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1、会计学1药物分析第药物分析第05章巴比妥类药物的分析章巴比妥类药物的分析2 巴巴比比妥妥类类药药物物临临床床用用于于癫癫痫痫大大发发作作和癫痫持续状态的治疗。和癫痫持续状态的治疗。由由于于这这类类药药物物应应用用广广泛泛，容容易易因因不不合合理理使使用用而而引引起起中中毒毒，因因此此，需需要要对对本本类类药药物物的的原原料料、制制剂剂进进行行分分析析，有有时时也也需需要要对生物样品中微量巴比妥类药物进行分析。对生物样品中微量巴比妥类药物进行分析。第1页/共71页3本章主要内容：本章主要内容：一、化学结构与性质一、化学结构与性质 （化学性质与分析方法间的关系）（化学性质与分析方法间的关系）二、鉴
2、别试验二、鉴别试验 三、特殊杂质检查三、特殊杂质检查 四、含量测定四、含量测定 第2页/共71页4目的要求：目的要求：1 1掌掌握握巴巴比比妥妥类类药药物物的的化化学学结结构构与与分分析析方方法法间间的的关关系系；掌掌握握巴巴比比妥妥、苯苯巴巴比比妥妥、司司可可巴巴比比妥妥及及硫硫代代巴巴比比妥妥类类药药物物的的鉴鉴别别，巴巴比比妥妥类类药物的药物的银量法与溴量法测定的原理银量法与溴量法测定的原理与方法。与方法。2 2熟悉巴比妥类药物的紫外分光光度法。熟悉巴比妥类药物的紫外分光光度法。3 3了解苯巴比妥的特殊杂质及其检查。了解苯巴比妥的特殊杂质及其检查。第3页/共71页5一、一、结构与性质结构
3、与性质(The structure and properties)（一）结构分析（一）结构分析(Analysis of structure)5,55,5取代的巴比妥类药物取代的巴比妥类药物1,5,51,5,5取代的巴比妥类药物取代的巴比妥类药物5,55,5取代的取代的硫代硫代巴比妥类药物巴比妥类药物第4页/共71页6巴比妥类药物的基本结构通式巴比妥类药物的基本结构通式 1.环状巴比妥酸巴比妥酸母核部分环状丙二酰脲、1,3-二酰亚胺基团共同部分共同部分决定巴比妥类药物的特性 2.取代基部分区别各种巴比妥类药物 第5页/共71页75,5-5,5-取代的巴比妥类药物取代的巴比妥类药物 5Barbit
4、al第6页/共71页8Phenylbarbital第7页/共71页9Secobarbital第8页/共71页10第9页/共71页111,5,5-取代的巴比妥类药物 己琐巴比妥己琐巴比妥51第10页/共71页12硫代巴比妥类药物硫代巴比妥类药物 第11页/共71页13（二）主要性质（二）主要性质1.物理性质 （1 1）白白色色结结晶晶或或结结晶晶性性粉粉未未，具具有有固固定定的的熔点。熔点。（2 2）游游离离巴巴比比妥妥类类药药物物微微溶溶或或极极微微溶溶于于水水，易易溶溶于于乙乙醇醇及及有有机机溶溶剂剂；其其钠钠盐盐则则易易溶溶于于水水，而不溶于有机溶剂。而不溶于有机溶剂。第12页/共71页1
5、42.化学性质 巴巴比比妥妥类类药药物物分分子子结结构构中中都都有有1,3-1,3-二二酰酰亚亚胺胺基基团团，能能发发生生酮酮式式和和烯烯醇醇式式的的互互变变异异构构，在在水水溶溶液液中中可可以以发发生生二二级级电电离离。因因此此，本本类类药药物物的的水水溶溶液液显显弱弱酸酸性性（p pK Ka a为为7.3-8.47.3-8.4），可可与与强强碱碱形形成成水溶性的盐类。水溶性的盐类。（1）弱酸性第13页/共71页15第14页/共71页16与强碱的成盐反应：与强碱的成盐反应：第15页/共71页17（2）水解反应 第16页/共71页18（3）与重金属离子反应a.与银盐的反应 第17页/共71页1
