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1、第二章 化学结构与药理活性第一页，本课件共有90页第二章 化学结构与药理活性n了解药物体内过程；了解药物体内过程；n 掌握影响药物体内过程的各种因素；掌握影响药物体内过程的各种因素；n理解药物的化学结构与药物动力学的某些环节理解药物的化学结构与药物动力学的某些环节 存在存在构效关系；构效关系；n 熟悉影响药物与受体作用的因素；熟悉影响药物与受体作用的因素；n 掌握结构特异性药物的作用机理；掌握结构特异性药物的作用机理；理解化学结构与药理活性间的关系。理解化学结构与药理活性间的关系。学习要求第二页，本课件共有90页问题提出：问题提出：n有些化学结构相似的药物其药理活性却大相径庭如结构相似，药理作
2、用不同：去甲肾上腺素（升高血压）去甲肾上腺素（升高血压）异丙肾上腺素（支气管扩张）异丙肾上腺素（支气管扩张）n而有些化学结构完全不同的药物却有相似的药理活性如具有相似抗菌作用的：青霉素（青霉素（PenicillinPenicillin）诺氟沙星（诺氟沙星（NorfloxacinNorfloxacin）第三页，本课件共有90页 青霉素G 诺氟沙星去甲肾上腺素异丙肾上腺素：异丙肾上腺素：去甲肾上腺素分子中去甲肾上腺素分子中氨基的一个氨基的一个H被异丙基被异丙基取代而得。取代而得。n药物的化学结构与药理活性究竟存在什么样的关系？第四页，本课件共有90页药物化学结构与药理活性间的关系研究n研究方法研究
3、方法：根据药物从给药到产生药效的过程中出现的不同情况，根据药物从给药到产生药效的过程中出现的不同情况，分为三个阶段，分阶段研究。分为三个阶段，分阶段研究。第五页，本课件共有90页 第一节第一节 化学结构与理化性质化学结构与理化性质 n分分配配系系数数的的定定义义：药药物物在在生生物物相相的的浓浓度度与与在在水水相相中的浓度的比值。中的浓度的比值。nP值越大，药物的脂溶性就越大值越大，药物的脂溶性就越大 一、药物的脂水分配系数一、药物的脂水分配系数第六页，本课件共有90页注意：l因因药药物物在在生生物物相相的的浓浓度度难难以以测测定定，目目前前一一般般用用正正辛辛醇醇水系统来测定，得到的水系统来
4、测定，得到的P以以PO/W表示。表示。l l各各化化合合物物的的P值值数数值值较较大大，且且差差值值也也大大，因因此此常常用用其对数其对数logP表示。表示。n药物的吸收与分配系数关系密切。药物的吸收与分配系数关系密切。n提问：为什么采用正辛醇代替生物相呢？提问：为什么采用正辛醇代替生物相呢？具极性头具极性头-伯羟基和长碳伯羟基和长碳链链,与构成部分脂质膜的与构成部分脂质膜的脂肪酸相似脂肪酸相似第七页，本课件共有90页药物的分配系数又受什么因素制约呢？药物的分配系数又受什么因素制约呢？n它它取取决决于于药药物物的的化化学学结结构构，即即构构成成药药物物分分子子的的各各取取代代基基的的疏水性。疏
5、水性。n取取代代基基的的疏疏水水性性以以疏疏水水常常数数来来表表达达（疏疏水水常常数数的的物物理理意意义）。义）。以取代基以取代基X取代母体化合物中的取代母体化合物中的H原子，则有原子，则有 X=lgPX-lgPHnlgPX：取代后分子的分配系数：取代后分子的分配系数nlgPH：取取代代前前分分子子的的分分配配系系数数（母母体体化化合合物物分分子子的的分分配配系系数）；数）；nX的意的意义义：取代基：取代基X对母体化合物分配系数的贡献。对母体化合物分配系数的贡献。第八页，本课件共有90页 第一节第一节 化学结构与理化性质化学结构与理化性质 一、药物的脂水分配系数对药物吸收的影响nX0,即即lg
6、PXlgPH取代基取代基X具有疏水性具有疏水性具具有有疏疏水水性性的的取取代代基基，都都是是非非极极性性基基团团（如如芳芳香香烃烃、脂脂肪肪烃烃、卤卤素）；素）；nX0：即即lgPXlgPH取代基取代基X具有亲水性具有亲水性具具有有亲亲水水性性的的基基团团，都都是是极极性性基基团团（如如氨氨基基、羧羧基基、羟羟基基、硝基、氰基、乙酰基、乙酰胺基、磺酰胺基等）。硝基、氰基、乙酰基、乙酰胺基、磺酰胺基等）。表表2-2给出了芳香和脂肪系统中取代基的疏水常数给出了芳香和脂肪系统中取代基的疏水常数.应用时注意体系应用时注意体系第九页，本课件共有90页第一节第一节 化学结构与理化性质化学结构与理化性质 一
