《细胞信息转导生物化学与分子生物学教研室.pptx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《细胞信息转导生物化学与分子生物学教研室.pptx（42页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。
1、会计学1细胞信息转导生物化学与分子生物学教研细胞信息转导生物化学与分子生物学教研室室第三节第三节 信息的转导途径信息的转导途径（Signal Transduction Pathway）第1页/共42页n n 膜受体介导的信息传递膜受体介导的信息传递膜受体介导的信息传递膜受体介导的信息传递 (一一)cAMP-蛋白激酶途蛋白激酶途径径 (二二)Ca2+-依赖性蛋白依赖性蛋白激酶途径激酶途径 (三三)cGMP-蛋白激酶蛋白激酶途径途径 (四四)酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶 途径途径 (五五)核因子核因子B途径途径 (六六)TGF-b b途径途径n n 胞内受体介导的信息传递胞内受体介导的信息传递胞内
2、受体介导的信息传递胞内受体介导的信息传递第2页/共42页（一）（一）cAMP-蛋白激酶途径蛋白激酶途径n n cAMP cAMP的生成与分解的生成与分解的生成与分解的生成与分解胰高血糖素、肾上腺素促肾上腺皮质激素 靶细胞质膜上的特异性受体G蛋白(Gs)腺苷酸环化酶(AC)ATPcAMP 5-AMP 磷酸二酯酶胰岛素等G蛋白(Gi)第3页/共42页cAMPATPACPPiAMPPDEH2O磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)腺苷酸环化酶(adenylate cyclase,AC)第4页/共42页n n cAMP的作用机制的作用机制 cAMP 对细胞的调节作用是通过激活cAMP
3、 依赖性蛋白激酶(蛋白激酶A,PKA)系统来实现的。CCRR+4 cAMPCC+RRcAMPcAMPcAMPcAMP第5页/共42页n n PKAPKA的作用的作用的作用的作用 （1）对代谢的调节作用）对代谢的调节作用 PKA催化代谢酶磷酸化，通催化代谢酶磷酸化，通过过共价修饰作用共价修饰作用调节酶的活性，调节酶的活性，从而调节物质代谢从而调节物质代谢 （2）对基因表达的调节作用）对基因表达的调节作用 PKA催化催化CREB中特定的丝中特定的丝/苏氨酸残基磷酸化，使苏氨酸残基磷酸化，使CREB形形成同源二聚体，与成同源二聚体，与DNA上的上的CRE结合，从而激活受结合，从而激活受CRE调控调控
4、的基因转录。的基因转录。第6页/共42页GsACATPcAMPCCRRCC 蛋 白 磷 酸 化RR 2 cAMP2 cAMPCREBNPi Pi Pi 转录活化域DNA结合域细胞膜核 膜cAMP-cAMP-蛋白激酶途径蛋白激酶途径第7页/共42页结构基因细胞核PiPiDNA蛋白质PiPi核膜PKA对基因表达的调节作用第8页/共42页PKA对底物蛋白的磷酸对底物蛋白的磷酸化作用化作用底物蛋白底物蛋白磷酸化的后果磷酸化的后果生理意义生理意义组蛋白组蛋白失去对转录的阻遏作用失去对转录的阻遏作用加速转录，促进蛋白质加速转录，促进蛋白质的合成的合成核中酸性蛋白质核中酸性蛋白质加速转录加速转录加速转录，促
5、进蛋白质加速转录，促进蛋白质的合成的合成核蛋白体蛋白核蛋白体蛋白加速翻译加速翻译促进蛋白质的合成促进蛋白质的合成细胞膜蛋白细胞膜蛋白膜蛋白构象及功能改变膜蛋白构象及功能改变改变膜对水及离子的通改变膜对水及离子的通透性透性微管蛋白微管蛋白构象和功能改变构象和功能改变影响细胞分泌影响细胞分泌心肌肌原蛋白心肌肌原蛋白易与易与Ca2+结合结合加强心肌收缩加强心肌收缩心肌肌浆网膜蛋白心肌肌浆网膜蛋白 加速加速Ca2+摄入肌浆网摄入肌浆网加速肌纤维舒张加速肌纤维舒张肾上腺素能肾上腺素能受体蛋受体蛋白白影响受体功能影响受体功能脱敏化及下调脱敏化及下调第9页/共42页（二）（二）Ca2+-依赖性蛋白激酶途径依