6、9第18页/共71页20第19页/共71页21第20页/共71页22b.与铜盐的反应 第21页/共71页23第22页/共71页24有色配位化合物有色配位化合物第23页/共71页25c.与钴盐的反应与钴盐的反应 无水无水;所用试剂均应不含水分。所用试剂均应不含水分。反应条件：反应条件：碱性：异丙胺碱性：异丙胺第24页/共71页26第25页/共71页27d.与汞盐的反应与汞盐的反应巴比妥类药物巴比妥类药物+汞盐汞盐白色白色 （可溶于氨试液）（可溶于氨试液）第26页/共71页28(4)与香草醛（与香草醛（vanillin）的反应）的反应 第27页/共71页29(5)紫外吸收光谱特征A.H2SO4溶液
7、溶液(0.05mol/L)B.pH9.9缓冲缓冲溶液溶液C.NaOH溶液溶液(0.1mol/L)(pH 13)巴比妥类药物的紫外吸收光谱巴比妥类药物的紫外吸收光谱Anm第28页/共71页30 5,5-取代的巴比妥类药物取代的巴比妥类药物 在在pH=2的酸性溶液中，因不电离，几乎无明显的紫的酸性溶液中，因不电离，几乎无明显的紫外吸收。外吸收。在在pH=10的碱性溶液中，发生一级电离，于的碱性溶液中，发生一级电离，于240 nm处有最大吸收。处有最大吸收。在在pH=13的强碱性溶液中，发生二级电离，最大吸收的强碱性溶液中，发生二级电离，最大吸收红移至红移至255 nm处。处。巴比妥类药物的紫外吸收
8、光谱特征和其电离的程度有关。第29页/共71页31硫喷妥的紫外吸收光谱硫喷妥的紫外吸收光谱HCl 溶液溶液 (0.1mol/L)NaOH 溶液溶液 (0.1mol/L)硫代巴比妥类药物在酸性或碱性溶液中，均有较硫代巴比妥类药物在酸性或碱性溶液中，均有较明显的紫外吸收。明显的紫外吸收。硫喷妥的紫外吸收光谱硫喷妥的紫外吸收光谱HCl 溶液溶液 (0.1mol/L)NaOH 溶液溶液 (0.1mol/L)第30页/共71页32TLC：生物样品分析生物样品分析 一一般般采采用用对对照照品品（或或标标准准品品）比比较较法法，要要求供试品斑点的求供试品斑点的Rf值应与对照品斑点一致。值应与对照品斑点一致。
9、(6)薄层色谱行为特征薄层色谱行为特征TLC、GC、HPLC 第31页/共71页33（7）显微结晶鉴别）显微结晶鉴别特色鉴别反应特色鉴别反应 巴比妥：长方形；巴比妥：长方形；苯巴比妥：球形苯巴比妥：球形花瓣状花瓣状a a药物本身的晶形药物本身的晶形第32页/共71页34 巴比妥巴比妥 铜吡啶试液铜吡啶试液 十字形紫色结晶十字形紫色结晶 苯苯巴巴比比妥妥 铜铜吡吡啶啶试试液液 细细小小不不规规则则或或似菱形的浅紫色结晶似菱形的浅紫色结晶 b反应产物的晶形反应产物的晶形第33页/共71页35二、二、鉴别试验鉴别试验 苯巴比妥 ChP（2000）【鉴别】（1）本品显丙二酰脲类的鉴别反应（附录）（一）
10、丙二酰脲类反应第34页/共71页36 取取供供试试品品约约0.1g，加加碳碳酸酸钠钠试试液液1ml与与水水10m1，振振摇摇2min，滤滤过过，滤滤液液中中逐逐滴滴加加入入硝硝酸酸银银试试液液，即即白白色色沉沉淀淀，振振摇摇，沉沉淀淀即即溶溶解解；继续滴加过量的硝酸银试液，继续滴加过量的硝酸银试液，沉淀不再溶解沉淀不再溶解。1.与银盐的反应第35页/共71页37 取取 供供 试试 品品 约约 50mg，加加 吡吡 啶啶 溶溶 液液（110）5m1，溶溶解解后后，加加铜铜吡吡啶啶试试液液（硫硫酸酸铜铜4g，水水90ml溶溶解解后后，加加吡吡啶啶30m1，即即得得）1m1，即显，即显紫色或生成紫色
