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1、不合理用药致药源性疾病分析不合理用药致药源性疾病分析内容提要医源性疾病与药源性疾病药源性疾病不合理用药致药源性疾病分析药源性疾病的临床诊断处理原则医源性疾病与药源性疾病医源性疾病与药源性疾病 医源性疾病是由于医生的诊断、治疗工实施不当所引发的一类疾病。但有些人对诊治工作能够引起疾病，成为某些疾病的原因却不大理解。如询问病史只是草草而过，精神、社会、环境因素一概不涉及；体检往往限于病变较明显的部位，有时竟将这一关免了；急于开化验单用来证实临床诊断的倾向性诊断；滥开化验单，就象猎人不用瞄准星而四处射击一样，不必要的、而且有害性检查加重了病人的精神负担，均可导致医源性疾病。临床往往还因医生语言不慎都
2、可引起患者某些方面的损害而形成疾病。医源性疾病与联用药物、医生多开药密切相关。因此，也称药源性疾病。药源性疾病的病因是由药物诱发而出现的人体某个或几个组织器官功能性改变或器质性损害，并且均有典型的临床症状，故亦称其为药物诱发性疾病。它的发生与发展与药物种类日益增多，使用不断扩大，密切相关。如：建国初期，固定性药疹极为罕见，随着磺胺类药的大量应用，至70年代此型药疹已成常见多发病；过敏性休克在50年代也不多见，自青霉素等抗生素普遍应用后已属临床常见危象之一。链霉素与庆大霉素引起的中毒性耳聋，则更为严重，致使患者变为终身残废。药源性疾病按其临床表现，大致可分为10种基本类型：中毒型：细胞毒作用，酶
3、抑作用，纺锤体毒性及抑制机体细胞分裂作用。炎症型：各种类型药物性皮炎。胚胎型：妊娠3mo内孕妇用药后，引起胎儿畸形发育，如反应停。增生型：苯妥英钠等常可引起牙龈增生，尢以儿童患者为多见。发育不全型：如四环素引起牙齿釉质发育不全等。60年代我国城乡应用四环素极普遍，如今50a上下的中老年人中黄牙病人不少。萎缩型：如注射皮质激素后，可使局部皮肤萎缩，青皮变薄，表皮乳突消失。变性浸润型：如D-青霉胺治疗可引起天疱疮样皮炎，组织学显示表皮细胞有浸润性变性。血管血栓型：药物性变态反应时可发生血管神经性水肿及充血；而多次反复使用血管造影剂可引起某些血管栓塞。功能型：胆碱为药物和神经阻断药应用不当，可发生无
4、力性肠梗阻。癌变型：如大量使用萘氮芥治疗时可引起膀胱癌；久用砷剂者可演变成鳞癌或基底细胞癌。易致药源性疾病的药物种类甚多，按其发病率统计，最主要的依次为：抗生素类：如青霉素类、四环素类及氯霉素类。解热镇痛药类：以氨基比林为典型。镇静安眠药类：以巴比妥及其衍生物为重要。此外，尚有洋地黄甙、汞剂利尿药、胰岛素、泼尼松、胍乙啶及阿司匹林等。文献报道，药源性疾病具有地区性差异；例如，解热镇痛药引起皮炎的发病率；上海为14.3%，而贵阳高达30%以上。引发药源性疾病的原因很多，既有病人本身的特异体质、年龄、性别、饮食习惯等，也有药物方面的质量问题。但从许多统计资料看，主要原因还是不合理用药；滥用错用药物
5、或不按医嘱自服乱用药物都极易引起药源性疾病。目前全球各类药品已达数万多种，我国若把中西药品加在一起，包括原料、制剂及成药，亦在万种以上。此外，尚有含药饮料与食品，药酒与含药日用品，品种繁多，数量浩大，琳琅满目。如此众多药品流通于市场，供应于临床，必须做好正确选择与合理使用。否则，轻者增加病人痛苦和经济负担，重者危害健康与生命。不合理用药致药源性疾病分析我国不合理用药约占用药者的12 32%。医师和药师有责任把好合理用药关，将药源性疾病降到最低限度。现就不合理用药致药源性疾病分析如下，供参考。例1 患女，29岁，因产后大出血致宫内感染，出现性克，弥漫性血管内凝血(DIC)。住院期间共使用药物50
