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1、 掌握数量性状和质量性状的概念掌握数量性状和质量性状的概念掌握多基因遗传病的概念掌握多基因遗传病的概念掌握多基因遗传特点掌握多基因遗传特点掌握易感性、易患性、阈值的概念掌握易感性、易患性、阈值的概念掌握遗传度的概念和意义掌握遗传度的概念和意义多基因遗传病再发风险的估计多基因遗传病再发风险的估计 第五章第五章 多基因遗传病多基因遗传病一一 基本概念基本概念(一一)数量性状和质量性状数量性状和质量性状1 1 质量性状：质量性状：单基因单基因遗传的性状中，一个群体的遗传的性状中，一个群体的变异分布是不连续的，可明显地把变异个体分为变异分布是不连续的，可明显地把变异个体分为2-32-3群，这群，这2-
2、32-3群个体间的差异显著，称为质量性群个体间的差异显著，称为质量性状状(qualitative character)(qualitative character)。如：豌豆种子的如：豌豆种子的形状、多指、并指、白化病及红绿色盲。形状、多指、并指、白化病及红绿色盲。.图图5-1 5-1 质量性状质量性状2 2 数量性状：数量性状：多基因遗传多基因遗传的性状变异在一个的性状变异在一个群体中分布是连续的，不同个体之间只有量群体中分布是连续的，不同个体之间只有量的不同而无质的差异，称为数量性状的不同而无质的差异，称为数量性状(quantitative character)(quantitative
3、character)。性状的变异是连续性状的变异是连续的的,可以正态分布曲线表示。可以正态分布曲线表示。如：人的身高、体重、肤色、血压和智力都如：人的身高、体重、肤色、血压和智力都是多基因性状是多基因性状 。人人身身高高由由矮矮到到高高是是逐逐渐渐过过渡渡，很很矮矮和和很很高高的的两两种种极极端端的的人人只只是是极极少少数数，大大多多数数人人身身高高接接近近平平均均值值，这这种种变变异的曲线呈正态分布（图）异的曲线呈正态分布（图）图图5-2 5-2 正常人群身高的变异分布图正常人群身高的变异分布图身高（厘米）身高（厘米）人人 数数(二二)多基因遗传的概念多基因遗传的概念1 1 微效基因：微效基
4、因：人类一些遗传性状或遗传病的人类一些遗传性状或遗传病的遗传基础是多对等位基因，这些基因对该遗遗传基础是多对等位基因，这些基因对该遗传性状或遗传病形成的作用是很小的，称为传性状或遗传病形成的作用是很小的，称为微效基因微效基因(minor gene)(minor gene)。2 2 加性效应：加性效应：多对微效基因累加起来可形成多对微效基因累加起来可形成明显的表型效应，称为加性效应明显的表型效应，称为加性效应(additive(additive effect)effect)或累积效应。或累积效应。3 3 多多基基因因遗遗传传(病病)：多多基基因因性性状状或或遗遗传传病病的的形形成成除除受受两两对
5、对以以上上微微效效基基因因的的影影响响外外，也也受受环环境境等等多多种种复复杂杂因因素素的的影影响响，这这种种遗遗传传方方式式称称为为多多基基因因遗遗传传或或多多基基因因遗遗传传病病(polygenic inheritance)(polygenic inheritance)。二二 多基因假说：多基因假说：19091909年，瑞典的遗传学家尼尔年，瑞典的遗传学家尼尔逊爱尔以小麦种皮颜色为实验材料，对数量性逊爱尔以小麦种皮颜色为实验材料，对数量性状的遗传机制，提出多因子假说加以解释。状的遗传机制，提出多因子假说加以解释。1 1 数量性状遗传的基础是两对或两对以上的等数量性状遗传的基础是两对或两对以
6、上的等位基因，每对等位基因之间无显性与隐性的区位基因，每对等位基因之间无显性与隐性的区别，呈共显性；别，呈共显性；2 2 每对等位基因在数量性状形成中的作用是每对等位基因在数量性状形成中的作用是微小的，这些基因被称为微效基因，微效基微小的，这些基因被称为微效基因，微效基因的作用可以累加，因而可形成一个明显的因的作用可以累加，因而可形成一个明显的表型效应，称为累加效应；表型效应，称为累加效应；3 3 这些微效多基因也是按照盂德尔定律进这些微效多基因也是按照盂德尔定律进行分离和自由组合；行分离和自由组合；4 4 数量性状的遗传除受微效基因的作用外，数量性状的遗传除受微效基因的作用外，还受环境因素的