6、赖性蛋白激酶途径 n n Ca Ca2+2+-磷脂依赖性蛋白激酶途径磷脂依赖性蛋白激酶途径磷脂依赖性蛋白激酶途径磷脂依赖性蛋白激酶途径 促甲状腺素释放激素、去甲肾上腺素、抗利尿激素 靶细胞质膜上的特异性受体G蛋白(Gp)磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C(PI-PLC)磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)IP3+DAG 第10页/共42页DAG，IP3的生物合成第11页/共42页 DAG生成后仍留在质膜上，在磷脂酰丝氨酸和Ca2+的配合下，激活蛋白激酶C（PKC）。IP3生成后，从膜上扩散至胞浆中与内质网和肌浆网上的受体结合，从而促进这些钙储库内的Ca2+迅速释放，使胞浆内Ca2+浓度升高。在DAG和膜
7、磷脂共同诱导下，PKC被激活。第12页/共42页n n PKC的结构与生理功能的结构与生理功能 （1）PKC的结构与分型的结构与分型 其氨基酸序列有四个保守区其氨基酸序列有四个保守区（C1、C2、C3、C4)和可变区（），和可变区（），分为分为调节结构域调节结构域和和催化结构域催化结构域。C1：富含 Cys，DAG、ATP结合部位C2：Ca2+结合部位 调节 结构域C3：ATP 结合部位C4：结合底物并进行磷酸化转移的场所 催化 结构域第13页/共42页（2）PKC的生理功能的生理功能vv 对代谢的调节作用对代谢的调节作用对代谢的调节作用对代谢的调节作用 催化一系列靶蛋白的丝催化一系列靶蛋白的
8、丝/苏氨酸残基苏氨酸残基 磷酸化而改变功能蛋白的活性磷酸化而改变功能蛋白的活性和性质。和性质。靶蛋白包括质膜受体、膜靶蛋白包括质膜受体、膜蛋白和多种蛋白和多种 酶，从而影响细胞内信息的传酶，从而影响细胞内信息的传递，启动一递，启动一 系列生理、生化反应。系列生理、生化反应。第14页/共42页v 对基因表达的调节作用 早期反应：磷酸化立早基因(immediate-early gene)的反式作用因子，加速立早基因 表达，合成第三信使。晚期反应：第三信使受磷酸化修饰后，最终 活化晚期反应基因并导致细胞增生 或核型变化。第15页/共42页PKC 对基因的早期活化和晚期活化第16页/共42页n nCa
9、2+-钙调蛋白（钙调蛋白（CAM）依赖性蛋白）依赖性蛋白激酶途径激酶途径 Ca2+浓度10-2 mmol/LCa2+与CaM结合Ca2+-CaM激酶磷酸化蛋白质的丝/苏氨酸残基激活功能蛋白或使之失活第17页/共42页（三）（三）cGMP-蛋白激酶途径蛋白激酶途径信息分子靶细胞膜受体/胞内可溶性受体鸟苷酸环化酶(GC)GTPcGMP cGMP依赖性蛋白激酶（蛋白激酶G）有关蛋白或有关酶类的丝/苏氨酸残基磷酸化第18页/共42页使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸残基磷酸化PKG的功能NOGCPKG 蛋白质磷酸化GCGTPcGMP激素R胞 膜*生理效应：如心钠素、NO舒张血管平滑肌。可溶性受体第19页/共
10、42页（四）酪氨酸蛋白激酶体系（四）酪氨酸蛋白激酶体系n n酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶(tyrosine-protein kinase,TPK)（1）受体型）受体型TPK：催化型受体，位于细胞质膜催化型受体，位于细胞质膜上。当与配体结合后，大多数发上。当与配体结合后，大多数发生二聚化而被激活，自身磷酸化生二聚化而被激活，自身磷酸化 （2）非受体型）非受体型TPK：位于胞浆中，常与非催化型位于胞浆中，常与非催化型受体偶联而发挥作用。受体偶联而发挥作用。第20页/共42页1.1.受体型受体型受体型受体型TPK-Ras-MAPKTPK-Ras-MAPK途径途径途径途径 组成：催化性受体，GRB2,
