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1、食品毒理学评价与食品安全性食品毒理学评价与食品安全性 北京中大华远认证中心马立田马立田 胡军胡军 刘宏霞刘宏霞2007年10月 长沙1前前 言言应用食品毒理学的方法对食品进行安全性评价,为我们正确认识和安全使用食品添加剂(包括营养强化剂)、开发食品新资源和新资源食品及保健食品的开发提供了可靠的技术保证，为我们正确评价和控制食品容器和包装材料、辐照食品、食品及食品工具与设备用洗涤消毒剂、农药残留及兽药残留的安全性提供了可靠的操作方法。2一一 食品毒理学基本概念食品毒理学基本概念1.食品毒理学食品毒理学（food toxicology）：应用毒理学方法研究食品中外源化学物的性质，来源与形成，它们的
2、不良作用与可能的有益作用及其机制，并确定这些物质的安全限量和评定食品的安全性的科学。3一一 食品毒理学基本概念食品毒理学基本概念2.2.毒物：毒物：在一定条件下，较小剂量就能够对生物体产生损害作用或使生物体出现异常反应的外源化学物称为毒物。食物中的毒物来源有：天然的或食品变质后产生的毒素等、环境污染物、农兽药残留、生物毒素、以及食品接触所造成的污染。4一一 食品毒理学基本概念食品毒理学基本概念3.外源化学物（外源化学物（xenobiotics）：）：是存在于外界环境中，而能被机体接触并进入体内的化学物；它不是人体的组成成分，也不是人体所需的营养物质。近来，确切的概念应称为“外来生物活性物质”。
3、5一一 食品毒理学基本概念食品毒理学基本概念4.毒性：毒性：是是指指外外源源化化学学物物与与机机体体接接触触或或进进入入体体内内的的易易感感部部位位后后，能能引引起起损损害害作作用用的的相相对对能能力力，或或简简称称为为损损伤伤生生物物体体的的能能力力。也也可可简简述述为为外外源源化化学学物物在在一一定定条条件件下下损损伤伤生物体的能力。生物体的能力。6一一 食品毒理学基本概念食品毒理学基本概念5化学损害：化学损害：所所谓谓化化学学损损害害是是指指通通过过改改变变生生物物体体内内的的生生物物化化学学过过程程甚甚至至导导致致器器质质性性病病变变的的损伤损伤。7一一 食品毒理学基本概念食品毒理学基
4、本概念6.6.毒性物质的分类：毒性物质的分类：（1)1)按按其其来来源源：分分天天然然、合合成成和和半半合合成成三三类；类；（2 2）按按其其用用途途及及分分布布范范围围：分分工工业业、环环境境、食食品品有有毒毒成成分分、农农用用、医医用用、军军事事、放放射射性性、生物性和化妆品中分布的有害化学物；生物性和化妆品中分布的有害化学物；(3)(3)按按其其毒毒性性强强弱弱又又可可分分为为剧剧毒毒、高高毒毒、中毒、低毒、微毒等。中毒、低毒、微毒等。8一一 食品毒理学基本概念食品毒理学基本概念7.7.毒物的毒效应毒物的毒效应(1)急急性性毒毒性性:指指机机体体一一次次给给予予受受试试化化合合物物，低低
5、毒毒化化合合物物可可在在24小小时时内内多多次次给给予予，经经吸吸入入途途径径和和急急性性接接触触，通通常常连连续续接接触触4小小时时，最最多多连连续续接接触触不不得得超超过过24小小时时。在短期内发生的毒效应。在短期内发生的毒效应。9一一 食品毒理学基本概念食品毒理学基本概念7.7.毒物的毒效应毒物的毒效应(2)(2)蓄蓄积积毒毒性性：指指低低于于一一次次中中毒毒剂剂量量的的外外源源化化学学物物，反反复复与与机机体体接接触触一一定定时时间间后后致致使使机机体体出出现现的的中中毒毒作作用用。一一种种外外源源化化学学物物在在体体内内蓄蓄积积作作用用的的过过程程，表表现现为为物物质蓄积和功能蓄积两