11、紫色或生成紫色沉淀。沉淀。2.与铜盐的反应第36页/共71页38 巴比妥类的钠盐酸 游离巴比妥类药物 过滤 洗涤 干燥 测熔点（二）熔点测定第37页/共71页39 取取本本品品约约0.5 g，加加水水5 ml溶溶解解后后，加加稍稍过过量量稀稀盐盐酸酸，即即析析出出白白色色结结晶晶性性沉沉淀淀，滤滤过过；沉沉淀淀用用水水洗洗净净，在在105干干燥燥后后，依依法法测测定定，熔熔点点为为174-178。苯巴比妥钠的鉴别苯巴比妥钠的鉴别 ChP（2000）第38页/共71页40（三）特殊取代基或元素的反应 司可巴比妥钠 ChP（2000）【鉴别】（1）取取本本品品0.1 g，加加水水10 ml溶溶解解
12、后后，加碘试液加碘试液2m1，所显棕黄色在，所显棕黄色在5 min内消失。内消失。1.不饱和烃取代基的反应 司可巴比妥可使溴试液或碘试液褪色(1)与碘试液的反应第39页/共71页41(2)与KMnO4的反应 司可巴比妥钠分子中的不饱和取代基司可巴比妥钠分子中的不饱和取代基（丙烯基）具有还原性，可在碱性溶液中与（丙烯基）具有还原性，可在碱性溶液中与KMnO4 反应，将反应，将紫色的紫色的KMnO4还原为棕色还原为棕色的的MnO2。第40页/共71页422.芳环取代基的反应(1)硝化反应硝化反应 含有芳香取代基的巴比妥类药物，与硝酸含有芳香取代基的巴比妥类药物，与硝酸钾及硫酸共热，可发生硝化反应，
13、生成钾及硫酸共热，可发生硝化反应，生成黄色黄色硝基化合物。硝基化合物。第41页/共71页43 苯巴比妥 ChP（2000）方法：取本品约10 mg，加硫酸2滴与亚硝酸钠约5 mg，混合，即显橙黄色，随即转橙红色。2.芳环取代基的反应 苯巴比妥与NaNO2H2SO4反应生成橙黄色橙红色(2)与硫酸亚硝酸钠的反应与硫酸亚硝酸钠的反应 第42页/共71页44方法：取本品约50 mg，置试管中，加甲醛试液1 ml，加热煮沸，冷却，沿管壁缓缓加硫酸0.5 ml，使成两液层，置水浴中加热，界面显玫瑰红色。苯巴比妥与甲醛H2SO4反应生成玫瑰红色环(3)与甲醛硫酸的反应与甲醛硫酸的反应 第43页/共71页4
14、5 注射用硫喷妥钠 ChP（2000）【鉴别】（3）取取本本品品约约0.2 g，加加氢氢氧氧化化钠钠试试液液5 ml与与醋醋酸酸铅铅试试液液2 ml，生生成成白白色色沉沉淀淀；加热后，沉淀变为黑色加热后，沉淀变为黑色。3.硫元素的反应第44页/共71页46 司可巴比妥钠 ChP（2000）【鉴别】（4）本本品品的的红红外外光光吸吸收收图图谱谱与与对对照照的的图图谱谱（光光谱谱集集137图图）一一致。致。(四）红外分光光度法四）红外分光光度法第45页/共71页47三、三、特殊杂质检查特殊杂质检查(The relative substance test)苯巴比妥中的特殊杂质主要是中间体苯巴比妥中的
15、特殊杂质主要是中间体和和，以及副反应产物，常通过检查，以及副反应产物，常通过检查酸度、酸度、乙醇溶液的澄清度及中性或碱性物质来加以乙醇溶液的澄清度及中性或碱性物质来加以控制。控制。第46页/共71页48 终点指示：电位法指示（Ag电极为指示电极，饱和甘汞电极为参比电极）自身指示 （一）银量法1.原 理：反应摩尔比（11）溶剂系统：甲醇+3%无水碳酸钠四、四、含量测定含量测定(Assay)第47页/共71页49 苯巴比妥：苯巴比妥：取本品约取本品约0.2 g，精密称定，加甲醇，精密称定，加甲醇40 ml使使溶解，再加新制的溶解，再加新制的3无水碳酸钠溶液无水碳酸钠溶液15 m1，照电位滴定法，用