7、、药物的脂水分配系数对药物吸收的影响n疏水常数疏水常数具有加和性，即化合物分子的分配系数具有加和性，即化合物分子的分配系数 lgP等于母体的等于母体的lgPH与各取代基与各取代基值之和（脂肪链若有分支、值之和（脂肪链若有分支、成环、双键等时，须加校正值，依次为成环、双键等时，须加校正值，依次为-0.20-0.20、-0.09-0.09、-0.300.30）。）。第十页，本课件共有90页第一节第一节 化学结构与理化性质化学结构与理化性质 一、药物的脂水分配系数对药物吸收的影响计算布洛芬的计算布洛芬的lgP:2.130.50-1.26分支-0.20第十一页，本课件共有90页 第二章 化学结构与药理
8、活性第一节第一节 化学结构与理化性质化学结构与理化性质n药药物物大大多多数数为为有有机机弱弱酸酸和和弱弱碱碱(见见P10,表表2-3),在在体体液中存在着解离平衡。液中存在着解离平衡。n只有未解离型的药物才能通透脂质的生物膜。只有未解离型的药物才能通透脂质的生物膜。n即有机弱酸、弱碱药物的吸收与它们的解离度有关。那么解离度又与什么有关呢那么解离度又与什么有关呢？二、药物的解离度二、药物的解离度第十二页，本课件共有90页解离度与什么有关解离度与什么有关？n药物的解离度与它的解离常数pKa有关，与药物所处的体内介质的pH有关。n对于酸性药物有：对于酸性药物有：npKa:药物的解离常数药物的解离常数
9、；npH：介质的介质的pH。n酸性药物在酸性药物在pH小的介质中，解离度小，未解离型药物浓度高。小的介质中，解离度小，未解离型药物浓度高。第十三页，本课件共有90页对于碱性药物有：对于碱性药物有：n碱碱性性药药物物在在pH大大的的介介质质中中，解解离离度度小小，未未解解离离型型药药物浓度高。物浓度高。如如：苯苯巴巴比比妥妥（巴巴比比妥妥类类镇镇静静催催眠眠药药，弱弱酸酸性性药药物物，pKa7.4）在酸性条件下的未解离百分数就大）在酸性条件下的未解离百分数就大(见下表见下表)n未解离分数越大的药物，在体内的吸收分数就越大。n酸酸性性药药物物与与碱碱性性药药物物在在胃胃中中、肠肠道道中中的的吸吸收
10、收情情况况是是不同的。不同的。第十四页，本课件共有90页苯巴比妥在各种苯巴比妥在各种pH值时的解离百分数值时的解离百分数pH非解离%解离%2.0100.00.004.099.960.046.096.173.837.071.5328.478.020.0279.9310.00.2599.7512.00.00100.0第十五页，本课件共有90页第二章 化学结构与药理活性第一节败涂地第一节败涂地 化学结构与理化性质化学结构与理化性质(Structure Activity Relationship Pharmacokinetic Phase)n问题:1、药物的脂水药物的脂水分配系数的定义，分配系数的定义
11、，药物的分配系数受什么因素药物的分配系数受什么因素制约呢？脂水制约呢？脂水分配系数与药物吸收的关系？分配系数与药物吸收的关系？2 2、表达式表达式 X=lgPXlgPH的意的意义义？3、指出、指出有机弱酸、弱碱药物的吸收与它们的解离度之间的关系。l 药物在生物相的浓度与在水相中的浓度的比值n药物的化学结构，即构成药物分子的各取代基的疏水性。lP值越大，药物的脂溶性就越大，脂溶性大药物吸收好X：取代基疏水常数，为取代前母体化合物的分配系数lgpH与取代后分子的分配系数lgpX的差值。n酸性药物在pH小的介质中，解离度小，未解离型药物浓度高。n碱性药物在pH大的介质中，解离度小，未解离型药物浓度高
12、。第十六页，本课件共有90页第二章 化学结构与药理活性第二节第二节 药物动力相的构效关系药物动力相的构效关系(Structure Activity Relationship Pharmacokinetic Phase)一、药物的转运一、药物的转运n药物的体内过程药物的体内过程即是药物动力相过程，是药物从给即是药物动力相过程，是药物从给药部位给药，最终到达作用部的全过程。药部位给药，最终到达作用部的全过程。n药物的体内过程一般分为：药物的体内过程一般分为：吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄。转运转运转运使药物在体内发生位置变化；转运使药物在体内发生位置变化；肝药酶催化肝药酶催化代谢代谢