6、个方面。质蓄积和功能蓄积两个方面。10一一 食品毒理学基本概念食品毒理学基本概念7.7.毒物的毒效应毒物的毒效应(3)(3)亚慢性、慢性毒性亚慢性、慢性毒性亚慢性毒性：指机体在相当于亚慢性毒性：指机体在相当于1/201/20左右左右生命期间，少量反复接触某种有害化学生命期间，少量反复接触某种有害化学和生物因素所引起的损害作用。和生物因素所引起的损害作用。慢慢性性毒毒性性：指指外外源源化化学学物物质质长长时时间间少少量量反复作用于机体后所引起的损害作用。反复作用于机体后所引起的损害作用。11一一 食品毒理学基本概念食品毒理学基本概念7.7.毒物的毒效应毒物的毒效应(4)“三三致致”作作用用：指指
7、致致突突变变、致致畸畸、致癌作用。致癌作用。12二我国食品安全性毒理学评二我国食品安全性毒理学评价法律法规和标准价法律法规和标准1 1中华人民共和国食品卫生法中华人民共和国食品卫生法第第九九条条第第二二项项：禁禁止止生生产产经经营营含含有有毒毒、有有害害物物质质或或者者被被有有害害物物质质污污染染，可可能能对对人体健康有害的食品。人体健康有害的食品。13二我国食品安全性毒理学评二我国食品安全性毒理学评价法律法规和标准价法律法规和标准2.2.食食品品安安全全性性毒毒理理学学评评价价程程序序和和试试验验方方法法（共十二个标准）（共十二个标准）GB GB 15193.1-2003 15193.1-2
8、003 食食品品安安全全性性毒毒理理学学评评价价程序程序 GB 15193.3-2003 GB 15193.3-2003 急性毒性试验急性毒性试验 GB 15193.9-2003 GB 15193.9-2003 显性致死试验显性致死试验 GB 15193.12-2003 GB 15193.12-2003 体体外外哺哺乳乳类类细细胞胞(V79/HGPRT)V79/HGPRT)基基因因突突变变试试验验 14二我国食品安全性毒理学评二我国食品安全性毒理学评价法律法规和标准价法律法规和标准GB 15193.13-2003 30GB 15193.13-2003 30天和天和9090天喂养试验天喂养试验
9、GB 15193.14-2003GB 15193.14-2003致畸试验致畸试验 GB 15193.17-2003 GB 15193.17-2003 慢性毒性和致癌试验慢性毒性和致癌试验 GB GB 15193.18-2003 15193.18-2003 日日容容许许摄摄入入量量(ADI)ADI)的的制定制定 GB GB 15193.19-2003 15193.19-2003 致致突突变变物物、致致畸畸物物和和致致癌物的处理方法癌物的处理方法 GB 15193.20-2003 TKGB 15193.20-2003 TK基因突变试验基因突变试验 GB 15193.21-2003 GB 15193
10、.21-2003 受试物处理方法受试物处理方法 15二我国食品安全性毒理学评二我国食品安全性毒理学评价法律法规和标准价法律法规和标准3.保保健健食食品品安安全全性性毒毒理理学学评评价价规规范范（包包括括评价程序和评价方法两部分）评价程序和评价方法两部分）第一部分第一部分评价程序评价程序 （1 1）主题内容与适用范围）主题内容与适用范围 （2 2）对受试物的要求）对受试物的要求 （3 3）对受试物处理的要求）对受试物处理的要求 （4 4）保保健健食食品品安安全全性性毒毒理理学学评评价价试试验验的的四四个个阶阶段和内容段和内容 （5 5）不同保健食品选择毒性试验的原则要求）不同保健食品选择毒性试验