16、硝酸银滴定液（照电位滴定法，用硝酸银滴定液（0.1 mol/L）滴定。每滴定。每1 ml 硝酸银滴定液（硝酸银滴定液（0.1 mo1/L）相）相当于当于23.22 mg的的C12H12N2O3。2.测定方法与计算测定方法与计算第48页/共71页50原料药：直接滴定法 第49页/共71页513.注意事项注意事项（1 1）无水碳酸钠应新鲜配制）无水碳酸钠应新鲜配制（2 2）AgNOAgNO3 3滴定液应新鲜配制滴定液应新鲜配制（3 3）银电极使用前应进行处理）银电极使用前应进行处理(临用前用临用前用HNOHNO3 3浸洗浸洗1 12 2分钟，再分钟，再用水淋洗干净后使用。）用水淋洗干净后使用。）第
17、50页/共71页52 凡凡取取代代基基中中含含有有双双键键的的巴巴比比妥妥类类药药物物，其其不不饱饱和和键键可可与与溴溴定定量量地地发发生生加加成成反反应应，故故可可采采用用溴溴量量法法进进行行测测定定。如如司司可可巴比妥钠及其胶囊的测定原理为：巴比妥钠及其胶囊的测定原理为：（二）溴量法1.原理 第51页/共71页53I22Na2S2O32NaINa2S4O6KBrO35KBr6HCl3Br26KCl3H2O Br22KI2KBrI2第52页/共71页54 取溴酸钾3.0 g与溴化钾15 g，加水适量使溶解成1000 ml，摇匀。溴滴定液（0.1 mol/L）的配制：反应摩尔比12第53页/共
18、71页55司可巴比妥钠司可巴比妥钠 ChP（2000）：）：取取本本品品约约0.1g，精精密密称称定定，置置250ml碘碘瓶瓶中中，加加水水10m1，振振摇摇使使溶溶解解，精精密密加加溴溴滴滴定定液液（0.1mol/L）25ml，再再加加盐盐酸酸5m1，立立即即密密塞塞并并振振摇摇1min，在在暗暗处处静静置置15min后后，注注意意微微开开瓶瓶塞塞，加加碘碘化化钾钾试试液液10m1，立立即即密密塞塞，摇摇匀匀后后，用用硫硫代代硫硫酸酸钠钠滴滴定定液液（0.1mol/L）滴滴定定，至至近近终终点点时时，加加淀淀粉粉指指示示液液，继继续续滴滴定定至至蓝蓝色色消消失失，并并将将滴滴定定结结 果果
19、用用 空空 白白 试试 验验 校校 正正。每每 1ml溴溴 滴滴 定定 液液（0.1mo1/L）相相当当于于13.01mg的的C12H17N2NaO3。2.测定方法与计算测定方法与计算第54页/共71页56原料药：剩余滴定法 第55页/共71页573.注意事项注意事项（1 1）操作中要防止溴和碘的逸失）操作中要防止溴和碘的逸失（2 2）平行条件进行空白试验可减少溴）平行条件进行空白试验可减少溴和碘逸失带来的误差。和碘逸失带来的误差。第56页/共71页58 用用碱碱滴滴定定液液测测定定弱弱酸酸类类物物质质的的中中和法称为和法称为酸量法酸量法。用用酸酸滴滴定定液液测测定定弱弱碱碱类类物物质质的的中
