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1、高尿酸血症HUA与痛风的诊疗一：尿酸的生成与代谢知识：尿酸由细胞分解代谢产生的喋吟核昔酸（90%）以及食 物中的喋吟（10%）在肝脏经过多种酶催化代谢形成尿酸, 2/3由肾脏排泄/1/3由消化道排泄，尿酸经肾小球滤过/近 端肾小管重吸收/未吸收部分从尿液中排出。二：高尿酸血症HUA病因：HUA是因体内尿酸生成过多和排泄过少所致1:尿酸生成过多：原发性尿酸生成过多：尿酸生成过 程中酶数量及活性增加或抑制尿酸生成酶数量和活性降低, 酶的缺陷与基因变异有关。继发性尿酸产生过多：某些血 液病如白血病/多发骨髓瘤/淋巴瘤及恶性肿瘤放化疗后，大 量细胞破坏致核酸代谢加速导致继发高尿酸。2：肾尿酸排泄减少：
2、原发性排泄减少：肾病变如肾小 球病变导致尿酸滤过减少和肾小管病变导致尿酸分泌减少; 继发性排泄减少：利尿剂特别是嘎嗪类，其他药物如阿司 匹林、叱嗪酰胺、左旋多巴、乙胺丁醇、乙醇等也可干扰肾 对尿酸排泄；体内有机酸增加如酮酸、乳酸可竞争性抑制肾 小管尿酸分泌。三：发病机制:为避免肾功受损影响药物代谢和排泄而致药物蓄积中 毒，据肾功能分期合理选择降尿酸药物及剂量；建议eGFR30ml min时优先选非布司他。别嘿醇在肝脏代谢为有活性的羟喋吟醇后全部经肾排 出体外，肾功能不全时易蓄积增加药物中毒风险。建议 CKD1 2 期eGFR，60 ml min-1 (1. 73 m2)1时别嘿醇 起始剂量为1
3、00 mg/d,每24周增加100 mg/d,最大剂量 600 mg/do CKD 34 期eGFR 1559 ml min1 (L 73 m2) -1时起始剂量50 mg/d,每4周增加50 mg/d,最大剂量 200 mg/do CKD 5 期eGFR15 ml min-1 (1. 73 m2)1 禁用。苯溪马隆口服后50%被吸收，其代谢产物主要通过胆道 排泄，对轻中度肾功能不全者有良好降尿酸作用且不导致药 物蓄积和肾脏进一步损害。对于CKD 45期eGFR30 ml min1 (1. 73 m2) 1不推荐使用。非布司他口服后主要在肝脏代谢，经肾脏和肠道双通道 排泄，与其他降尿酸药物相比
4、，其降尿酸效果及肾脏的保护 作用更佳。非布司他对合并45期慢性肾脏疾病的痛风患 者仍有一定的治疗效果。对CKD 45期者非布司他推荐起 始量20 mg/d,最大量40 mg/do5：有合并症时药物的选择：合并高血压：发现氯沙坦和钙通道阻滞剂(二氢叱哽类 钙通道阻滞剂如氨氯地平，长效钙通道阻滞剂如西尼地平) 降压同时兼降尿酸作用，并可降低痛风发作风险。排钾利尿 剂、6受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂和非氯沙坦血 管紧张素II受体阻滞剂均明显增加痛风发生风险。因此建 议降压药物首选氯沙坦和(或)钙通道阻滞剂，不推荐喂嗪类 和祥利尿剂等排钾利尿剂单独用于降压治疗。合并脂代谢紊乱：非诺贝特通过抑制U
5、RAT1,抑制肾近 端小管尿酸重吸收，促进肾脏尿酸排泄90。阿托伐他汀钙 通过促进肾脏尿酸排泄91降低血尿酸水平。因此推荐合并 高三酰甘油血症时，调脂药物建议首选非诺贝特。合并高胆 固醇血症患者，调脂药物建议首选阿托伐他汀钙。合并糖尿病：明确具有降尿酸的降糖药物有& -糖甘酶 抑制剂、胰岛素增敏剂、二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂、钠- 葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂和二甲双服等。胰升 糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂利拉鲁肽和艾塞那肽均不影 响血尿酸水平，但艾塞那肽可增加24 h尿酸排泄量和排泄 分数，并改善尿pH。胰岛素通过激活URAT1,促进肾近端小 管尿酸重吸收。痛风合并
6、糖尿病患者，胰岛素治疗后血尿酸 水平平均升高75 nmol/L,因此建议合并糖尿病时，降糖药 物优先选择兼有降尿酸作用的药物，次选对血尿酸水平无不 良影响的药物。六：高尿酸血症的治疗：（一）:生活方式控制（二）:药物治疗：1:药物起始治疗及控制目标2：降尿酸药物选择。3：碱化尿液方法及目标。4：合并慢性肾功能不全时药物的选择。5：有合并症时药物的选择。（见上篇）七：痛风的治疗：1：痛风急性发作期抗炎镇痛治疗：一线药：尽早用小剂量秋水仙碱、尽早足量/短疗程用 NSAIDo二线药：糖皮质激素：急性发作累及多关节、大关节 或合并全身症状时首选全身糖皮质激素；如两类药秋水仙碱 及NSAID不耐受/疗效