13、代谢产物代谢产物（吸收、分布、排泄中）（吸收、分布、排泄中）化学变化化学变化 低效或无效低效或无效（多数）（多数）有活性（少数）有活性（少数）吸收吸收分布分布排泄排泄第十七页，本课件共有90页药物吸收：n指药物自体外给药部位经过生物膜进入血液循环的过程。指药物自体外给药部位经过生物膜进入血液循环的过程。包括：胃肠道吸收、口腔和舌下吸收、呼吸道吸收、皮包括：胃肠道吸收、口腔和舌下吸收、呼吸道吸收、皮肤吸收、皮下组织吸收（皮下注射）、肌肉组织吸收肤吸收、皮下组织吸收（皮下注射）、肌肉组织吸收（肌肉注射）等。（肌肉注射）等。n药物经药物经静脉注射给药静脉注射给药后，直接进入血液，故认为是后，直接进入
14、血液，故认为是100%吸收。吸收。n药物在经药物在经胃肠道给药胃肠道给药后，经后，经胃肠道粘膜吸收胃肠道粘膜吸收，首先进入肝脏，通过，首先进入肝脏，通过肝门静脉进入血液。肝门静脉进入血液。n其它药物吸收其它药物吸收方式在方式在吸收后直接进入血液。吸收后直接进入血液。第十八页，本课件共有90页药物分布n药物分布：给给药药后后药药物物随随血血流流转转运运于于身身体体各各组组织织器器官官，在在血血液、器官或组织间达动态平衡。液、器官或组织间达动态平衡。n血液中的药物形式血液中的药物形式：游离型和蛋白结合型游离型和蛋白结合型游离型游离型结合型结合型n药物在血液中的特点：药物在血液中的特点：1、可逆的结
15、合（多数是以氢键、范德华力、疏水键、离子、可逆的结合（多数是以氢键、范德华力、疏水键、离子键结合的）；键结合的）；2、结合物不能通透生物膜（药物、结合物不能通透生物膜（药物-蛋白结合物分子量大）；蛋白结合物分子量大）；3、药物药物-蛋白结合物没有药理活性；蛋白结合物没有药理活性；第十九页，本课件共有90页药物排泄：n 药物在体内排泄途径药物在体内排泄途径:n尿排泄和胆汁排泄（主要的）；尿排泄和胆汁排泄（主要的）；n还可经由肺、唾液和乳汁等排出还可经由肺、唾液和乳汁等排出药物的消除：n 药物在体内的消除途径药物在体内的消除途径:n肝药酶催化药物代谢（生物转化）肝药酶催化药物代谢（生物转化）n药物
16、排泄。药物排泄。第二十页，本课件共有90页药物重吸收n肾肾小小管管壁壁吸吸收收：药药物物在在随随血血流流经经肾肾时时，除除了了随随尿尿排排除除部部分分外外，还还有有部部分分药药物物，特特别别是是脂脂溶溶性性较较高高的的药药物物会会被被肾肾小管壁吸收，重新进入血液循环。小管壁吸收，重新进入血液循环。n 肝肠循环肝肠循环:药物在随血流经胆时，除了随胆汁排除部分药物在随血流经胆时，除了随胆汁排除部分 外，还有外，还有部分药物可被小肠吸收，再次进入肝脏，形成部分药物可被小肠吸收，再次进入肝脏，形成 肝、肝、胆、肠循环。胆、肠循环。上述这两种情况，我们称其为重吸收。上述这两种情况，我们称其为重吸收。第二
17、十一页，本课件共有90页n药物的转运、代谢过程中，血液循环起着运载、储药物的转运、代谢过程中，血液循环起着运载、储存、代谢和缓冲等作用，是关键性的中心环节。存、代谢和缓冲等作用，是关键性的中心环节。第二十二页，本课件共有90页只有部分药物只有部分药物到达作用部位到达作用部位9第二十三页，本课件共有90页 第二章 化学结构与药理活性 第一节 药物动力相的构效关系二、影响药物到达作用部位的因素二、影响药物到达作用部位的因素n影响药物到达作用部位的因素有两大方面影响药物到达作用部位的因素有两大方面1、药药物物的的理理化化性性质质取取决决于于药药物物的的化化学学结结构构即即药物分子自身因素；药物分子自
18、身因素；2、药药物物在在体体内内过过程程的的受受到到的的机机体体的的影影响响即即体体内内生生物物因素。因素。n首先我们来讨论影响吸收的因素。首先我们来讨论影响吸收的因素。第二十四页，本课件共有90页第二章 化学结构与药理活性第一节 药物动力相的构效关系二、影响药物到达作用部位的因素二、影响药物到达作用部位的因素1）药物的吸收与分配系数关系密切。药物的吸收与分配系数关系密切。第二十五页，本课件共有90页其其lgP都在都在0.5-2之间，并且之间，并且lgP与吸收百分与吸收百分数呈正比例关数呈正比例关系。系。（一）药物吸收（一）药物吸收1、亲脂性的影响、亲脂性的影响药物的吸收与分药物的吸收与分配系
19、数关系密切。配系数关系密切。lgP大，吸收好。大，吸收好。第二十六页，本课件共有90页2、解离度的影响、解离度的影响n酸酸性性药药物物与与碱碱性性药药物物的的生生物物活活性性（药药理理活活性）与介质的性）与介质的pH相关相关npH低低，酸酸性性药药物物的的解解离？生物活性？离？生物活性？npH高高，碱碱性性药药物物的的解离？生物活性？解离？生物活性？生物活性第二十七页，本课件共有90页3、其他部位的吸收、其他部位的吸收n吸收部位：呼吸道、眼、鼻、皮肤、舌下等吸收部位：呼吸道、眼、鼻、皮肤、舌下等n吸吸收收特特点点：药药物物通通过过肺肺粘粘膜膜、眼眼粘粘膜膜、鼻鼻粘粘膜膜、表表皮皮、口腔粘膜等生