7、影响。还受环境因素的影响。常见的人类多基因性状有身高、体重、肤常见的人类多基因性状有身高、体重、肤色、智力等，某些先天性畸形、高血压、色、智力等，某些先天性畸形、高血压、消化性溃疡、糖尿病、精神分裂症、局部消化性溃疡、糖尿病、精神分裂症、局部缺血性心脏病等属多基因遗传病。缺血性心脏病等属多基因遗传病。三三 多基因遗传的特点多基因遗传的特点 人类的肤色是多基因遗传性状，估计是由人类的肤色是多基因遗传性状，估计是由3 35 5对基因决定的。假定肤色由两对等位基因对基因决定的。假定肤色由两对等位基因(A(A和和a a、B B和和b)b)决定。决定。A A和和B B决定黑肤色，决定黑肤色，a a和和b
8、 b决定白决定白肤色。纯合型黑人肤色。纯合型黑人(AABB)(AABB)和纯合型白人和纯合型白人(aabb)(aabb)婚配，其子女为婚配，其子女为AaBbAaBb，肤色为中间型。，肤色为中间型。若双亲均为中间型若双亲均为中间型AaBbAaBb，根据分离定律和，根据分离定律和自由组合定律，他们的子女就可能出现黑自由组合定律，他们的子女就可能出现黑肤色肤色(AABB)(AABB)、稍黑肤色、稍黑肤色(AABb(AABb或或AaBB)AaBB)、中、中间肤色间肤色(AaBb(AaBb、AAbbAAbb、aaBB)aaBB)、稍白肤色、稍白肤色(Aabb(Aabb、aaBb)aaBb)和纯白肤色和纯
9、白肤色(aabb)(aabb)五种不同五种不同肤色类型，其比例为肤色类型，其比例为1:4:6:4:11:4:6:4:1。两对基因决定肤色，双亲为中间类型，子女中两对基因决定肤色，双亲为中间类型，子女中会出现五种不同肤色等级，极端黑色和纯白色会出现五种不同肤色等级，极端黑色和纯白色各占各占1/161/16；若是三对基因决定肤色，双亲为中；若是三对基因决定肤色，双亲为中间类型，子女中会有七种肤色等级，极端黑色间类型，子女中会有七种肤色等级，极端黑色和纯白色各占和纯白色各占1/641/64；四对、五对基因以此类推。；四对、五对基因以此类推。基因的对数愈多，极端类型愈少，中间类型愈基因的对数愈多，极端
10、类型愈少，中间类型愈多，变异呈正态分布曲线。多，变异呈正态分布曲线。例如：人体身高例如：人体身高身高身高 基因型基因型 基因型基因型 身矮身矮 P AABB X aabb P AABB X aabbF1 F1 中间型中间型 AaBb X AaBb AaBb X AaBbF2 AABB AaBB AABb AaBb aaBb Aabb aabbF2 AABB AaBB AABb AaBb aaBb Aabb aabb 高高 矮矮多基因遗传的特点多基因遗传的特点1 1 两个极端变异两个极端变异(纯种纯种)的个体杂交，子的个体杂交，子代都是中间类型，但是由于环境因素的代都是中间类型，但是由于环境因素
11、的影响，子代也会有一定的变异范围影响，子代也会有一定的变异范围 AABB X aabb AABB X aabb2 2 两个中间类型的个体杂交，子代大都为两个中间类型的个体杂交，子代大都为中间类型，但是由于多对基因的分离和自中间类型，但是由于多对基因的分离和自由组合以及环境因素的影响，子代会形成由组合以及环境因素的影响，子代会形成更广泛的变异范围，有时出现极端类型的更广泛的变异范围，有时出现极端类型的个体；个体；中间型中间型 AaBb X AaBbAaBb X AaBb3 3 在一个随机婚配的群体中，由于多基因在一个随机婚配的群体中，由于多基因遗传基础和环境因素的双重作用，变异范遗传基础和环境因
12、素的双重作用，变异范围更加广泛，但大多数个体都接近中间类围更加广泛，但大多数个体都接近中间类型，极端类型的个体很少。型，极端类型的个体很少。4 4 平均值回归平均值回归 19261926年年 Galton Galton测量了测量了204204对夫妇和他们对夫妇和他们928928名成名成年子女的身高发现：年子女的身高发现：父母身高平均值父母身高平均值群体身高平均值群体身高平均值 父母身高平均值父母身高平均值子女身高平均值子女身高平均值 接近群体身高接近群体身高 若父母身高平均值若父母身高平均值群体身高平均值群体身高平均值 平均值平均值 父母身高平均值父母身高平均值子女身高平均值子女身高平均值 子
