少應達四八毫克，但不得超過十
2、五毫克。n二、所含之citrinin含量濃度應低於百萬分之二(2ppm)。n前條第一項規格成分之檢驗方法，應以國內或國際間公認之方法為之。第四页，本课件共有60页魚油健康食品規格標準n第一條本標準依健康食品管理法第三條第二項規定訂定之。n第二條本標準適用之魚油產品（以下簡稱產品）為以傳統供食用之魚類萃取製成粉狀、膠囊或錠狀之食品。n前項產品除加工必要使用之抗氧化劑或賦型劑外，應屬單一配方。n第五條本標準自中華民國九十六年十二月三十一日施行。第五页，本课件共有60页產品之規格n第三條產品之規格成分應符合下列規定：n一、所含-3脂肪酸之純度應為百分之三十至五十。n二、每日攝取量所含之-3脂肪酸至少
3、應達一克，但不得超過二克。第六页，本课件共有60页EPADHAn前項所稱之-3脂肪酸應為三酸甘油酯型式，純度以二十碳五烯酸（eicosapentaenoicacid，EPA）及二十二碳六烯酸（docosahexaenoicacid，DHA）總和計算。n第四條前條第一項規格成分之檢驗方法，應以國內或國際間公認之方法為之。第七页，本课件共有60页健康食品安全性評估方法健康食品安全性評估方法n880802衛署食字第88037803號公告n壹、前言壹、前言n為評估健康食品之安全性，依健康食品管理法第三條第二項規定訂定本方法。本方法規定健康食品安全性評估資料及毒性試驗項目及方法。第八页，本课件共有60页
4、貳、毒性試驗之規範貳、毒性試驗之規範n一、試驗操作規範n研發所需進行之非臨床試驗請參考衛生署87年6月29日公告之藥品非臨床試驗優良操作規範進行，並妥善保存所有觀察結果、原始數據及文書紀錄，以確保各項試驗數據之品質及試驗之完整性與可信度。第九页，本课件共有60页二、安全性評估之分類n健康食品之安全評估分為四個類別，主要係針對以往長期食用及製造加工之安全性作考量，故食用目的、方式、製造加工方法、流程、最終產品形式及攝食量等均為分類之考慮因素。各類之安全評估項目如下：第十页，本课件共有60页第一類n第一類：屬下列二種情形之一者，得免再進行毒性測試。n（一）產品之原料為傳統食用且以通常加工食品形式供
5、食者。n（二）產品具有完整之毒理學安全性學術文獻報告及曾供食用之紀錄，且其原料、組成成分及製造過程與所提具之學術文獻報告完全相符者。第十一页，本课件共有60页第二類n第二類：產品之原料為傳統食用而非以通常加工食品形式供食者，應檢具下列項目之毒性測試資料。n（一）基因毒性試驗n（二）28天餵食毒性試驗第十二页，本课件共有60页第三類n第三類：產品之原料非屬傳統食用者，應檢具下列項目之毒性測試資料。n（一）基因毒性試驗n（二）90天餵食毒性試驗n（三）致畸試驗第十三页，本课件共有60页第四類n第四類：產品之原料非屬傳統食用且含有致癌物之類似物者，應檢具下列項目之毒性測試資料。n（一）基因毒性試驗n
6、（二）90天餵食毒性試驗n（三）致畸試驗n（四）致癌性試驗n（五）繁殖試驗第十四页，本课件共有60页三、毒性試驗之方法n毒性試驗之方法包括下列六項：n（一）基因毒性試驗n（二）28天餵食毒性試驗n（三）90天餵食毒性試驗n（四）致畸試驗n（五）致癌性試驗n（六）繁殖試驗第十五页，本课件共有60页（一）基因毒性試驗(Genotoxicitystudy)n基因毒性試驗可分為體內(invivo)與體外(invitro)測試，其目的為偵測試驗物質直接或間接引發的基因傷害及程度。n一般基因毒性試驗有助於預測試驗物質的致癌性，且有助於致癌性試驗的結果分析。n試驗物質須進行三種以上的基因毒性測試，包括：微生
7、物基因突變分析，體外哺乳類細胞基因毒性分析，及動物體內基因毒性分析。n依試驗物質的性質可增加其他的基因毒性測試(說明1)。第十六页，本课件共有60页微生物基因突變分析n一般使用細菌基因突變測試法(genemutationinbacteria)。n(1)菌株-需使用下列5種菌株：1.S.typhimuriumTA982.S.typhimuriumTA1003.S.typhimuriumTA15354.S.typhimuriumTA1537、TA97、或TA97a5.S.typhimuriumTA102、E.coliWP2uvrA、或E.coliWP2uvrA(pKM101)n註：4與5所列之三種