20、物膜吸收后进入血液。口腔粘膜等生物膜吸收后进入血液。n仍是脂溶性大的药物易于透膜吸收。仍是脂溶性大的药物易于透膜吸收。n注意：体内不同部位吸收药物时，需要的分配系数不同。注意：体内不同部位吸收药物时，需要的分配系数不同。n同一部位在所需的同一部位在所需的lgP范围内，范围内，lgP大，吸收好。大，吸收好。n一般胃肠道吸收：一般胃肠道吸收：lgP=0.5-2.0第二十八页，本课件共有90页第二章 化学结构与药理活性第一节 药物动力相的构效关系二、影响药物到达作用部位的因素二、影响药物到达作用部位的因素（二）药物向生物作用部位的分布（二）药物向生物作用部位的分布n药物进入血液后，随血液循环分布于全
21、身各组织，药物进入血液后，随血液循环分布于全身各组织，那么药物在体内的分布与什么有关呢那么药物在体内的分布与什么有关呢n一一是是药药物物因因素素药药物物的的理理化化性性质质主主要要是是脂脂溶溶性性与与解解离离常数。常数。n二二是是生生物物因因素素各各组组织织的的生生物物学学特特性性，体体内内各各组组织织对对药药物物的亲和力大小不同，的亲和力大小不同，即药物在各组织中的分布是不同的。即药物在各组织中的分布是不同的。第二十九页，本课件共有90页我们按生物作用部位讨论：n药物向中枢神经系统分布必须要通透血脑屏障药物向中枢神经系统分布必须要通透血脑屏障n血脑屏障：在血液与脑、脑脊液之间的脂质屏障。血脑
22、屏障：在血液与脑、脑脊液之间的脂质屏障。n脑脑是是血血流流量量较较大大的的器器官官，但但是是药药物物在在脑脑组组织织的的分分布布往往较低往往较低血脑屏障的作用血脑屏障的作用n只只有有脂脂溶溶性性较较高高的的或或解解离离度度低低的的药药物物才才比比较较容容易易通透。通透。1、药物在中枢神经系统的分布、药物在中枢神经系统的分布第三十页，本课件共有90页1、药物在中枢神经系统的分布、药物在中枢神经系统的分布n脑脊液的脑脊液的pHpH与血液的与血液的pHpH非常接近，非常接近，pH7.4pH7.4。n药物通过血脑屏障的速度：药物通过血脑屏障的速度：与与药药物物在在pH7.4pH7.4时时的的分分配配系
23、系数数成成正正比比即即药药物物在在pH7.4pH7.4时时的的lgP lgP 越越大大或或解解离离度度越越低低，通通透透血血脑脑屏障，分布到中枢神经系统的速度越快。屏障，分布到中枢神经系统的速度越快。n关于这一点，从关于这一点，从P18P18的图的图2-12 2-12 中可看出中可看出。第三十一页，本课件共有90页第三十二页，本课件共有90页第一节 药物动力相的构效关系二、影响药物到达作用部位的因素（二）药物向生物作用部位的分布（二）药物向生物作用部位的分布n脂脂溶溶性性大大的的药药物物易易于于向向脂脂肪肪组组织织分分布布药药物物在在血血浆浆与与脂脂肪肪间的分布取决于药物的脂水分配系数。间的分
24、布取决于药物的脂水分配系数。n注注意意：药药物物向向脂脂肪肪组组织织分分布布会会影影响响到到药药物物向向生生物物作作用用部部位位分分布布的的量量，进进而而影影响响到到药药物物的的作作用用强强度度药药物物的的生生物物作作用用部部位位并并不不是是脂脂肪肪组织。组织。n如如硫硫喷喷妥妥钠钠（超超短短时时静静脉脉全全麻麻药药，生生理理pH下下，lgP2），脂脂溶溶性性高高，很很容容易易通通过过血血脑脑屏屏障障到到达达脑脑组组织织，很很快快产产生生麻麻醉醉作作用用，但但作作用时间只有数分钟，原因？用时间只有数分钟，原因？2、药物在血浆与脂肪间的分布第三十三页，本课件共有90页 第一节 药物动力相的构效关
25、系二、影响药物到达作用部位的因素（二）药物向生物作用部位的分布（二）药物向生物作用部位的分布n胎盘仅对高分子化合物（分子量大于胎盘仅对高分子化合物（分子量大于1000）起屏障作用。）起屏障作用。n多多数数药药物物如如麻麻醉醉药药、镇镇痛痛药药、巴巴比比妥妥类类镇镇静静催催眠眠药药、磺磺胺胺类类抗抗菌菌药药、吩吩噻噻嗪嗪类类抗抗精精神神病病药药和和四四环环素素族族抗抗生生素素都都能能通通过胎盘。过胎盘。如如孕孕妇妇使使用用吗吗啡啡类类麻麻醉醉品品，可可在在成成瘾瘾的的新新生生儿儿的的血血液液中中检检测到成瘾药物，并观察到有关症状测到成瘾药物，并观察到有关症状n脂溶性较高或解离度较小的药物更易通过