6、余种，其中不合理者为头孢噻肟、头孢哌酮、阿米卡星、速尿、甲硝唑、西咪替丁、地塞米松等。手术前2 d给予头孢噻肟(3.0 g，bid)，手术后改用头孢哌酮(2.0 g，tid，qd)，属不合理用药。病人原发病灶为生殖系统，主要致病菌可能为大肠杆菌和厌氧菌。头孢哌酮对革兰阳性菌和肠杆菌科的活性较头孢噻肟弱。病人产后大出血，给予氨甲苯酸、立止血、止血敏2 d；d 3又出现血尿、柏油便。头孢哌酮干扰肝脏中维生素K的代谢，抑制肠道内产生维生素K的菌群，导致低凝血酶原血症及血小板减少，出血反应，严重者可危及生命。后经药师建议加用维生素K，2d后出血止。此期间使用阿米卡星(0.6 g，qd)10 d，其中2
7、d并用速尿360mg，属不合理用药。阿米卡星半衰期约2 h，肾功能减退者尿排出量显著减低半衰期亦显著延长，可长达56150 h。阿米卡星冲击量为7.5 mgkg，肌酐清除率低于10 mlmin时，每天维持量应为冲击量的50%。该病人因感染性休克并发肾衰竭(肌酐清除率8.14 mlmin)，日用阿米卡星超过维持量3倍多，且合用大剂量速尿可能增加肾毒性。氧氟沙星的半衰期57 h，经肾排泄给药量的70 80%。该病人功能损害严重，静滴0.2 g，Tid，属超量(常规0.2 g hid)。西咪替丁不宜与甲硝唑合用。因西咪替丁可延长甲硝唑血清半衰期，增加神经毒性。d 6，病人口腔粘膜多处溃疡、腹泻、便血
8、。口腔粘膜及粪培养均显示霉菌生长，可能是大量应用广谱抗菌药物致体内菌群失调而发生真菌性二重感染。例2 患女，48岁，肝癌晚期，上消化道出血住院期间使用不合理药物主要有：康莱特、头孢哌酮、普瑞博思、诺氟沙星等。病人作肝癌切除手术后2年，曾用康莱特注射液治疗42 d。康莱特为薏苡仁油乳剂，适用于手术前及不宜手术的原发性肺癌等恶肿瘤。脂肪代谢严重失调时禁用。肝癌晚期病人肝脏代谢功能明显异常，又应用康莱特可能加重病情。病人使用头孢哌酮一周后、ALT从73U/L上升104U/L，上消化道出血更严重，头孢哌酮系肝肾二途径清除药品，可出现暂时性ALT升高，还可出现低凝血酶原血症。经药师建议改用对肝毒性小且对
9、凝血酶原影响小的头孢噻肟。病人出现腹泻时仍给予普瑞博思，使其腹部痉挛，腹泻加剧；且加用诺氟沙星，忽略了其亦使ALT上升。后经药师建议改用黄连素。例3 患女，40岁，胆石症。病人应用氨苄西林1周，腹部出现少量鲜红色丘疹。手术后改用头孢唑啉，3 d后皮疹波及颈部、四肢和臀部，上皮呈片状剥落，诊断为氨苄西林引起剥脱性皮炎型药疹，最终病人因继发感染死亡，在病人药疹急性期，仍给予与氨苄西林相同母核结构的头孢唑啉，使病情加剧。例4 患男，65岁，有糖尿病史，胫骨骨折钢板内固定术后一年来院拆钢板。滴注抗生素预防感染因病人突然昏迷，注射大量胰岛素，未补钾，最终因高渗性糖尿病昏迷而死亡。例5 患女，69岁。肺心