11、的原则要求 （6 6）保保健健食食品品安安全全性性毒毒理理学学评评价价试试验验的的目目的的和和结果判定结果判定 （7 7）保保健健食食品品毒毒理理学学安安全全性性评评价价时时应应考考虑虑的的问问题题16二我国食品安全性毒理学评二我国食品安全性毒理学评价法律法规和标准价法律法规和标准第二部分第二部分评价方法评价方法 （1 1）急性毒性试验）急性毒性试验 （2 2）鼠伤寒沙门氏菌）鼠伤寒沙门氏菌/哺乳动物微粒体酶哺乳动物微粒体酶试验试验 （3 3）骨髓细胞微核试验）骨髓细胞微核试验 （4 4）哺乳动物骨髓细胞染色体畸变试验）哺乳动物骨髓细胞染色体畸变试验 （5 5）小鼠精子畸变试验）小鼠精子畸变试
12、验 （6 6）小鼠睾丸染色体畸变试验）小鼠睾丸染色体畸变试验 （7 7）显性致死试验）显性致死试验 （8 8）非程序性）非程序性DNA合成试验合成试验 （9 9）果蝇伴性隐性致死试验）果蝇伴性隐性致死试验17二我国食品安全性毒理学评二我国食品安全性毒理学评价法律法规和标准价法律法规和标准第二部分第二部分评价方法评价方法（1010）体外哺乳类细胞（体外哺乳类细胞（V79/HGPRT）基因突变试验基因突变试验(11(11）TK基因突变试验基因突变试验（1212）30天和天和90天喂养试验天喂养试验（1313）致畸试验致畸试验（1414）繁殖试验繁殖试验（1515）代谢试验代谢试验（1616）慢性毒
13、性和致癌试验慢性毒性和致癌试验（1717）日容许摄入量（日容许摄入量（ADI）（1818）致致突突变变物物，致致畸畸物物和和致致癌癌物物的的处处理理方法方法18三毒性参数和安全限值三毒性参数和安全限值1、半数致死量半数致死量(median lethal dosemedian lethal dose，LDLD5050)2、绝绝对对致致死死剂剂量量（absolute absolute lethal lethal dosedose，LDLD100100）3、最最小小致致死死剂剂量量（minimal minimal lethal lethal dosedose，MLDMLD或或MLCMLC或或LD01
14、LD01）4、最最大大耐耐受受剂剂量量（maximal maximal tolerance tolerance dosedose，MTDMTD或或LD0LD0或或LC0LC0）5、最最小小有有作作用用剂剂量量(minimal minimal effective effective dose)dose)或称阈剂量或阈浓度或称阈剂量或阈浓度6、最大无作用剂量、最大无作用剂量(maximalno-effectivedose)19三毒性参数和安全限值三毒性参数和安全限值7.7.安全限安全限值值(1)每日容许摄入量(acceptable daily intake，ADI)是以体重表达的每日容许摄入量，以
15、此量终生摄入无可测量的健康危险性(标准人为60kg)。(2)可耐受摄入量(tolerable intake，TI)是由IPCS(国际化学品安全规划署)提出的，是指没有可估计的有害健康的危险性对一种物质终生摄入的容许量。20三毒性参数和安全限值三毒性参数和安全限值7.7.安全限安全限值值(3)参考剂量和参考浓度是美国环境保护局(EPA)对非致癌物质进行危险性评价提出的概念。参考剂量(reference dose，RfD)和参考浓度(reference concentration，RfC)，是指一种日平均剂量和估计值。(4)最 高 容 许 浓 度(maximal allowable concenr
16、tation，MAC):系指某一外源化学物可以在环境中存在而不致对人体造成任何损害作用的浓度。21三毒性参数和安全限值三毒性参数和安全限值8 8不确定系数和安全系数不确定系数和安全系数 安全系数(safety factor，SF):是根据所得的最大无有害作用剂量(NOAEL)提出安全限值时，为解决由动物实验资料外推至人的不确定因素及人群毒性资料本身所包含的不确定因素而设置的转换系数。安全系数一般采用100，据认为安全系数100是为物种间差异(10)和个体间差异(10)两个安全系数的乘积。22三毒性参数和安全限值三毒性参数和安全限值8 8不确定系数和安全系数不确定系数和安全系数 不确定系数(UF
