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1、会计学1药理学李学军抗帕金森病药药理学李学军抗帕金森病药Origin of Parkinson disease James Parkinson(Britain):1817 年在年在Essay on the shaking Palsy 一书中第一次提出一书中第一次提出“震颤麻痹震颤麻痹”。Parkinson去世去世40年后，神经病学家年后，神经病学家Charcot JM对震对震颤麻痹补充了肌强直这一重要体征，完善了震颤麻痹颤麻痹补充了肌强直这一重要体征，完善了震颤麻痹的诊断的诊断.为纪念为纪念James Parkinson遂以其名字命名为遂以其名字命名为 Parkinson disease（PD
2、）第1页/共28页Pakinson disease,Pakinson disease,也称震颤麻痹也称震颤麻痹也称震颤麻痹也称震颤麻痹 病变部位：病变部位：病变部位：病变部位：黑质黑质黑质黑质 纹状纹状纹状纹状体体体体 (substantia nigra)substantia nigra)(striatum(striatum)病因：黑质纹状体内多巴胺神病因：黑质纹状体内多巴胺神病因：黑质纹状体内多巴胺神病因：黑质纹状体内多巴胺神经功能障碍经功能障碍经功能障碍经功能障碍二种神二种神二种神二种神经经经经DADADADA能神经能神经能神经能神经ChChChCh能神经能神经能神经能神经黑质病变黑质病变
3、黑质病变黑质病变DADADADA能功能能功能能功能能功能ChChChCh能功能能功能能功能能功能第2页/共28页DADA神经元胞体位于黑质，末梢终止于纹状体：神经元胞体位于黑质，末梢终止于纹状体：黑黑质质-纹状体束纹状体束，全脑的，全脑的DADA约约80%80%集中于该处集中于该处第3页/共28页 Pathogenesis 锥体外系的黑质纹状体锥体外系的黑质纹状体DA能神经元缺失，能神经元缺失，纹状体内纹状体内DA依据：依据：阻断阻断DA-R的抗精神病药、耗竭的抗精神病药、耗竭DA 抑制纹状体摄取储存抑制纹状体摄取储存DA的利血平的利血平 MPTP选择性破坏黑质纹状体选择性破坏黑质纹状体 DA
4、能神经元能神经元 大鼠旋转模型大鼠旋转模型 帕金森病患者中脑纹状体帕金森病患者中脑纹状体DA 病理学改变：大体病理学改变：大体/组织学组织学帕金森病帕金森病/帕金森帕金森氏征氏征第4页/共28页黑质黑质-纹状体纹状体MPTPMPTP（1-1-甲基甲基甲基甲基-4-4苯基苯基苯基苯基-1-1，2 2，3 3，6 6四氢吡啶）四氢吡啶）四氢吡啶）四氢吡啶）MPP+（1-甲基甲基-4苯基吡啶）苯基吡啶）选择性选择性破坏破坏DADA神经神经元元帕金森病帕金森病/帕金森综合征动物模型帕金森综合征动物模型脑内单胺氧化酶脑内单胺氧化酶-B（MAO-B）第5页/共28页帕金森病帕金森病/帕金森综合征动物模型帕
5、金森综合征动物模型Left right纹状体纹状体黑质黑质6-羟多巴胺单侧损毁羟多巴胺单侧损毁黑质黑质DA能神经元能神经元应用阿朴吗啡（应用阿朴吗啡（apomorphine,DA-R兴奋剂）兴奋剂）向健侧旋转向健侧旋转应用苯丙胺（应用苯丙胺（amphetamine,促进促进DA释放）释放）向病侧旋转向病侧旋转 第6页/共28页第7页/共28页第8页/共28页Sketch map of PDOn On physiologyphysiology state stateAch（+）DA（-）On PD On PD statestateDA（-）Ach（+）第9页/共28页Medical Therap