10、病、左心衰。给予地塞米松、青霉素钠、西地兰、速尿、地高辛、氢氯噻嗪、氨茶碱。d 6，病人出现恶心、呕吐。药师考虑是低血钾引起洋地黄中毒，建议服10%氯化钾，次日晚症状好转。因高龄病人肾功能较差，严重心衰时对洋地黄需要量大而耐受性低。在给予常规剂量地高辛的同时静注西地兰，又应用地塞米松、氢氯噻嗪、速尿、青霉素钠等排钾药物，故致使病人洋地黄中毒。例6 患者男，35岁，因关节疼痛20d，以关节疼痛待查入院。患者于20d前无明显诱因，出现左膝关节疼痛，2d后扩展至右膝关节、双侧肩、肘、腕、踝、掌指及跖指关节疼痛。疼痛为持续性，活动后加剧。晨起时感觉活动不便，但关节无明显僵直，体温正常。入院时查体T 3
11、6.3，P 62次/min，R15次/min，BP 110/70mmHg，双侧肘、膝肩、腕踝、掌指及跖趾关节呈对称性红肿，压痛明显。因疼痛而活动受限，但关节无明显畸形。临床检验：血沉42mm/h，抗溶血性链球菌“O”1：200，类风湿因子阴性，C反应蛋白阳性，其它均正常。初步诊断为：关节疼痛原因待查，风湿性关节炎可能性大。入院后给予口服肠溶阿司匹林1.8g，tid，连续给药4d，同时给予青霉素480万u静滴bid。患者自入院第2d开始发热，体温：37.538，且自觉恶心、耳鸣，考虑为肠溶阿司匹林疗效欠佳。第5d将肠溶阿司匹林改为双氯芬酸(扶他林)25mg，qid，连续给药7d。但患者体温仍高，
12、每日体温波动于3840，但关节疼痛好转。再次更改治疗方案，加用布洛芬(芬必得)0.2g，bid治疗，并于第20d将青霉素改为舒他西林(氨苄西林+舒巴坦)3.0 g，静滴8d。用舒氨新第4d时，全身出现散在皮疹，2d后皮疹加重，面部、颈部及前胸呈现暗红色斑疹，头皮也可见密集红色斑疹，双耳垂可见蚕豆大水疱，眼睑水肿有黄色分泌物，睁眼困难，口唇糜烂有渗出，口颊粘膜糜烂有溃疡，阴囊潮红糜烂有黄色渗出液。体温持续为3940不退，同时出现皮肤巩膜重度黄染、黄疸，ALT：398U/L，AST：146U/L，TBIL：210.1mol/L，各项检查排除甲型肝炎、乙型及丙型病毒肝炎。请药师会诊。会诊结果会诊结果
13、：重症多形红斑，药物性胆汁郁滞性肝炎。治疗与随访：会诊后立即停用以上治疗，给予甲泼尼龙(甲强松龙)80mg静滴治疗。治疗10d后，患者重症多形红斑基本治愈，经用谷胱甘肽、肝泰乐、支链氨基酸，促肝细胞生成素等注射液及中药五羚丹、汤剂等药物保肝、退黄治疗，住院 227d，黄疸消退，ALT：123U/L，AST：67U/L，ALP：546U/L，肝功能好转出院。出院后曾到多家医院诊治，先后诊为系统性红斑狼疮和狼疮性肾炎。次年12月2日患者因咽喉疼痛自服阿莫西林4片，当天夜间2点，面部灼热、眼睑水肿发红、逐渐累及全身弥漫性红斑伴瘙痒，住院诊断为猩红热样药疹。经回顾既往病史及青霉素再激发试验证实该患者对
14、青霉素过敏，因此证实前次入院过程中的发热及皮疹可能是青霉素所致，但也不能完全排除阿司匹林、双氯芬酸及布洛芬过敏的可能。病例分析：患者于入院后第2d开始发热，误认为风湿病加重及并发感染，先后应用阿司匹林、青霉素、双氯芬酸、布洛芬、舒他西林等治疗，直至患者出现全身皮疹及肝功能损害，方考虑到药源性疾病的可能。总结该例患者的误诊原因主要为：被风湿性关节炎的原发病症状所迷惑：众所周知，风湿性关节炎的临床症状主要为关节疼痛、发热及皮疹，但发热一般是风湿病的早期症状，而该例患者以关节疼痛起病，入院时体温正常，在治疗后出现发热，尤其是患者在用药后关节疼痛好转，而体温持续升高，这一点与风湿病加重不相符合，因此要