13、代将向人群的平均值靠拢，即回归现象。子代将向人群的平均值靠拢，即回归现象。四四 多基因病的遗传特点多基因病的遗传特点 (一一)易患性与发病阈值易患性与发病阈值1 1 易感性：易感性：在多基因遗传病中，若干作用微在多基因遗传病中，若干作用微小但有累积效应的致病基因构成了个体患某小但有累积效应的致病基因构成了个体患某种病的遗传因素，这种由遗传基础决定一个种病的遗传因素，这种由遗传基础决定一个个体患病的风险称为易感性个体患病的风险称为易感性(susceptibility)(susceptibility)。2 2 易患性：易患性：由遗传因素和环境因素共同作用并由遗传因素和环境因素共同作用并决定一个个体
14、是否患某种遗传病的可能性称为决定一个个体是否患某种遗传病的可能性称为易患性易患性(liability)(liability)。3 3 阈值阈值：当一个个体的易患性高达或超过一定当一个个体的易患性高达或超过一定水平，即达到一定限度时就可能患病。这种由水平，即达到一定限度时就可能患病。这种由易患性决定的多基因病发病的最低限度称为阈易患性决定的多基因病发病的最低限度称为阈值值(threshold)(threshold)。图图5-3 5-3 群体中易患性变异与阈值图解群体中易患性变异与阈值图解 图图5-4 5-4 易患性阈值和平均值距离与发易患性阈值和平均值距离与发 病率的关系图解病率的关系图解 (二
15、二)遗传度（遗传率）遗传度（遗传率）1 1 遗传度遗传度(heritability)(heritability)：在多基因遗传病在多基因遗传病中，易患性的高低受遗传基础和环境因中，易患性的高低受遗传基础和环境因素的双重影响，其中遗传基础所起作用素的双重影响，其中遗传基础所起作用大小的程度称为遗传度大小的程度称为遗传度(遗传率遗传率)，一般，一般用百分率表示。用百分率表示。2 2 遗遗传传度度的的估估计计值值是是由由特特定定环环境境中中特特定定人人群群的的发发病病率率估估算算得得到到的的，不不宜宜外外推推到到其其它它人人群群和和其其它环境。它环境。3 3 遗传度是群体统计量，用到个体毫无意义。遗
16、传度是群体统计量，用到个体毫无意义。4 4 遗遗传传度度的的估估算算仅仅适适合合于于没没有有遗遗传传异异质质性性，没没有主基因效应的疾病。有主基因效应的疾病。(三三)多基因病遗传特点多基因病遗传特点1 1 发病有家族聚集倾向。发病有家族聚集倾向。2 2 患患者者双双亲亲、同同胞胞、子子女女的的亲亲缘缘系系数数相相同同，均为均为1/21/2，故有相同的发病风险。，故有相同的发病风险。3 3 随随着着亲亲属属级级别别的的降降低低，患患者者亲亲属属的的发发病病风风险险迅迅速速降降低低，群群体体发发病病率率越越低低的的病病种种中中，这种特征越明显。这种特征越明显。图图图图5-5 5-5 一般群体和患者
17、一般群体和患者1 1、2 2、3 3级亲属级亲属 多基因病发病率的比较多基因病发病率的比较一些多基因病患者不同级别亲属发病风险比较一些多基因病患者不同级别亲属发病风险比较亲属级别亲属级别 发病风险发病风险 唇裂腭裂唇裂腭裂 先天性髋关先天性髋关 先天性幽先天性幽 节脱位节脱位(女女)门狭窄门狭窄(男男)一般群体一般群体 0.001 0.002 0.005 0.001 0.002 0.005单卵双胎单卵双胎 0.4(0.4(400)0.4(400)0.4(200)0.15(200)0.15(30)30)一级亲属一级亲属 0.04(0.04(40)0.05(40)0.05(25)0.05(25)0
18、.05(10)10)二级亲属二级亲属 0.007(0.007(7)0.006(7)0.006(3)0.025(3)0.025(5)5)4 4 近近亲亲婚婚配配时时，子子女女的的发发病病风风险险也也增增高高，但但不如不如ARAR病显著。病显著。5 5 发病率有种族发病率有种族(或民族或民族)的差异。的差异。一些多基因病发病的种族差异一些多基因病发病的种族差异 疾病名称疾病名称 发病率发病率 中国人中国人 美国人美国人 脊柱裂脊柱裂 0.003 0.0025 0.003 0.0025 无脑儿无脑儿 0.005 0.002 0.005 0.002 唇裂唇裂腭裂腭裂 0.0017 0.001 0.00