6、ies of PDDA+药药药药物物物物Ach增强增强DADA的功能的功能AchDA药物药物药物药物拮抗拮抗AchAch的功能的功能DA+药药药药物物物物Ach药物药物药物药物联合用药联合用药第10页/共28页 PDPD四组征候群四组征候群四组征候群四组征候群 静止性震颤静止性震颤静止性震颤静止性震颤 (resting tremor)(resting tremor)肌肉僵直肌肉僵直肌肉僵直肌肉僵直 (rigidity)(rigidity)：肌张力增强：肌张力增强：肌张力增强：肌张力增强 运动困难、运动困难、运动困难、运动困难、面具脸面具脸面具脸面具脸 运动障碍运动障碍运动障碍运动障碍(akin
7、esia)(akinesia)姿势异常姿势异常姿势异常姿势异常(postural(postural dysfunction)dysfunction)第11页/共28页Drugs treated on PD 左旋多巴左旋多巴左旋多巴左旋多巴卡比多巴卡比多巴卡比多巴卡比多巴溴隐亭，培高利特溴隐亭，培高利特溴隐亭，培高利特溴隐亭，培高利特金刚烷胺金刚烷胺金刚烷胺金刚烷胺司来吉兰司来吉兰司来吉兰司来吉兰 苯苯海索、海索、苯苯扎托品、丙扎托品、丙环定定DA：(DA replacement therapy/DA agonist therapy)Ach：(Anticholinergic therapy)第1
8、2页/共28页 左旋多巴左旋多巴左旋多巴左旋多巴levodopa,L-dopalevodopa,L-dopalevodopa,L-dopalevodopa,L-dopaPharmacokineticsPharmacokinetics:口服易吸收；分口服易吸收；分口服易吸收；分口服易吸收；分布在外周，布在外周，布在外周，布在外周，1%1%1%1%入中枢入中枢入中枢入中枢；外周；外周；外周；外周 L-dopaL-dopaL-dopaL-dopa被外周多被外周多被外周多被外周多巴脱羧酶转化为巴脱羧酶转化为巴脱羧酶转化为巴脱羧酶转化为DADADADA；外周作用增；外周作用增；外周作用增；外周作用增大大
9、大大副作用副作用副作用副作用 为增加进入中枢的为增加进入中枢的为增加进入中枢的为增加进入中枢的L-dopaL-dopaL-dopaL-dopa，可同时可同时可同时可同时服用多巴脱羧酶抑制剂卡比多巴服用多巴脱羧酶抑制剂卡比多巴服用多巴脱羧酶抑制剂卡比多巴服用多巴脱羧酶抑制剂卡比多巴第13页/共28页左旋多巴（左旋多巴（levodopalevodopa，L-dopaL-dopa）治疗作用治疗作用多巴脱羧酶多巴脱羧酶多巴胺多巴胺L-dopaPharmacokinetics外周外周不良反应不良反应L-dopa口服口服90%被外周被外周MAO（MAO-A）代谢）代谢在肠在肠壁内壁内多巴脱羧酶多巴脱羧酶多
10、巴胺多巴胺在外周细在外周细胞胞（胞浆）（胞浆）10%进入循环、进入循环、外周组织外周组织高香草高香草酸，苦酸，苦杏仁酸杏仁酸极少量（极少量（1%1%）进入中枢进入中枢脑脑内内第14页/共28页PHARMACOLOGY EFFECTS AND PHARMACOLOGY EFFECTS AND CLINICAL USECLINICAL USE 1.1.1.1.治疗帕金森病治疗帕金森病治疗帕金森病治疗帕金森病 L-dopa L-dopa 在脑在脑在脑在脑内转化为内转化为内转化为内转化为 DA DA 后，增强后，增强后，增强后，增强 DADA能神能神能神能神经功能经功能经功能经功能 特点：显效慢，持续