15、注意药物热的可能。此外，风湿热的皮肤改变主要是皮下结节和环形红斑，少见荨麻疹，皮疹的数量较少。而该患者面部、颈部及前胸呈现暗红色斑疹，头皮也可见密集红色斑疹，双耳垂可见蚕豆大水疱，眼睑水肿有黄色分泌物睁眼困难，口唇糜烂有渗出，口颊粘膜糜烂有溃疡，阴囊潮红糜烂有黄色渗出液。说明皮疹有明显的渗出性炎性改变和血管性水肿，这类皮疹常见于药物过敏。用药品种过多增加了药源性疾病的发生率和确诊的难度：患者入院后先后用阿司匹林、青霉素、双氯芬酸、布洛芬、舒他西林等治疗，虽在随访中发现患者对青霉素过敏，考虑青霉素过敏的可能性大，但阿司匹林、双氯芬酸、布洛芬、舒他西林均有引起过敏的可能。此外，两种抗风湿性药合用可
16、能加重对肝脏的毒性引起药物性肝损害。医务人员对药源性疾病的认识不足：医务人员在治疗过程中对药源性疾病缺乏警惕性，往往只想到原发性疾病和并发感染的可能，因此易造成误诊。药源性疾病均是在患者治疗原有疾病的基础上发生的，尤其是药源性疾病与原有疾病具有类似临床表现时(如风湿病的发热与皮疹)，更容易造成误诊。因此医务人员在治疗的过程中，应时刻想到药源性疾病的可能，认真分析患者的病情变化与原有疾病之间的一些疑点(如用药后关节疼痛好转而体温上升)，才能减少药源性疾病的误诊率。例7 一水痘患者，因体温39 在基层应用泼尼松退热，10 mg，PO tid，1 d后病情加重，体温40 ，皮疹迅速遍及全身，眼结膜也
17、有水痘样疱疹，中毒症状严重，停用泼尼松后治疗10 d痊愈出院。水痘是一种良性自限性疾病，由于一些医师不了解糖皮质激素可抑制网状内皮系统合成干扰素，能使人体参与吞噬作用的白细胞下降，削弱机体抵抗感染能力的作用，使病毒在体内繁殖和扩散，加重了病情。例8 一流行性出血热患者，在村医疗站就诊，体温39，给数种药物混合静脉点滴治疗，输液1 h病人寒战、高热、体温达41.5，昏迷、抽搐。为降低体温，静脉注射地塞米松20 mg，体温迅速降至35.5，病人大汗淋漓、脉搏血压测不到急转我院内科就诊，以输液反应、低血容量休克住院。抢救10余小时后病人神志清楚，T 38 ，BP 9060 mmHg，脉搏细速、颜面潮
18、红、呈酒醉貌，球结膜轻度充血水肿，咽部充血，粘膜有出血点，两腋部有散在点状及抓痕样出血点。HR 120min，心脏闻及奔马律，肾区叩痛，尿量1300ml，尿蛋白(+)。临床诊断为流行性出血热、发热及低血压期，治疗3 d后血压脉搏正常。但球结膜充血水肿加重，上肢皮肤有瘀斑状出血，病人反复呕吐，尿量急剧减少，24 h尿量300 ml，尿内出现膜样组织，尿蛋白(+)，进展到流行性出血热少尿期、急性肾功衰竭。下午突然鼻衄，随后脑出血、消化道大出血，抢救无效死亡。本患者因输液反应，急于降温用大量地塞米松静脉注射。虽降低了体温，但病人大量出汗，体液丢失过多导致低血容量休克，加重了肾功的损害，病情急剧恶化。
19、终因多脏器出血而死亡。例9 一甲状腺功能亢进患者，因下肢疼痛。用地塞米松4 mg足三里穴位注射，同服泼尼松l0 mg。用药后2h尿量增多，随即出现心悸、气短、四肢肌肉松弛性瘫痪。呼吸浅表，腱反射消失，血清钾2.2 mmolL，心电图示窦性心动过速及度I型房室传导阻滞，立即停用激素，补钾，抢救3 d后转安。甲亢患者体内甲状腺素增加，致尿量增多，钾的排泄加快，激素也可致肾小管排钾增加。所以对甲亢患者必须应用激素时应注意补钾，否则诱发低血钾症是十分危险的。例10 先后有4例慢性支气管炎患者，在基层不规则服用泼尼松12年，每日多则60 mg，少则10 mg。致患者向心性肥胖，四肢无力、站立行走困难，肺