11、SOS,Ras蛋白,Raf蛋白，MAPK系统GRB2(growth factor receptor bound protein 2)：接头蛋白，含有SH2和SH3结构域SOS(son of sevenless)：富含脯氨酸，可与SH3结合；并具有核苷酸转移酶活性，促使Ras的GDP换成GTPRas蛋白：原癌基因产物，类似于G蛋白的G亚基Raf蛋白：具有丝/苏氨酸蛋白激酶活性MAPK(mitogen-activated protein kinase)系统第21页/共42页细胞外信号 催化型受体 自身磷酸化，并磷酸化中介分子GRB2和SOS 激活Ras蛋白(Ras-GTP)活化Raf蛋白(丝氨酸/
12、苏氨酸激酶活性)激活有丝分裂原蛋白激酶系统（mitogen-activated kinase,MAPK）第22页/共42页 MAPK系统包括MAPK，MAPK激酶（MAPKK）和MAPKK激酶（MAPKKK），它们是一组酶兼底物的蛋白分子。其中MAPK可催化细胞核内许多反式作用因子的丝/苏氨酸残基磷酸化，导致基因转录或关闭。受体型TPK活化后还可通过腺苷酸环化酶、多种磷脂酶等发挥调控基因表达的作用。第23页/共42页 细胞外信号EGF、PDGF等具TPK活性的受体GRB2PSOSPRas-GTPPRaf调节其他蛋白活性MAPKKPMAPKKKP细胞核P反式作用因子调控基因表达细胞膜二聚化MAP
13、KP第24页/共42页2.JAKs-STAT2.JAKs-STAT途径途径途径途径 配体非催化型受体活化JAKs激活STAT调节基因转录*非催化性受体*JAKs(janus kinases)*信号转导子和转录激动子(signal transductors and activators of transcription，STAT)组成第25页/共42页干扰素激活JAK、STAT，并诱导STAT复合体核内转移及调节基因转录机制第26页/共42页 核因子核因子B（nuclear factor-B,NF-B）体系主要涉及机体防御反）体系主要涉及机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和应、组织损伤和应激
14、、细胞分化和凋亡以及肿瘤生长抑制过程的信息凋亡以及肿瘤生长抑制过程的信息传递。传递。NF-B在胞浆内可与抑制性蛋在胞浆内可与抑制性蛋白质（包括白质（包括I B、I B、Bcl-3等）等）结合形成无活性的复合物，而抑制结合形成无活性的复合物，而抑制性蛋白被磷酸化后其构象发生改变性蛋白被磷酸化后其构象发生改变而从而从NF-B脱落，脱落，NF-B得以活化得以活化（五）核因子B途径第27页/共42页肿瘤坏死因子(TNF)相应受体第二信使Cer等 磷酸化抑制性蛋白抑制性蛋白质构象改变而从NF-B脱落，NF-B活化 进入细胞核，形成环状结构与DNA接触，并启动或抑制有关基因的转录。PKC，PKA等病毒感染
15、、脂多糖、活性氧中间体、佛波酯、双链RNA等第28页/共42页NF-B的激活过程示意图第29页/共42页（六）TGF-途径 TGF-与细胞膜表面的TbR-结合，形成二元复合物。TbR-I不能单独与TGF-自由结合。它是在TbR-与TGF-结合形成二元复合物后，识别这个二元复合物，并与之结合形成三元复合物。在此过程中，TbR-胞浆区的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶结构域，可将TbR-胞浆区GS结构域的丝氨酸/苏氨酸磷酸化，而使TbR-活化。活化的TbR-再进一步作用于细胞内的下游分子，使TGF-的信号向细胞内转导。第30页/共42页PP第31页/共42页 SMAD家族是最早被证实的TR-激酶的底物,是D