11、时间长；轻特点：显效慢，持续时间长；轻特点：显效慢，持续时间长；轻特点：显效慢，持续时间长；轻症和年轻者效果好；改善肌强直症和年轻者效果好；改善肌强直症和年轻者效果好；改善肌强直症和年轻者效果好；改善肌强直和运动困难较肌震颤和运动困难较肌震颤和运动困难较肌震颤和运动困难较肌震颤效果明显效果明显效果明显效果明显 问题：可否用问题：可否用问题：可否用问题：可否用L-dopaL-dopa治疗氯丙嗪治疗氯丙嗪治疗氯丙嗪治疗氯丙嗪引起的震颤麻痹引起的震颤麻痹引起的震颤麻痹引起的震颤麻痹(帕金森氏综合帕金森氏综合帕金森氏综合帕金森氏综合征征征征)？该用何药治疗？该用何药治疗？该用何药治疗？该用何药治疗?第
12、15页/共28页 2.2.2.2.肝昏迷肝昏迷肝昏迷肝昏迷 使意识从昏迷转为使意识从昏迷转为使意识从昏迷转为使意识从昏迷转为清醒，不能清醒，不能清醒，不能清醒，不能改善肝功。肝昏迷改善肝功。肝昏迷改善肝功。肝昏迷改善肝功。肝昏迷“伪递质学说伪递质学说伪递质学说伪递质学说”：蛋白质代谢蛋白质代谢蛋白质代谢蛋白质代谢 产物产物产物产物苯乙胺苯乙胺苯乙胺苯乙胺酪胺酪胺酪胺酪胺肝内氧化肝内氧化正常正常正常正常肝功肝功肝功肝功 血中浓度血中浓度神经细胞内脱羧神经细胞内脱羧苯乙醇胺、羟苯乙胺苯乙醇胺、羟苯乙胺 代替代替NANANANANA能能能能L-dopaL-dopa转化成转化成转化成转化成NANANA
13、NANANANANA能能能能N N N N功能功能功能功能第16页/共28页 UNWANTED EFFECTSUNWANTED EFFECTS 1.1.1.1.胃肠道反应胃肠道反应胃肠道反应胃肠道反应(DA(DA刺激延脑催刺激延脑催刺激延脑催刺激延脑催吐化学感受区吐化学感受区吐化学感受区吐化学感受区CTZ)CTZ)2.2.心血管反应心血管反应心血管反应心血管反应 体位性低血压体位性低血压体位性低血压体位性低血压(原原原原因不明因不明因不明因不明)，心动过速或心律失常，心动过速或心律失常，心动过速或心律失常，心动过速或心律失常 3.3.不自主异常运动不自主异常运动不自主异常运动不自主异常运动,“
14、开关现象开关现象开关现象开关现象”(on-off phenomenon)(on-off phenomenon)4.4.4.4.精神障碍精神障碍精神障碍精神障碍(与脑内与脑内与脑内与脑内DADA增多增多增多增多,兴兴兴兴奋中脑奋中脑奋中脑奋中脑-边缘系和下丘脑边缘系和下丘脑边缘系和下丘脑边缘系和下丘脑-垂体垂体垂体垂体DADADADA通路有关通路有关通路有关通路有关)第17页/共28页Relationship with other drugs 1.1.1.1.禁止同时服用禁止同时服用禁止同时服用禁止同时服用 Vit-B6Vit-B6Vit-B6Vit-B6因因因因Vit-B6Vit-B6 是是L
15、-dopa脱羧酶辅酶，加速脱羧酶辅酶，加速L-dopa在外周在外周脱羧，进入脑循环脱羧，进入脑循环L-dopa，疗效、疗效、不良反应不良反应 2.2.2.2.不宜合用吩噻嗪类，利血平不宜合用吩噻嗪类，利血平不宜合用吩噻嗪类，利血平不宜合用吩噻嗪类，利血平因因因因吩噻嗪类、利血平等通过阻断中枢吩噻嗪类、利血平等通过阻断中枢DA受体和耗竭受体和耗竭DA储存而引起药源性帕金森氏综合征储存而引起药源性帕金森氏综合征,它们可拮抗它们可拮抗L-dopa的作用的作用第18页/共28页 3.3.禁止同时服用禁止同时服用禁止同时服用禁止同时服用MAO-AMAO-A抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂 因可阻断因可阻断因可阻