8、菌株，分別擇一使用。第十七页，本课件共有60页(2)劑量範圍n進行五個以上劑量組，最高劑量須足以產生明顯的毒性。毒性之產生可由初步試驗中逆突變的菌落(revertants)數量的減少測得。n若試驗物質為高溶解度低毒性物質，最高劑量為5mg/plate，若試驗物質具有明顯的抗菌活性，則以產生抗菌活性的劑量作為最高劑量。若試驗物質為低溶解度物質，則以產生最少沈澱物的濃度作為測試的最高濃度，但不超過5mg/plate。第十八页，本课件共有60页n(3)對照組:對照組包含陰性對照組及陽性對照組(說明2)。n(4)代謝活化(Metabolicactivation):進行含有及不含有S9混合物的測試(說明
9、3)。第十九页，本课件共有60页(5)測試方法n前置培養法(Preincubationmethod)，或平板混合試驗法(Plateincorporationmethod)n(6)試驗結果n每盤培養皿中突變菌落的數量，須以各測試點之平均值，再以表格方式詳細記錄。第二十页，本课件共有60页體外哺乳類細胞基因毒性分析n、體外哺乳類細胞基因毒性分析n一般使用體外哺乳類細胞的染色體異常分析法(InvitroChromosomalaberrationtestwithmammaliancellsinculture)或體外鼷鼠淋巴瘤tk分析法(Invitromouselymphomatkassay)。第二十一
10、页，本课件共有60页細胞生長抑制濃度為最高劑量n依據初步試驗結果決定最高劑量，以試驗物質會造成50%以上之細胞生長抑制的濃度為最高劑量。n若無觀察到細胞毒性，則以5mg/ml或10mM(以較低者為準)作為最高劑量。n若試驗物質為低溶解度物質，則以產生最少沈澱物的濃度作為測試的最高濃度，但不超過5mg/ml或10mM。第二十二页，本课件共有60页體外哺乳類細胞的染色體異常分析法n（1）體外哺乳類細胞的染色體異常分析法(Chromosomalaberrationtestwithmammaliancellsinculture)細胞使用哺乳類細胞株或初代哺乳類細胞。n劑量範圍進行三個以上劑量組，劑量間
11、隔可為2倍或自然對數對半(half-log)。第二十三页，本课件共有60页代謝活化n對照組:對照組包含陰性對照組及陽性對照組(說明2)。n代謝活化:進行含有及不含有代謝活化系統的測試，如S9混合物(說明3)。第二十四页，本课件共有60页實驗步驟ni.細胞在試驗物質處理後之適當時機，製備染色體玻片。由於試驗物質可能會造成細胞週期延長，故須在一個適當間隔製備檢品。nii.每個劑量組製備兩片玻片，每片至少觀察100個分裂中期細胞，檢查染色體結構變異與多套染色體(polyploid)的數目。在描述細胞形態異常時，須註明染色體或染色分體的結構變異種類。第二十五页，本课件共有60页試驗結果n以表格方式描述
12、染色體變異的種類及數量，並計算含染色體結構變異細胞之頻率。n（）體外鼷鼠淋巴瘤tk分析法n細胞使用L5178YTK+/-鼷鼠淋巴瘤細胞株。n劑量範圍:進行三個以上劑量組，劑量間隔可為2倍或自然對數對半。第二十六页，本课件共有60页實驗步驟ni.細胞在試驗物質處理後之適當時機，清洗去除試驗物質後，細胞繼續培養以測定其存活率，同時使細胞表現因試驗物質引發之致突變表現型(mutantphenotype)。第二十七页，本课件共有60页致突變數量nii.細胞經過適當的培養時間(足以表現引發之致突變表型)，細胞分別培養於含及不含嘧啶類似物培養液中，以測定其致突變數量(numbersofmutants)及細
13、胞複製之效率(cloningefficiency)。嘧啶類似物如bromodeoxyuridine(BrdU)、fluorodeoxyuridine(FdU)或trifluorothymidine(TFT)等。第二十八页，本课件共有60页試驗結果n以表格方式描述每劑量組之細胞突變及存活之數目，同時計算細胞之存活率、複製效率及細胞致突變之頻率。第二十九页，本课件共有60页、動物活體基因毒性分析n一般使用囓齒類動物造血細胞的染色體傷害分析法(Invivotestforchromosomaldamageusingrodenthematopoieticcells)。第三十页，本课件共有60页(1)動物
14、n一般使用雄性鼷鼠。若雄性與雌性動物在代謝或毒性上有明顯的差異時，則須同時使用雄、雌動物進行試驗。若試驗物質為特別針對某種性別時，則應使用該性別動物進行試驗。第三十一页，本课件共有60页動物數量n(2)動物數量n每組至少五隻動物。n(3)試驗物質給予途徑n以腹腔注射或強迫餵食給予。n(4)劑量範圍n測試三個以上劑量組。第三十二页，本课件共有60页最高容許劑量n若試驗需要，可由短期試驗之單一(或重覆)劑量投予試驗物質決定最高容許劑量，最高容許劑量即該劑量可引發骨髓毒性或其他明顯之毒性症狀n如抑制體重增加等，一般以最高容許劑量作為最高劑量。第三十三页，本课件共有60页致突變物質n(5)對照組n一般