16、rosophila Mother against dpp(Mad)和C elegans(Sma)两个基因的名字的融合。已克隆出9种SMAD，可将其归结成三大类l受体调节的SMADs (receptor-regulated-SMAD，R-SMADs)l共同的偶配体SMADs (common-partner-SMAD，Co-SMADs)l抑制性SMADs (inhibitory-SMAD，I-SMADs)第32页/共42页二、胞内受体介导的信息传递二、胞内受体介导的信息传递n n细胞内受体细胞内受体细胞内受体细胞内受体 （1 1）核内受体）核内受体）核内受体）核内受体 （2 2）胞浆内受体）胞浆内
17、受体）胞浆内受体）胞浆内受体n n通过细胞内受体调节的激素通过细胞内受体调节的激素通过细胞内受体调节的激素通过细胞内受体调节的激素（1 1）类固醇激素：）类固醇激素：）类固醇激素：）类固醇激素：（2 2）甲状腺素（）甲状腺素（）甲状腺素（）甲状腺素（T T3 3及及及及T T4 4）第33页/共42页类固醇激素核内受体胞浆内受体 受体构象改变，暴露出DNA结合区激素-受体 复合物二聚体激素-受体复合物作为反式作用因子与DNA特异基因的激素反应元件(hormone response element,HRE)结合 特异基因易于(或难于)转录 第34页/共42页甲状腺素胞内的核受体 线粒体膜上的甲状
18、腺素受体甲状腺素-受体复合物 与DNA上的甲状腺素反应元件(TRE)结合调节基因表达 第35页/共42页第四节第四节 信息转导途径的交互联系信息转导途径的交互联系Cross Talk of Signal Transduction Pathways第36页/共42页n n 一条信息途径的成员，可参与一条信息途径的成员，可参与激活另一条信息途径激活另一条信息途径 n n 两种不同的信息途径可共同作两种不同的信息途径可共同作用于同一种效应蛋白或同一基因用于同一种效应蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用调控区而协同发挥作用n n 一种信息分子可作用几条信息一种信息分子可作用几条信息传递途径传递途径 第3
19、7页/共42页第38页/共42页第五节第五节信息传递与疾病信息传递与疾病 Signal Transduction and Diseases第39页/共42页n n家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症-LDL-LDL受体缺陷受体缺陷受体缺陷受体缺陷n n非胰岛素依赖型糖尿病非胰岛素依赖型糖尿病非胰岛素依赖型糖尿病非胰岛素依赖型糖尿病-胰岛素受体数量减少胰岛素受体数量减少胰岛素受体数量减少胰岛素受体数量减少 或功能障碍或功能障碍或功能障碍或功能障碍n n重症肌无力重症肌无力重症肌无力重症肌无力-乙酰胆碱受体缺陷乙酰胆碱受体缺陷乙酰胆碱受体缺陷乙酰胆碱受体缺陷n
20、nLaronLaron型侏儒症型侏儒症型侏儒症型侏儒症-促生长素受体障碍促生长素受体障碍促生长素受体障碍促生长素受体障碍n n帕金森氏病帕金森氏病帕金森氏病帕金森氏病-多巴胺受体障碍多巴胺受体障碍多巴胺受体障碍多巴胺受体障碍n n霍乱和百日咳霍乱和百日咳霍乱和百日咳霍乱和百日咳 的发病与的发病与的发病与的发病与G G蛋白的异常有关蛋白的异常有关蛋白的异常有关蛋白的异常有关第40页/共42页小小 结结n n细胞间信息物质的分为哪几类？细胞间信息物质的分为哪几类？细胞间信息物质的分为哪几类？细胞间信息物质的分为哪几类？n n什么是受体？怎样分类？什么是受体？怎样分类？什么是受体？怎样分类？什么是受体？怎样分类？n n受体作用的几个特点？受体作用的几个特点？受体作用的几个特点？受体作用的几个特点？n n膜受体介导的信息传递途径有哪几种膜受体介导的信息传递途径有哪几种膜受体介导的信息传递途径有哪几种膜受体介导的信息传递途径有哪几种？n n体内的第二信使有哪些？体内的第二信使有哪些？体内的第二信使有哪些？体内的第二信使有哪些？n n信息传递的一般方式？信息传递的一般方式？信息传递的一般方式？信息传递的一般方式？第41页/共42页