16、断因可阻断NANA代谢代谢代谢代谢,升高血中升高血中升高血中升高血中NANA浓度浓度浓度浓度,升高血压升高血压升高血压升高血压4.4.可合用多潘立酮可合用多潘立酮可合用多潘立酮可合用多潘立酮因多潘立酮是外周因多潘立酮是外周因多潘立酮是外周因多潘立酮是外周DA-RDA-R阻断剂阻断剂阻断剂阻断剂,可减少可减少可减少可减少L-dopaL-dopa的的的的不良反应不良反应不良反应不良反应药物相互作用药物相互作用第19页/共28页 卡比多巴卡比多巴卡比多巴卡比多巴carbidopacarbidopa 甲基多巴肼的左旋体，甲基多巴肼的左旋体，甲基多巴肼的左旋体，甲基多巴肼的左旋体，甲基多巴肼的左旋体，甲
17、基多巴肼的左旋体，外周脱羧酶抑制剂外周脱羧酶抑制剂外周脱羧酶抑制剂外周脱羧酶抑制剂外周脱羧酶抑制剂外周脱羧酶抑制剂，不能通，不能通，不能通，不能通，不能通，不能通过血脑屏障，对中枢的脱羧酶无作用，单用无意义。过血脑屏障，对中枢的脱羧酶无作用，单用无意义。过血脑屏障，对中枢的脱羧酶无作用，单用无意义。过血脑屏障，对中枢的脱羧酶无作用，单用无意义。过血脑屏障，对中枢的脱羧酶无作用，单用无意义。过血脑屏障，对中枢的脱羧酶无作用，单用无意义。与与与与与与 L-dopa L-dopa L-dopa 伍用伍用伍用伍用伍用伍用减少其在外周脱羧，减少其在外周脱羧，减少其在外周脱羧，减少其在外周脱羧，增加进入增
18、加进入增加进入增加进入增加进入增加进入CNS CNS CNS 的的的的的的 L-dopaL-dopaL-dopa，提高疗效、提高疗效、提高疗效、提高疗效、减少副作用减少副作用减少副作用减少副作用减少副作用减少副作用卡比多巴：卡比多巴：卡比多巴：卡比多巴：L-dopaL-dopa（1 1：1010）合用，使）合用，使）合用，使）合用，使L-dopaL-dopa最适有最适有最适有最适有效量比单独用时减少效量比单独用时减少效量比单独用时减少效量比单独用时减少75%75%第20页/共28页 MAO-B:MAO-B:存在于纹状体存在于纹状体存在于纹状体存在于纹状体,参与参与参与参与DADA的降解的降解的
19、降解的降解.其选择其选择其选择其选择性抑制剂，使性抑制剂，使性抑制剂，使性抑制剂，使DADA在纹状体降解在纹状体降解在纹状体降解在纹状体降解 单胺氧化酶单胺氧化酶B抑制剂（抑制剂（MAO-BI）司来吉兰（司来吉兰（selegiline）因为因为因为因为MPTPMPTP可透过血脑屏障可透过血脑屏障可透过血脑屏障可透过血脑屏障,被被被被MAO-BMAO-B转化为毒性物质转化为毒性物质转化为毒性物质转化为毒性物质MPP+,MPP+,其在黑质细胞内抑制氧化磷酸化过程其在黑质细胞内抑制氧化磷酸化过程其在黑质细胞内抑制氧化磷酸化过程其在黑质细胞内抑制氧化磷酸化过程,可致可致可致可致DADA神经元死亡神经元
20、死亡神经元死亡神经元死亡Selegiline选择性抑制选择性抑制MAO-B,MAO-B,抑制内抑制内抑制内抑制内/外源性神经毒性物质产生外源性神经毒性物质产生外源性神经毒性物质产生外源性神经毒性物质产生,减少减少减少减少DADA神经元损害神经元损害神经元损害神经元损害,加强和延长加强和延长L-dopa的疗效，可与的疗效，可与L-dopa合用合用第21页/共28页Pharmacological effects-对黑质对黑质-纹状体内纹状体内DA受体有强激动作用受体有强激动作用-对对-R有弱激动作用有弱激动作用溴隐亭（溴隐亭（bromocriptine）长期用长期用L-dopaL-dopa疗效减弱