26、胎盘屏障。脂溶性较高或解离度较小的药物更易通过胎盘屏障。n 3、胎盘屏障和药物分布第三十四页，本课件共有90页 第二章 化学结构与药理活性 二、影响药物到达作用部位的因素（三）（三）药物的蛋白结合药物的蛋白结合n药药物物进进入入血血液液后后与与血血浆浆蛋蛋白白的的结结合合是是影影响响药药物物分分布布、代代谢谢和排泄的重要因素。和排泄的重要因素。n药物与血浆蛋白的结合特点：药物与血浆蛋白的结合特点：1、可逆的结合（多数是以氢键、范德华力、疏水键、离子键结合的）；2、结合物不能通透生物膜（药物-蛋白结合物分子量大）；3、药物-蛋白结合物没有药理活性；只有游离药物才能通透生物膜，分布到生物作用部位，
27、起到治疗作用。只有游离药物才能通透生物膜，分布到生物作用部位，起到治疗作用。第三十五页，本课件共有90页 第二章 化学结构与药理活性 二、影响药物到达作用部位的因素（三）（三）药物的蛋白结合药物的蛋白结合n药物与蛋白结合对药效的影响：n在有蛋白结合时，药物的作用强度及作用时间取决与游离药物的浓度，而不取决于药物的总浓度。药物与蛋白结合对药效的这种影响反映在P19的图2-13中。第三十六页，本课件共有90页第三十七页，本课件共有90页第二章 化学结构与药理活性二、影响药物到达作用部位的因素（四）药物的体内消除（四）药物的体内消除n消除途径？消除途径？1、肾排泄（肾清除）、肾排泄（肾清除）主要排泄
28、：水溶性药物水溶性药物 药物的生物转化产物药物的生物转化产物高高极极性性高高电电离离第三十八页，本课件共有90页n肾小球过滤肾小球过滤游离药物被滤过；游离药物被滤过；n肾小管吸收肾小管吸收 亲脂性药物被肾小管重吸收；亲脂性药物被肾小管重吸收；弱弱酸酸弱弱碱碱药药物物的的重重吸吸收收取取决决于于尿尿液液的的pH，尿液的尿液的pH：4.5-8.0，不同的，不同的pH下解离度不同下解离度不同n肾肾小小管管分分泌泌极极性性大大的的和和离离子子型型药药物物被被肾肾小小管管分分泌泌，随随尿排出。尿排出。消除过程消除过程第三十九页，本课件共有90页 第二节 药物动力相的构效关系二、影响药物到达作用部位的因素
29、（四）药物的体内消除（四）药物的体内消除n注意：注意：肾小管分泌为主动转运，有竞争性肾小管分泌为主动转运，有竞争性 如如青青霉霉素素和和丙丙磺磺舒舒（羧羧苯苯磺磺胺胺）都都是是有有机机酸酸，丙丙磺磺舒舒可可竞竞争争性性抑抑制制青青霉霉素素由由肾肾小小管管分分泌泌的的主主动动转转运运，从从而而减减慢慢了了青青霉霉素素的的排排泄泄，延延长长了了青青霉霉素素在在体体内内的作用时间。的作用时间。n 丙磺舒是青霉素的抗菌增效剂丙磺舒是青霉素的抗菌增效剂。第四十页，本课件共有90页 第二节 药物动力相的构效关系二、影响药物到达作用部位的因素（四）药物的体内消除（四）药物的体内消除2、药物的胆汁排泄、药物的
30、胆汁排泄n主要消除：主要消除：n在在肠肠pH条条件件下下以以有有机机离离子子型型存存在在的的药药物物或或药药物物的的生生物转化物物转化物n分分子子量量小小于于300的的药药物物或或药药物物生生物物转转化化物物，一一般般不不由胆汁排除。由胆汁排除。n有的药物可形成肝肠循环。有的药物可形成肝肠循环。什么是肝肠循环？什么是肝肠循环？第四十一页，本课件共有90页 第二节 药物动力相的构效关系二、影响药物到达作用部位的因素（四）药物的体内消除（四）药物的体内消除n3、生物转化、生物转化n药物的生化转化：药物的生化转化：药物在体内酶的催化下发生化学变化，即药物的代谢。n药物生物转化的特点：药物生物转化的特
31、点：几乎所有的反应都使代谢产物的极性增强。n药物生物转化的作用：药物生物转化的作用：代谢物的生物活性降低，极性增强，易于排泄。第四十二页，本课件共有90页 二、影响药物到达作用部位的因素（四）药物的体内消除3 3、生物转化、生物转化n影响药物生物转化的因素：影响药物生物转化的因素：n1、物种的差异、物种的差异其代谢产物或代谢途径、代谢速度有不同；其代谢产物或代谢途径、代谢速度有不同；2、物种的个体差异、物种的个体差异代代谢谢速速度度存存在在不不同同，这这也也是是老老人人和和儿儿童童用用药药的的剂剂量与成人不同的原因之一量与成人不同的原因之一第四十三页，本课件共有90页第二章第二章 化学结构与药