17、)：为求得可耐受摄入量(TI)说明关键研究(pivotal study)的适宜性(可信性)，物种间外推，在人个体间变异，全部资料的适宜性(充分性)和毒性的性质的各个因子的乘积。将临界效应(critica1 effect)的NOAEL或LOAEL除以不确定系数即求得安全限值。23有效作用有效作用剂量与作用关系示意图最最小小有有效效量量（阈阈剂剂量量）致致死死量量最最大大有有效效量量（极极量量）最最小小致致死死量量最最小小中中毒毒量量无无效效量量常用量常用量（治疗量）（治疗量）剂量剂量效应效应致死作用致死作用中毒中毒作用作用中毒量中毒量24四食品安全性毒理学评价试四食品安全性毒理学评价试验的四个阶
18、段和内容验的四个阶段和内容第一阶段：急性毒性试验：第一阶段：急性毒性试验：它是一次性投较大剂量后观察动物的变化，观察期大约为周，从而判定动物的致死量（）和半致死量（）。半致死量是指实验动物死亡一半的投药量。如果投药量大于5000mg/kg，无死亡，可认为该品毒性较低，无需做致死量精确测定。25四食品安全性毒理学评价试四食品安全性毒理学评价试验的四个阶段和内容验的四个阶段和内容第二阶段：遗传毒性试验，第二阶段：遗传毒性试验，30天喂养试验，天喂养试验，传统致畸试验传统致畸试验遗传毒性试验的组合应该考虑原核细胞与真核细胞、体内试验与体外试验相结合的原则。从Ames 试验或V79/HGPRT 基因突
19、变试验、骨髓细胞微核试验或哺乳动物骨髓细胞染色体畸变试验、TK 基因突变试验或小鼠精子畸形分析（或睾丸染色体畸变分析试验）中分别各选一项。26四食品安全性毒理学评价试四食品安全性毒理学评价试验的四个阶段和内容验的四个阶段和内容第三阶段：亚慢性毒性实验：第三阶段：亚慢性毒性实验：实验期在个月左右，检验该品的毒性对机体的重要器官或生理功能的影响包括繁殖和致畸实验 27四食品安全性毒理学评价试四食品安全性毒理学评价试验的四个阶段和内容验的四个阶段和内容第四阶段：慢性毒性实验：第四阶段：慢性毒性实验：考查少量该品长期对机体的影响，确定最大无作用量（），一般以寿命较短敏感的动物的一生为一个试验阶段，如用
20、大白鼠试验年小白鼠试验1.5年。28五食品添加剂的使用限量与五食品添加剂的使用限量与相关参数相关参数国际上常用ADI、LD50作为主要毒性安全性指标为，其中，ADI值（Acceptable Daily Intake）也就是每天每千克体重允许摄入的毫克数，联合国FAO/WHO所属的食品添加剂专家联合委员会（JECFA）每年依据各国所用食品添加剂的毒性报告提出，由联合国食品添加剂法规委员会（CCFA）每年年会讨论，并对某种食品添加剂的ADI做出评价、修改或撤销各国对此都已接受。29五食品添加剂的使用限量与五食品添加剂的使用限量与相关参数相关参数ADI值是根据对小动物（大鼠、小鼠等）近乎一生的长期毒
21、性试验中所求得的最大无作用量（MNL）,取其1/100-1/500作为ADI值。各国依据ADI值制定出允许在食品中的最大添加量，就食品安全性方面来看，应该说是有保证的。最大无作用量（最大无作用量（MNL）100 100到到500500ADI30五食品添加剂的使用限量与五食品添加剂的使用限量与相关参数相关参数1 1）几种常见的食品添加剂的几种常见的食品添加剂的ADIADI值见表值见表1 1品名品名ADImg/kg最大使用量最大使用量g/kg用途用途六偏磷酸钠六偏磷酸钠0-705.0方便面方便面磷酸二氢钙磷酸二氢钙0-704.0面包面包,馒头馒头,饼干饼干过氧化苯甲酰过氧化苯甲酰0-400.06面