20、部反复感染，咳嗽、咳痰，气喘日渐加重，直至出现心肺功能衰竭才来院就诊。入院后一方面用有效抗菌药治疗，另一方面逐渐停用激素和对症治疗，病情好转出院。这些病人由于长期应用激素，不但促进脂肪分解和重新分布，引起向心性肥胖，同时由于钾的排泄加快，肌细胞缺钾及骨质疏松，出现站立和行走困难，加之机体抵抗力下降，感染病灶扩散发生肺部反复感染，心肺功能衰竭。例例11，女，34岁，患癫痫，并伴肝损害。住院期间服用苯妥英钠0.3g/d，又因患血吸虫病进行吡喹酮3天疗法，5天后出现苯妥英钠中毒症状，肝损害，血清转氨酶升高。苯妥英钠属于非线性动力学药物，低剂量低浓度时属一级动力学方式，当超过肝脏代偿能力时，其代谢呈饱
21、和状态，半衰期显著增加，使其作用增加。当与一些肝微粒体酶有抑制作用的药物合用时，代谢亦被干扰，半衰期延长，血药浓度升高，甚至发生蓄积中毒。例例12，女，58岁，因关节肿痛、骨质疏松、发热、头痛入院，住院期间主要用复方阿司匹林及大量钙剂、氯唑沙宗。2天后患者肌肉关节疼痛加剧。大量服用钙剂可致血钙含量升高，导致肌肉关节痛，共济失调，多尿等毒性反应；另外，用复方阿司匹林治疗发热头痛时忽略了该患者血小板极低的情况，使药物竞争对抗维生素K，抑制肝脏凝血酶原形成，引起出血，经药师建议后用贝诺酯。例13硫酸铜催吐引起中毒在农村，群众文化素质低，经常因一些家庭小事而服毒，而基层医务人员多用硫酸铜催吐。曾报道3
22、例因硫酸铜催吐后而致死的患者，追问病史都在服毒后1-2 h内送当地卫生院求治。硫酸铜用量都在50-100 g左右溶于5 000-6 000 ml水中洗胃，用药后呕吐频繁，毒物排出后仍呕吐不止，随后出现腹痛、腹泻、直至抽搐昏迷，这时才转院治疗，可惜失去抢救机会而死亡。硫酸铜可强烈刺激胃粘膜，引起反射性呕吐，临床上可作催吐剂。但由于硫酸铜对胃粘膜有腐蚀性，铜又是一种神经肌肉毒素，一定量的铜进人体内后可引起全身中毒症状，损害中枢神经系统及肝肾功能。因此用硫酸铜催吐时要特别注意，每次0.3-0.5 g溶于250 ml水中口服，每日极量不能超过1 g。基层医务人员多不掌握这一极量，用超出50-100倍的
23、硫酸铜催吐，当然会引起严重的后果。药源性疾病的临床诊断处理原则 药源性疾病的诊断是一项复杂而困难的工作。它是研究药源性疾病的关键，也是临床用药决策和对药源性疾病进行处理的基础。药源性疾病诊断的困难因素药源性疾病是误诊率较高的疾病之一。有人对临床各种疾病误诊原因分析时发现药源性疾病的误诊率占4.05%。对医学文献数据库检索的文献分析，在误诊的病例报告中，药源性疾病的误诊占2.1%6.4%。另据对药源性疾病误诊率的调查，几乎所有病例在发病初期，医生均未认识到药源性疾病的可能，其中因未问清用药史及病史造成误诊者占62.2%。多数误诊病例的误诊时间达13个月，最长者达8年之久。造成误诊的原因是因为药源
24、性疾病的诊断困难。无论是患者叙述病史，还是医生询问病情，常常容易将药物引起的损害误以为是原有疾病的加重或并发症，因而造成病史的准确性和全面性欠缺，漏掉或忽略药源性疾病重要的诊断依据用药史。其次是由于药源性疾病的非特异性。药物几乎可以损害全身各器官系统，其临床表现大多数无特异性，病理损害与其它致病因子引起的病理改变类型基本相同。再则是临床用药的多样性。总之，既要继续治疗原有疾病又要从多种药物中分辨出引起药源性疾病的药物是比较困难的。药源性疾病的诊断方法追溯用药史追溯用药史 在药源性疾病的误诊病例中，有一半以上患者的误诊原因是遗漏或忽略了患者的用药史。因此，医生在诊断疾病时，应经常想到药物作为一种