32、理活性化学结构与药理活性三、构效关系（化学结构与药物疗效之间的关系）问题提出问题提出：n药药物物的的理理化化性性质质，如如解解离离度度、脂脂水水分分配配系系数数等等对对药药物物的的吸吸收收、分分布布、排排泄泄、代代谢谢药药物物动动力力相相有有影影响。响。n药物的理化性质又取决于什么呢？药物的理化性质又取决于什么呢？取决于它的化学结构取决于它的化学结构n药物的化学结构与药物动力学的某些环节一定存在着构效关系。第四十四页，本课件共有90页 第二章第二章 化学结构与药理活化学结构与药理活三、构效关系（化学结构与药物疗效之间的关系）n以具体实例来进行讨论：（P21，图2-14）n苯唑青霉素（苯唑青霉素
33、（A）苯环上无氯原子）苯环上无氯原子n邻氯青霉素（邻氯青霉素（B）苯环上连有一个氯原子）苯环上连有一个氯原子n双氯青霉素（双氯青霉素（C）苯环上连有二个氯原子）苯环上连有二个氯原子第四十五页，本课件共有90页 第二章第二章 化学结构与药理活性化学结构与药理活性三、构效关系（化学结构与药物疗效之间的关系首先考察是否是吸收的影响：首先考察是否是吸收的影响：n图图2-15，三种药物口服，三种药物口服500mg后的血药水平：后的血药水平：ABC 原因：是吸收好，还是消除慢，还是受体内分布的影响？原因：是吸收好，还是消除慢，还是受体内分布的影响？n图图2-16，三三种种药药物物静静注注500mg后后的的
34、血血药药水水平平：ABC，且且差差别别很很大大，说明血药水平的差别不是吸收的影响。说明血药水平的差别不是吸收的影响。n计算三种药物的吸收分数：计算三种药物的吸收分数：吸收分数吸收分数n计计算算结结果果三三种种药药物物的的吸吸收收分分数数都都在在（74%+6%）的的范范围围内内，说说明明三种药物的吸收没有大的差别。三种药物的吸收没有大的差别。第四十六页，本课件共有90页 第二章第二章 化学结构与药理活性化学结构与药理活性三、构效关系（化学结构与药物疗效之间的关系n图图2-17，三三种种药药物物静静脉脉滴滴注注（250mg/h）5小小时时内内的的血血药药水水平平：ABBC，随着氯原子的增加，药物的
35、消除速度减慢；随着氯原子的增加，药物的消除速度减慢；Vd：AB=C，氯原子的存在使药物在体内组织的分布量减小；氯原子的存在使药物在体内组织的分布量减小；Css:CBA，消除慢，组织分布少，血药浓度必然高。消除慢，组织分布少，血药浓度必然高。第四十七页，本课件共有90页第二章第二章 化学结构与药理活性化学结构与药理活性三、构效关系（化学结构与药物疗效之间的关系n上上述述结结果果说说明明：三三种种药药物物血血药药浓浓度度的的差差别别是是由由于于各各药药物物的的消消除除和和分分布布不不同同所所造造成成的的，而而这这种种消消除除和和分分布布的的不不同同，是是由由于于药药物物分分子子中中氯氯原原子子数目
36、的不同。数目的不同。n这这一一实实例例表表明明药药物物的的化化学学结结构构与与药药物物动动力力相相的的一一些些环环节节（代代谢谢、分布）存在着构效关系。分布）存在着构效关系。n药药物物的的化化学学结结构构的的变变化化可可以以引引起起药药物物动动力力学学性性质质（吸吸收收速速度度、分分布布容容积积、代代谢谢速速度度、血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率、消消除速率等）的变化。除速率等）的变化。n另另一一方方面面药药物物的的化化学学结结构构还还影影响响着着药药效效相相，从从而而改改变变药药物物的药效。的药效。第四十八页，本课件共有90页 第二章第二章 化学结构与药理活性化学结构与药理活性第三节第三节药效相
37、的构效关系药效相的构效关系 n问问题题：药药物物产产生生药药效效的的机机理理是是什什么么，药药物物的的化化学学结结构构对对其其药药理活性又有什么影响呢？理活性又有什么影响呢？将药物分类进行讨论。将药物分类进行讨论。按药物在体内的作用方式作用方式可将其分为两大类：按药物在体内的作用方式作用方式可将其分为两大类：n1、结结构构非非特特异异性性药药物物药药效效的的产产生生主主要要取取决决于于药药物物的的理化性质，如理化性质，如pKa和和lgP等，而与化学结构关系不大。等，而与化学结构关系不大。原因：原因：药物产生药效并不是药物与特定受体相互作用的结果。药物产生药效并不是药物与特定受体相互作用的结果。