15、以試驗物質使用之溶劑作為陰性對照組，陽性對照組則給予會引發致突變物質。n(6)試驗物質給予頻率n單一或重覆劑量均可。第三十四页，本课件共有60页(7)測試方法n囓齒類骨髓細胞染色體異常測試法(Chromosomalaberrationsinbonemarrowcellsofrodents)n囓齒類骨髓細胞之微核測試法(Micronucleiinbonemarrowcellsofrodents)n囓齒類周邊血液之微核測試法(Micronucleiinperipheralbloodofrodents)第三十五页，本课件共有60页(8)實驗步驟n囓齒類骨髓細胞之染色體異常測試法ni.經試驗物質處理的
16、動物在適當時間犧牲，製備染色體玻片。由於試驗物質可能會造成細胞週期延長，故須在一個適當間隔製備檢品。第三十六页，本课件共有60页染色體結構變異nii.每個劑量組製備兩片，每片至少觀察100個分裂中期細胞，檢查染色體結構變異與多套染色體的數目。n在描述細胞形態異常時，須註明染色體或染色分體的結構變異種類。第三十七页，本课件共有60页囓齒類骨髓細胞或周邊血液之微核測試法ni.經試驗物質處理的動物在適當時間犧牲，並製備骨髓或血液抹片。一般動物經試驗物質處理後一段時間(18到30小時)即犧牲並收集檢品，或在24到72小時內進行多次採樣製作樣本。若試驗需要，可經由短期預備試驗結果，選擇反應最明顯的時間採
17、樣。第三十八页，本课件共有60页網狀紅血球的產生nii.每隻動物至少觀察1000個多染性紅血球(polychromaticerythrocytes)或網狀紅血球(reticulocytes)，記錄微核發生的數目，同時計算多染性紅血球或網狀紅血球佔全部紅血球的比例。可採用Giemsa或Acridineorange螢光染劑之染色方法。可以觀察網狀紅血球的產生取代多染性紅血球。第三十九页，本课件共有60页(9)試驗結果n囓齒類骨髓細胞之染色體異常測試法n以表格方式描述染色體變異的細胞總數，或每個細胞變異的頻率。n囓齒類骨髓細胞或周邊血液之微核測試法n以表格記錄多染性紅血球或網狀紅血球中微核發生的數目
18、，及多染性紅血球或網狀紅血球佔全部紅血球的比例。第四十页，本课件共有60页1.基因毒性測試方法有：n(1)以基因突變為參考指標的測試方法nGenemutationtestwithbacterianGenemutationtestwithmammaliancellsinculturenTestwithDrosophilamelanogasternSpottestwithmicenSpecificlocustestwithmice第四十一页，本课件共有60页(2)以染色體變異做為參考指標的測試方法nChromosomalaberrationtestwithmammaliancellsincultu
19、renChromosomalaberrationtestwithbonemarrowcellsofrodentsnMicronucleustestwithrodentsnChromosomalaberrationtestwithgenocytesofrodentsnDominantlethaltestwithrodentsnReciprocaltranslocationtestwithmice第四十二页，本课件共有60页(3)以基因受損為參考指數的測試nPhageinductiontestwithbacterianDNArepairtestwithbacterianUnscheduledDNA
20、synthesistest(UDS)withmammaliancellsnSisterchromatidexchange(SCE)testwithmammaliancells第四十三页，本课件共有60页(4)其他測試nMitoticrecombinationandgeneconversiontestwithyeastnSpermabnormalitytest第四十四页，本课件共有60页試驗物質n2.一般以試驗物質使用之溶劑作為陰性對照組，而陽性對照組則依試驗具代謝活化與否之測試，加入適當的致突變劑(mutagens)。n3.使用S9混合物(S9及coenzymes等)。S9製備方法為哺乳類動物