22、粉熟化面粉熟化,增白增白苯甲酸苯甲酸0-50.2-1食品防腐食品防腐二二丁丁羟羟基基甲甲苯苯(BHT)0-0.30.2早餐谷类食品早餐谷类食品31五食品添加剂的使用限量与五食品添加剂的使用限量与相关参数相关参数注：食品添加剂在食品中的最大使用量一般是依据JECFA推荐的“丹麦预算法(DBM)”来推算的,这种方法目前已被世界各国公认和采用,即:食品添加剂的最大使用量=40ADI 32五食品添加剂的使用限量与五食品添加剂的使用限量与相关参数相关参数2 2）半数致死量半数致死量(LDLD50)与毒性分级，表与毒性分级，表2 2毒性级别毒性级别 大鼠口服大鼠口服LDLD5050 mg/kgmg/kg相
23、相当当于于人人的的致致死死剂量剂量 mg/kgmg/kg相当于人的致相当于人的致死剂量死剂量 g/g/人人极极 毒毒 1500015000 500000500000 2500 2500 33五食品添加剂的使用限量与五食品添加剂的使用限量与相关参数相关参数几种常见的食品添加剂的几种常见的食品添加剂的LDLD50 ，表表3 3品名品名LDLD50 mg/kgmg/kgGB2760GB2760规规 定定最最 大大 使使 用用 量量g/kgg/kg主要用途主要用途过氧化苯甲酰过氧化苯甲酰771077100.060.06面粉处理剂面粉处理剂苯甲酸苯甲酸253025300.2-0.80.2-0.8食品防腐
24、剂食品防腐剂二二丁丁羟羟基基甲甲苯苯(BHT)BHT)8908900.20.2抗氧化剂抗氧化剂亚硝酸钠亚硝酸钠2202200.150.15残留残留0.050.05肉制品着色剂肉制品着色剂通过表通过表3可以看出可以看出,过氧化苯甲酰属于实际无毒类过氧化苯甲酰属于实际无毒类,苯甲酸、苯甲酸、二丁羟基甲苯二丁羟基甲苯(BHT)BHT)属于低毒类属于低毒类,而肉制品常用的亚硝酸钠而肉制品常用的亚硝酸钠属于中毒类。属于中毒类。34五食品添加剂的使用限量与五食品添加剂的使用限量与相关参数相关参数食品防腐剂的最大使用量和安全参数，表食品防腐剂的最大使用量和安全参数，表4 4食品添加剂（代码）食品添加剂（代码
25、）ADI ADI mg/kg(bw)mg/kg(bw)LDLD50 mg/kg mg/kg 苯甲酸（苯甲酸（17.00117.001）0 05.05.0 2530 2530 低毒低毒十十二二烷烷基基二二甲甲基基溴溴化化胺胺（新洁尔灭）（新洁尔灭）（17.02617.026）15.015.0ml/L(96h)ml/L(96h)；无无蓄蓄毒毒性性，实实际际无毒无毒 乳酸链球菌素（乳酸链球菌素（17.01917.019）0-330000-33000IU/kg IU/kg(bw)(bw)(FAO/WHO,1994(FAO/WHO,1994 14.714.7g/kg g/kg(bw)(bw)(雄雄 性性
26、)；口口 服服6.816.81g/kg(bw)(g/kg(bw)(雌性雌性)，实际无毒实际无毒 2 2，4-4-二二 氯氯 苯苯 氧氧 乙乙 酸酸（17.02717.0270.30.3 375 375 中等毒中等毒 从表从表4通过可以看出通过可以看出,十二烷基二甲基溴化胺（新洁尔灭）、乳酸链球菌素十二烷基二甲基溴化胺（新洁尔灭）、乳酸链球菌素属于实际无毒类属于实际无毒类,苯甲酸属于低毒类苯甲酸属于低毒类,2，4-二氯苯氧乙酸属于中毒类。二氯苯氧乙酸属于中毒类。35总总 结结 综上所述，我国已建立起了较为完善的食品安全性毒理学评价程序和方法，只要我们能按照法规标准的要求严格执行评价程序，并按照食品添加剂、洗涤剂、消毒剂、农药残留、兽药残留等限量条件对食品进行控制，就能有效保证食品安全。36谢谢！谢谢！请多赐教！请多赐教！37