38、第四十九页，本课件共有90页 第二章第二章 化学结构与药理活性化学结构与药理活性第三节第三节药效相的构效关系药效相的构效关系n2、结结构构特特异异性性药药物物药药物物药药效效的的产产生生主主要要取取决决于于药药物物的的化化学学结结构构（如如特特定定的的官官能能团团、特特定定的的基基本本结结构构、特特定定的的立立体结构体结构包括旋光异构、几何异构、构象异构等）。包括旋光异构、几何异构、构象异构等）。原因：原因：药物产生药效是药物与靶组织的特定受体相互作用的结果。药物产生药效是药物与靶组织的特定受体相互作用的结果。n结构特异性药物占药物的大部。结构特异性药物占药物的大部。n本节主要讨论的是结构特异
39、性药物。本节主要讨论的是结构特异性药物。第五十页，本课件共有90页 第二章第二章 化学结构与药理活性化学结构与药理活性第三节第三节药效相的构效关系药效相的构效关系 首先来看一个实例：首先来看一个实例：n毛果芸香碱 结构式见（2-4）可以收缩瞳孔括约肌和睫状肌，即收缩瞳孔，降低眼内压，临床用于治疗青光眼；可以收缩瞳孔括约肌和睫状肌，即收缩瞳孔，降低眼内压，临床用于治疗青光眼；n阿托品阿托品 结构式见（结构式见（2-5），可用于眼科治疗，可用于眼科治疗睫状肌炎和散瞳，作眼底检查需散瞳。睫状肌炎和散瞳，作眼底检查需散瞳。n阿托品可以阻断毛果芸香碱的作用阿托品可以阻断毛果芸香碱的作用。nLangley
40、发现这发现这两种药物作用于细胞的同一组成部分两种药物作用于细胞的同一组成部分M-胆碱受体。胆碱受体。第五十一页，本课件共有90页 第二章第二章 化学结构与药理活性化学结构与药理活性第三节第三节药效相的构效关系药效相的构效关系n受受体体(Receptor)：是是指指生生物物体体细细胞胞的的一一种种组组分分，绝绝大大部部分分受受体体是是具具有有四四级级结结构构的的蛋蛋白白质质，部部分分为为糖糖蛋蛋白白和和脂脂蛋蛋白白，存存在在于于细细胞胞膜膜上上并并为为膜膜的的组组成成部部分分。当当配配基基（药药物物、激激素素、神神经经递递质质、抗抗原原等等）与与这这一一组组分分相相互互作作用用时时，便便开开始始
41、一一系系列列生生化化、生生理理或或药理变化。药理变化。n药药物物与与受受体体的的相相互互作作用用就就象象钥钥匙匙和和锁锁的的关关系系，互互相相契契合合，具具有有高度的选择性和专一性。高度的选择性和专一性。第五十二页，本课件共有90页 第二章第二章 化学结构与药理活性化学结构与药理活性第三节第三节药效相的构效关系药效相的构效关系一、药物一、药物受体的相互作用受体的相互作用药药物物（注注意意：这这里里指指结结构构特特异异性性药药物物）在在体体内内产产生生药药效效的条件：的条件：n1、到达体内特定受体，这与药物动力相有关。、到达体内特定受体，这与药物动力相有关。n2、与受体发生特定的相互作用、与受体
42、发生特定的相互作用即与特定受体结合。即与特定受体结合。那么药物为什么能与受体相互作用呢？那么药物为什么能与受体相互作用呢？第五十三页，本课件共有90页一、药物一、药物受体的相互作用受体的相互作用（一）亲和力（一）亲和力（Affinity）和内在活性（）和内在活性（Intrinsicefficacy）n1、药物药物受体的亲和力受体的亲和力1933年年Ctark和和Gaddum总总结结了了大大量量实实验验结结果果，提提出出了了药药物物与与受体作用的受体作用的“占领学说占领学说”，其要点为：，其要点为：n药物生物活性的大小与药物占领受体的数量成正比；药物生物活性的大小与药物占领受体的数量成正比；n药
43、物与受体的结合是可逆的，并且服从于质量作用定律；药物与受体的结合是可逆的，并且服从于质量作用定律；n药物占领受体的数量取决于药物浓度和受体总数药物占领受体的数量取决于药物浓度和受体总数。第五十四页，本课件共有90页根据占领学说，药物与受体的作用就可用下式表示：R+D RD E nRReceptornDDrugnRD药物受体复合物nEEfficacynK1RD缔合速度常数nK2RD解离速度常数nK3内在活性常数nK平衡常数，定义为药物受体的亲和力。nK大大，反反应应系系统统能能量量释释放放多多，药药物物与与受受体体亲亲和力强。和力强。第五十五页，本课件共有90页一、药物一、药物受体的相互作用受体
44、的相互作用（一）亲和力（一）亲和力（Affinity）和内在活性（）和内在活性（Intrinsicefficacy）nK值可通过实验来测定。值可通过实验来测定。nK值值也也可可用用药药物物受受体体复复合合物物键键型型来来估估计计。药药物物受受体体复复合合物物的的成成键键键型主要有：键型主要有：n共价键；共价键；n离子键；离子键；n偶极键偶极键（偶极（偶极偶极键、离子偶极键、离子偶极键）；偶极键）；n氢键；也属偶极氢键；也属偶极偶极键偶极键n疏水键；疏水键；n范德华力。范德华力。n药药物物与与受受体体可可同同时时进进行行多多种种键键合合。见见P21图图2-18，药药物物与与受受体体的的键键合合类