19、17 0.001 先天性畸形足先天性畸形足 0.008 0.015 0.008 0.015 先天性髋关节脱位先天性髋关节脱位 0.015 0.007 0.015 0.007五五 多基因遗传病再发风险的估计多基因遗传病再发风险的估计1 1 多基因遗传病的发病风险与遗传度密切有关多基因遗传病的发病风险与遗传度密切有关 当遗传度为当遗传度为7070-80%-80%时，用时，用EdwardEdward公式，求出公式，求出患者一级亲属的发病率患者一级亲属的发病率f f f=P P f=P P代表群体发病率代表群体发病率当当遗遗传传度度低低于于7070或或高高于于8080，患患者者一一级级亲亲属属的的患患
20、病病率率低低于于或或高高于于群群体体患患病病率率的的开开方方值值，此此时时可以根据遗传率查表。可以根据遗传率查表。无脑畸形和脊柱裂无脑畸形和脊柱裂的群体患病率为的群体患病率为0.380.38，该病的遗，该病的遗传度为传度为6060，从表，从表中查出该病患者一中查出该病患者一级亲属的患病率约级亲属的患病率约为为4 4。5-6 5-6 群体中患病率、遗传度与患者一级亲属患病率的关系群体中患病率、遗传度与患者一级亲属患病率的关系患者一级亲属患病率与遗传度、群体患病率的关系患者一级亲属患病率与遗传度、群体患病率的关系 遗传度遗传度 群体患病率群体患病率 0.1 1 10 0.1 1 10 50 50
21、1 5 201 5 20 60 60 2 6 24 2 6 24 70 70 3 8 28 3 8 28 8080 4 10 30 4 10 30 9090 6 13 33 6 13 33 100 100 8 16 36 8 16 36 表中蓝色数字为患者一级亲属患病率的估计表中蓝色数字为患者一级亲属患病率的估计 2 2 多基因病有家族聚集倾向：患者亲属的发多基因病有家族聚集倾向：患者亲属的发病率高于群体发病率，但绘成系谱后，不符病率高于群体发病率，但绘成系谱后，不符合任何一种单基因病遗传方式。合任何一种单基因病遗传方式。3 3 家属中多基因病患者的成员越多，患病危险家属中多基因病患者的成员越
22、多，患病危险率越高。率越高。两个患者比有一个患者的患病危险率高两个患者比有一个患者的患病危险率高唇腭裂，群体患病率为唇腭裂，群体患病率为0.170.17，遗传度为，遗传度为7676已生一个唇腭裂患儿，第二胎患病风险为已生一个唇腭裂患儿，第二胎患病风险为4 4已生两个唇腭裂患儿，第三胎患病风险为已生两个唇腭裂患儿，第三胎患病风险为1010 多基因病再发风险估计多基因病再发风险估计(Smiths(Smiths表格表格)双亲患者数双亲患者数 0 1 2 0 1 2 一般群体一般群体 遗传度遗传度%同胞患者数同胞患者数 同胞患者数同胞患者数 同胞患者数同胞患者数 患病率患病率%0 1 2 0 1 2
23、0 1 2%0 1 2 0 1 2 0 1 2 1.0 100 1.0 100 1 7 14 11 24 34 63 65 67 1 7 14 11 24 34 63 65 67 80 80 1 8 14 8 18 28 41 47 52 1 8 14 8 18 28 41 47 52 50 50 1 4 8 4 9 15 15 21 26 1 4 8 4 9 15 15 21 26 0.1 1000.1 100 0.1 4 11 5 16 26 62 63 64 0.1 4 11 5 16 26 62 63 64 80 80 0.1 3 10 4 14 23 60 61 62 0.1 3 1
24、0 4 14 23 60 61 62 50 50 0.1 1 3 1 3 9 7 11 15 0.1 1 3 1 3 9 7 11 15 表中蓝色数字为患者一级亲属再发病率的风险估计表中蓝色数字为患者一级亲属再发病率的风险估计4 4 多基因病患者病情越严重，亲属患病风险率越多基因病患者病情越严重，亲属患病风险率越高高 患儿患儿 单侧唇裂单侧唇裂 同胞发病风险为同胞发病风险为2.462.46 单侧唇裂腭裂单侧唇裂腭裂 同胞发病风险为同胞发病风险为4 4 双侧唇裂腭裂双侧唇裂腭裂 同胞发病风险为同胞发病风险为5.65.6 5 5 某某种种多多基基因因疾疾病病的的患患病病率率存存在在有有性性别别差差异异时，表明不同性别的发病阈值是不同的时，表明不同性别的发病阈值是不同的 男男0.5%0.5%女女0.1%0.1%儿子儿子5.5%女儿女儿1.4%儿子儿子20%女儿女儿7%