21、(鼠)經藥物誘發代謝酵素處理後，自其肝臟萃取並經9000Xg離心而得的肝臟酵素。第四十五页，本课件共有60页天餵食毒性試驗n（二）天餵食毒性試驗(28-dayfeedingtoxicitystudy)n28天餵食毒性試驗之目的是測試試驗物質經重覆給予28天後對哺乳類動物可能產生之毒性影響，了解毒性變化之產生，同時測定無毒性顯示之劑量(no-observed-adverse-effectlevel,NOAEL)。第四十六页，本课件共有60页、動物品種及性別n囓齒類，最常使用的動物為鼠，雄、雌兩性動物的數量須相同，給予試驗物質之週齡為5-6週。第四十七页，本课件共有60页、動物數量n每個劑量組使用
22、雄、雌至少各10隻動物；若須進行試驗中期解剖或復原測試，動物數量須視解剖的次數適量增加。試驗終結需有足夠數量存活之動物以進行適當之毒性評估。第四十八页，本课件共有60页試驗物質給予途徑n、試驗物質給予途徑n一般採用胃管經口餵食(gavage)，必要時得混入飼料或飲水中。採用胃管經口餵食時之餵食體積應在10ml/kg動物體重以下，若餵食體積過高，可採多次餵食方式，但須在6小時內完成。第四十九页，本课件共有60页、試驗物質給予期間n每天固定時間給予試驗物質，連續28天。n、劑量範圍n為使毒性試驗能夠顯示試驗物質的毒性影響，了解劑量與毒性間的關係，並預估無毒性顯示之劑量(NOAEL)。第五十页，本课
23、件共有60页試驗中至少要有三個劑量組：n(1)高劑量為該劑量足以使試驗動物產生毒性症狀，但不造成死亡；(2)低劑量為不會引起毒性的劑量；(3)中間劑量為足以引起最低毒性作用(如血中酵素值改變或體重成長速度下降)。此外，還要包括載體對照組或空白對照組，若試驗需要可加入參考對照組。劑量選擇之依據應加以說明。第五十一页，本课件共有60页濃度不得超過5%n若試驗物質混入飼料或飲水中，則濃度不得超過5%(w/w)。n當以胃管強迫餵食，若在技術上可給予之最大劑量(但不得超過1000mg/kg)，而未顯現任何毒性徵兆，則以此劑量做為最高劑量。第五十二页，本课件共有60页、觀察與檢驗n(1)臨床觀察n每天觀察
24、動物至少二次(兩次時間間隔不得少於六小時)，以確定死亡情形。n每天觀察試驗動物的臨床症狀一次以上，記錄試驗動物顯示的毒性作用，包括作用之開始及過程。第五十三页，本课件共有60页(2)體重與食物消耗量n定期測量動物的體重及食物消耗量。n體重：試驗開始給予試驗物質前，測量動物體重；試驗期間每週至少測量一次。n食物消耗量：試驗開始給予試驗物質前，測量食物消耗量；試驗期間每週至少測量一次。食物消耗量之測量可以每隻或每組為單位。第五十四页，本课件共有60页試驗物質之穩定性n若試驗物質是以混入飼料或飲用水的方式給予，則須以每隻或每組為單位，定期測量飲食或飲水的消耗量，同時測量食物的掉落量，換算成實際的試驗
25、物質消耗量。在試驗開始前及在適當時機進行試驗物質之穩定性與純度的量與質之測量。第五十五页，本课件共有60页(3)臨床病理檢驗n血液檢驗n血清生化檢驗n尿液檢驗n眼睛檢查n第五十六页，本课件共有60页組織病理檢驗1.試驗期間死亡的動物須儘快進行解剖，肉眼檢查器官與組織之變化。若許可，主要臟器分別稱重並進行組織病理檢查，以尋求死亡的原因及毒性變化的性質(如嚴重程度)。第五十七页，本课件共有60页組織病理檢驗1.為獲得更充足的毒性資料，垂死的動物均行安樂死。動物在犧牲之前須記錄臨床觀察之結果，若許可，收集血液樣品以進行血液及血清生化分析。動物進行屍體解剖，以肉眼觀察其器官與組織，並進行組織病理檢驗，
26、以了解毒性變化的性質(嚴重程度)，若試驗需要，記錄主要臟器的重量。第五十八页，本课件共有60页組織病理檢驗1.試驗(試驗物質給予期間)結束，全部存活的動物行安樂死後，在剖檢前先收集血液樣品，以進行血液與血清生化分析。屍體解剖時，肉眼觀察及記錄動物的器官與組織之變化，並測量主要臟器重量。最高劑量組與對照組須進行組織病理檢驗，若最高劑量組中某種器官及/或組織發現病變現象，則全部動物的該器官及/或組織，及其他劑量組中發現任何組織病變，均應進行組織病理檢驗。第五十九页，本课件共有60页肉眼檢查發現之異常變化1.一般器官與組織的組織病理檢驗及稱重之項目如下，但可依試驗性質之特性及肉眼檢查發現之異常變化而有所增減：i.臟器稱重：liver、adrenals、kidneys、gonad等分別稱重。ii.組織病理檢驗：adrenals、heart、kidneys、liver、spleen、及目標器官。第六十页，本课件共有60页