45、类型型 第五十六页，本课件共有90页2药物的内在活性药物的内在活性序号实验材料 加入药物 实验现象分析1平滑肌(暂时存活的溶液中)加乙酰胆碱(1号药物)平滑肌完全收缩k1k2，生成RD，k3大，有激动效应E,2平滑肌（暂时存活的溶液中)加2号药物平滑肌未收缩K1k2，生成RD，k3=0，阻断激动效应E4平滑肌（暂时存活的溶液中)1)加4号药物2)加1号药物1)收缩不完全2）维持原程度k1k2，生成RD，k3小，激动效应E弱,药物类型药物类型 亲和力亲和力 复合物复合物 内在活性内在活性 激动剂激动剂 拮抗剂拮抗剂 部分激动剂部分激动剂 无活性无活性k1k2 +k3较大较大k1k2 +k3=0k
46、1k2 +k3较小较小 k1k2），与受体形成复合物），与受体形成复合物（RD），），内在活性内在活性k3较大，使受体产生激动效应较大，使受体产生激动效应E，这，这种药物我们称它为种药物我们称它为受体激动剂。受体激动剂。n拮抗剂：拮抗剂：与受体有亲和力（与受体有亲和力（k1k2），），能与受体结合，没能与受体结合，没有内在活性，有内在活性，k3=0但能阻断受体激动作用的药物，我们称但能阻断受体激动作用的药物，我们称它为受体阻断剂或受体拮抗剂它为受体阻断剂或受体拮抗剂。n部分激动剂：部分激动剂：与受体有亲和力，但激动受体作用弱，又与受体有亲和力，但激动受体作用弱，又能阻断激动剂激动作用的药物，我
47、们称它为部分激动剂能阻断激动剂激动作用的药物，我们称它为部分激动剂或不完全激动剂。或不完全激动剂。第五十八页，本课件共有90页3、影响药效强弱的因素、影响药效强弱的因素（1）药物与受体的作用方式）药物与受体的作用方式n1）构构象象诱诱导导：使使受受体体的的结结构构发发生生构构象象变变化化，只只形形成成一一种种构构象象，同与药物完全结合同与药物完全结合n2）构象选择）构象选择:R+DKT+DR活性形式受体活性形式受体 kRDkTDT非活性形式受体非活性形式受体RDTD K变构常数变构常数n受体以两种互变形式存在，并以非活性形式为主。受体以两种互变形式存在，并以非活性形式为主。n激激动动剂剂与与活
48、活性性受受体体形形式式结结合合，产产生生生生理理效效应应，并并促促使使受受体体构构象象向向着活性形式转变。着活性形式转变。第五十九页，本课件共有90页3、影响药效强弱的因素、影响药效强弱的因素（2）药物内在活性）药物内在活性n药效强弱必须考虑药物的内在活性，而与亲和力无直接的关系。药效强弱必须考虑药物的内在活性，而与亲和力无直接的关系。如激动剂和部分激动剂都能占具受体，与受体都有强的如激动剂和部分激动剂都能占具受体，与受体都有强的亲和力，但部分激动剂的激动效应却弱于激动剂。亲和力，但部分激动剂的激动效应却弱于激动剂。即使是都是激动剂，它们的激动作用也是有差异的，差异与亲即使是都是激动剂，它们的
49、激动作用也是有差异的，差异与亲和力没有直接的关系。和力没有直接的关系。见见P22图图2-21。n为什么为什么?第六十页，本课件共有90页P22图图2-21 ，一一组组胆胆碱碱模模拟拟物物与与毒毒覃覃碱碱受受体体的的构构效效关关系系第六十一页，本课件共有90页3、影响药效强弱的因素、影响药效强弱的因素（3）受体数量）受体数量n受体数量对内在活性低的激动剂的作用影响显著。受体数量对内在活性低的激动剂的作用影响显著。n从从P26图图2-22中看出。中看出。第六十二页，本课件共有90页l这这是是一一个个体体外外实实验验，受受体体为为制制备备的的M胆胆碱碱受受体体，药药物物为为M胆胆碱碱受受体体激激动动
50、剂剂氯氯化化氨氨胆胆碱碱（激激动动活活性性高高），氧氧化化震震颤颤素素（激激动动活活性性较较低低），药药物物受受体体复复合合物物作作用用于于豚豚鼠鼠回肠（小肠的一部分）平滑肌，观察其效应。回肠（小肠的一部分）平滑肌，观察其效应。n受体数量受体数量(a)(b)(c)n从图中看出在受体数量减少时，尽管增大药物浓度，但两种药物的最从图中看出在受体数量减少时，尽管增大药物浓度，但两种药物的最大效应都表现为降低，而且激动活性较低的氧化震颤素效应显著降低，大效应都表现为降低，而且激动活性较低的氧化震颤素效应显著降低，甚至不产生效应。甚至不产生效应。可以看可以看出什么出什么问题问题药物浓度药物浓度(c)(b