20、中和法称为和法称为碱量法碱量法。(三）非水酸量法第57页/共71页59 溶 剂：二甲基甲酰胺 滴定剂：甲醇钠（钾）指示剂：麝香草酚蓝 非水溶液滴定法 巴比妥类药物在非水溶剂中酸性增强，用碱性巴比妥类药物在非水溶剂中酸性增强，用碱性标准溶液滴定时，终点较为明显，可获得比较满标准溶液滴定时，终点较为明显，可获得比较满意的结果。意的结果。第58页/共71页60（四）UV 1.直接紫外分光光度法直接紫外分光光度法 本本法法是是将将样样品品溶溶解解后后，根根据据溶溶液液的的pHpH值值选选用用其其相相应应的的 maxmax处处进进行行直直接接测测定。定。第59页/共71页61 取取装装量量差差异异项项下
21、下的的内内容容物物，混混合合均均匀匀，精精密密称称取取适适量量（约约相相当当于于硫硫喷喷妥妥钠钠0.25g），置置500ml量量瓶瓶中中，加加水水稀稀释释至至刻刻度度，摇摇匀匀，量量取取此此溶溶液液用用0.4%NaOH溶溶液液定定量量稀稀释释制制成成每每1ml中中约约含含5 g的的溶溶液液；另另取取硫硫喷喷妥妥对对照照品品，精精密密称称定定，加加0.4%NaOH溶溶液液溶溶解解并并定定量量稀稀释释制制成成每每1ml中中约约含含5 g的的溶溶液液。照照分分光光光光度度法法，在在304nm的的波波长长处处分分别别测测定定A，根根据据每每支支的的平平均均装装量量计计算算。每每1mg硫硫喷喷妥妥相相当
22、当于于1.091mg的的C11H17N2NaO2S。USP（24）测定硫喷妥钠的方法为：）测定硫喷妥钠的方法为：第60页/共71页62对照法对照法n稀释倍数 第61页/共71页63练习题1.巴比妥类药物具有的特性为：A.弱碱性B.弱酸性C.易与重金属离子络合D.易水解E.具有紫外特征吸收 第62页/共71页642巴比妥类药物在吡啶溶液中与铜吡啶试液作用，生成配位化合物，显绿色的药物是:A.苯巴比妥B.异戊巴比妥C.司可巴比妥D.巴比妥E.硫喷妥钠 第63页/共71页653.凡取代基中含有双键的巴比妥类药物，如司可巴比妥钠，中国药典（2000年版）采用的方法是:A.酸量法B.碱量法C.银量法D.
23、溴量法E.比色法 第64页/共71页664.于Na2CO3溶液中加AgNO3试液，开始生成白色沉淀经振摇即溶解，继续加AgNO3试液，生成的沉淀则不再溶解，该药物应是:A.盐酸可待因 B.咖啡因C.新霉素 D.维生素CE.异戊巴比妥第65页/共71页675.与NaNO2H2SO4反应生成橙黄至橙红色产物的药物是:A.苯巴比妥B.司可巴比妥C.巴比妥D.硫喷妥钠E.硫酸奎宁 第66页/共71页686.中国药典（2000年版）采用AgNO3滴定液（0.1 mol/L）滴定法测定苯巴比妥的含量时，指示终点的方法应是:A.K2CrO4溶液B.荧光黄指示液C.Fe(III)盐指示液D.电位法指示终点法E
24、.永停滴定法 第67页/共71页697.下列哪些性质适用于巴比妥类药物:A.母核为7-ACAB.母核为1,3-二酰亚胺基团C.母核中含2个氮原子D.与碱共热，有氨气放出E.水溶液呈弱碱性 第68页/共71页708.司可巴比妥钠（分子量为260.27）采用溴量法测定含量时，每lml溴滴定液(0.1mol/L)相当于司可巴比妥钠的毫克(mg)数为:A.1.301 B.2.603C.26.03 D.52.05E.13.01第69页/共71页71作业：作业：作业：作业：1.如何区别巴比妥、苯巴比妥、司如何区别巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥和硫喷妥钠？可巴比妥和硫喷妥钠？2.采用银量法测定的异戊巴比妥采用银量法测定的异戊巴比妥药物的原理是什么？所用溶剂药物的原理是什么？所用溶剂系统、终点指示和注意事项分系统、终点指示和注意事项分别是什么？别是什么？第70页/共71页