21、。疗效减弱。DA-R DA-R 激动剂直接激动激动剂直接激动DADA受体，仍可获得疗效受体，仍可获得疗效-对结节漏斗处对结节漏斗处DA-RDA-R有选择激动作用，减少催乳素释放有选择激动作用，减少催乳素释放中枢多巴胺受体激动剂中枢多巴胺受体激动剂第22页/共28页Clinical uses1.1.治疗治疗PD ：对伴有明显：对伴有明显“开关现象开关现象”或对或对L-dopa反应不佳者，加用本品可改善反应不佳者，加用本品可改善症状症状2.2.用于产后回乳和催乳素分泌过多症用于产后回乳和催乳素分泌过多症第23页/共28页影响影响DADA释放与再摄取药释放与再摄取药缓解缓解PDPD症状作用症状作用
22、抗胆碱药。起效快，用药数天达抗胆碱药。起效快，用药数天达最大疗效，持续短，连用最大疗效，持续短，连用6-86-8周后疗效周后疗效。与抗胆。与抗胆碱药、复方多巴制剂合用碱药、复方多巴制剂合用协同协同2 2、抑制神经末梢对、抑制神经末梢对DADA再摄取再摄取3 3、对、对DADA受体有一定的直接兴奋作用受体有一定的直接兴奋作用4 4、有部分抗胆碱作用、有部分抗胆碱作用1、促进纹状体残存的完整、促进纹状体残存的完整DA能神经元释放能神经元释放DA金刚烷胺（金刚烷胺（amantadine)Pharmacological effectsClinical uses第24页/共28页中枢抗胆碱药中枢抗胆碱药
23、早期轻症早期轻症PD患者患者不能耐受不能耐受L-dopa或或L-dopa禁忌禁忌症患者症患者抗精神病药物引起的帕金森氏抗精神病药物引起的帕金森氏综合征综合征与复方多巴合用与复方多巴合用协同协同Pharmacological effectsClinical uses苯海索（苯海索（trihexyphenidyl)又称安坦，又称安坦，artane中枢胆碱能受体阻断药，减弱纹状体中中枢胆碱能受体阻断药，减弱纹状体中Ach作用作用第25页/共28页口服口服口服口服L-dopaL-dopa司来吉兰司来吉兰（-）药物相互作用药物相互作用1%1%极少量极少量透透治疗作用治疗作用治疗作用治疗作用过血脑屏过血脑
24、屏障障90%90%90%90%被外周被外周被外周被外周MAOMAOMAOMAO（MAO-AMAO-AMAO-AMAO-A）代谢）代谢）代谢）代谢多巴胺多巴胺多巴胺多巴胺多巴脱羧酶多巴脱羧酶多巴脱羧酶多巴脱羧酶外周不外周不外周不外周不良反应良反应良反应良反应DADA受体受体受体受体 、受体受体受体受体-多潘立酮多潘立酮COMTMAOCOMTMAOMAO-BCOMTMAO-BCOMT10%10%10%10%进入血液、进入血液、进入血液、进入血液、外周组织外周组织外周组织外周组织-卡比多巴卡比多巴L-dopaL-dopa多巴脱羧酶多巴脱羧酶多巴脱羧酶多巴脱羧酶多巴胺多巴胺多巴胺多巴胺高香草酸高香草酸脑内脑内（+）VitB6VitB6第26页/共28页抗帕金森病药物效价抗帕金森病药物效价临床用药倾向于在临床用药倾向于在PDPD早期应用低效价药物（早期应用低效价药物（司来吉兰，金刚烷胺，抗胆碱能药），后期司来吉兰，金刚烷胺，抗胆碱能药），后期应用左旋多巴与卡比多巴复方，多巴胺能激应用左旋多巴与卡比多巴复方，多巴胺能激动剂动剂左旋多巴左旋多巴溴隐亭溴隐亭金刚烷胺金刚烷胺抗胆碱能药抗胆碱能药第27页/共28页