25、致病因子的可能性，认真仔细的询问患者治疗疾病的过程，了解其用药史是诊断药源性疾病的关键。药师在为患者咨询服务时，也一定要了解其用药史。确定用药时间以及剂量与临床症状发生的关系 从开始用药到发生反应或造成药源性疾病都有一个过程，这一段时间叫做药源性疾病的潜伏期。不同的药源性疾病其潜伏期长短是不同的，例如青霉素过敏性休克可在用药后的几秒种或几分钟内发生，而药物肝损害多发生在用药后的1个月左右。根据不同的药源性疾病潜伏期，确定用药时间与临床症状发生的关系密切与否是药源性疾病诊断的重要依据之一，有些与剂量相关的药源性疾病在剂量增加后，发生反应或反应加重，减小剂量后反应减轻或消失。如果能确定这种药物剂量
26、与临床反应轻重的相关性，也同样为诊断药源性疾病提供了有利依据。询问既往用药史、药物过敏史和家族史 有时一种药源性疾病在第一次发生时很难确定，在第二次用药后，再次发生相同的症状时，才使医生考虑到药源性疾病的可能。另外，有些特异体质的患者常对多种药物发生不良反应，甚至其家族中有多人发生相同的药源性疾病，这就与家族史有关；如果医生在怀疑到某种药源性疾病时，注意询问患者既往使用同种或同类药物是否发生相同的临床症状，以及药物过敏史和家族史，对确立药源性疾病的诊断有很大的好处。排除药物以外的因素排除药物以外的因素 由于药源性疾病是在一种或多种原发病治疗的基础上发生的，因此在诊断药源性疾病时，要注意通过一定
27、的诊疗方法排除原发疾病和其所致的并发症、继发症，以及患者的营养状况和环境因素造成的影 响，才能确定药源性疾病的诊断。同时，确定致病药物在药源性疾病诊断过程中，对联合应用的多种药物不能同时停用，以免延误原发病的治疗。因此，医生还要根据药物应用的先后顺序、既往用药状况和相关的不良反应报道，确定哪种药物或哪几种药物的相互作用引起的可能性最大，然后决定是否停用或改用其它药物。并继续观察患者停药后病情的变化，若停药后症状缓解，也可作为药源性疾病相关诊断的依据。药源性疾病处理原则 怀疑或发现药源性疾病时首先要停止所用的一切药物，然后找出致病药物。多数药源性疾病有自限性特点，一般停用药物后无需特殊处理，症状
28、严重时，要进行对症治疗，如果引起药源性疾病的药物已被确认，可选用特异性拮抗剂。小结药物的使用绝非儿戏，关系患者生命安危。合理用药已成为全球共同关注的一个焦点。因药物不良反应或滥用抗生素，药物配伍不当，开大处方，随广告用药等不合理用药导致药源性疾病的不良后果情况相当严重。滥用药物不仅危及人类健康与生命安全，而且增加政府和百姓的经济负担，浪费有限的社会资源。如果患者用药时，有药师把关，这种状况必将大有改观。当今的药物治疗从经验用药、群体模式化用药逐步进入到个体化用药的阶段。合理应用药物已是涉及面很广，难度很大的复杂性问题，这一任务全部由医师来承担是难以胜任和完成的，必须要有临床药师的参与。所以，药学工作在及时准确，保障供应药品外，更应真正朝着安全、高效、经济的合理用药三大原则深入。临床药学以合理用药为核心，药学服务是高于临床药学之上的一个重要的新理念。以病人为中心，实施药学服务不是医院药师的专职，而是全球药师共同责任。药师是实施药学服务能否成功的主体和关键。谢谢