7、不佳/存禁忌时也用全身糖皮质激素。如果一种药物疗效差者，或疼痛视觉模拟评分法（VAS） 评分27分，或22个大关节受累，或多关节炎，建议两种抗 炎镇痛药联合用，如小剂量秋水仙碱与NSAID或小剂量秋水 仙碱与全身糖皮质激素联用。不建议口服NSAID和全身糖皮 质激素联用。小剂量秋水仙碱：首剂1 mg, 1 h后追加0. 5 mg, 12 h 后改为0.5 mg qd或bid。秋水仙碱是CYP3A4和P-糖蛋白 的底物，在CYP3A4或P-糖蛋白抑制剂存在时血中秋水仙碱 浓度增加。故正使用P-糖蛋白或强效CYP3A4抑制剂（如酮康 嘎、红霉素、克拉霉素、环袍素、那非那韦、利托那韦、地 尔硫卓、硝
8、苯地平、维拉帕米等）及经CYP3A4代谢的药物（如 他汀类降脂药）者慎用秋水仙碱或减量使用。（注：细胞色素 P450 3A4酶（简称CYP3A4）是一种重要酶存在于肝和小肠, 氧化外源有机小分子如毒素或药物以便其排出体外）NSAID：因有消化道不良反应及影响肾功能，故既往有消 化道溃疡/出血/穿孔、肾功能不全者慎用。选择性C0X-2 抑制剂（依托考昔）胃肠道不良反应及头晕发生率低、且因不 影响小剂量阿司匹林抗凝活性，故有消化道出血风险或需长 期使用小剂量阿司匹林者优先用选择性环氧化酶2（C0X-2） 抑制剂。与非选择性NSAID（呻喋美辛和双氯芬酸）效果相当。 所有NSAID均可能致肾缺血诱发
9、和加重肾功能不全，对合 并肾功能不全者慎用或禁用，GFR60 ml -min不建议长程用， GFR30 ml min 时禁用。糖皮质激素：效果与NSAID相似但能更好缓解关节活动 痛，故欧美多推荐为一线抗炎镇痛药。我国为防止激素滥用 及反复使用增加痛风石发生率推荐为二线镇痛药物。仅当痛 风急性发作累及多关节、大关节或合并全身症状时，推荐全 身应用糖皮质激素，建议口服强的松0.5 mg/kg, qd, 35 d停药；其他激素按等效抗炎剂量交换。当痛风急性发作累 及12个大关节时有条件者抽关节液后行关节腔激素治疗。 关节腔糖皮质激素注射可与其他任何形式组合。2：痛风者用降尿酸药初期应预防痛风发作，
10、措施如下： 痛风者开始降尿酸药后因血尿酸波动可致关节痛风石 或尿酸盐结晶溶解致痛风关节炎反复发作。降尿酸初期（3 6个月）可现痛风反复发作，812个月发作频率显著降低。建议小剂量起始降尿酸药物、缓慢加量，以避免或减 少痛风发作。推荐首选小剂量（0.51 mg/d）秋水仙碱预防痛风发 作、不耐受秋水仙碱用小剂量NSAID（不超过常规量50%）或 糖皮质激素（强的松W10 mg/d）预防发作至少维持36个月； （肾功能不全者：建议据eGFR调整秋水仙碱量，eGFR 35 59 ml min时最大用量0. 5 mg/d； eGFR 1034 ml时最大 用量0. 5 mg/次，隔日1次，eGFR10
11、 ml min禁用）。对于秋水仙碱和NSAID不耐受或存在禁忌者，如慢性 肾功能不全时推荐小剂量糖皮质激素（强的松W10 mg/d）预 防。NSAID和糖皮质激素长期使用需同时口服胃粘膜保护 剂，且密切关注心血管安全性、肝肾毒性、胃肠道反应及骨 质疏松等药物不良反应。3：难治性痛风的定义和治疗原则：难治性痛风指具备以下三条中至少一条：（1）单用或联 用常规降尿酸药物足量、足疗程，但血尿酸仍2360 umol/L； 接受规范化治疗，痛风仍发作22次/年；（3）存在多发性 和（或）进展性痛风石。治疗建议：降尿酸：将聚乙二醇重组尿酸酶制剂用于 难治性痛风的降尿酸；改善症状：疼痛反复发作且常规药 无法
12、控制者，可考虑用白细胞介素1（IL-1）或肿瘤坏死因子 a （TNF-q）拮抗剂；如痛风石出现局部并发症（感染、破溃、 压迫神经等）或严重影响生活质量时，可考虑手术。普瑞凯希（聚乙二醇重组尿酸酶制剂）：对大部分难治痛 风有较好疗效，且药代动力学不受年龄、性别、体重和肌酎 清除率影响，可用于传统降尿酸治疗无效的难治性痛风。普 瑞凯希8 mg,每2周给药1次疗效最好，不良反应最小。普 瑞凯希静脉注射的不良反应（肌肉骨骼疼痛、脸红、红斑、恶 心/呕吐、呼吸困难、头疼、血压变化、尊麻疹）发生率为20% 40%,该现象多发生于抗普瑞凯希抗体滴度高的患者，因此在 用药前需给予抗组胺药物和糖皮质激素预防以降
13、低不良反 应。对于葡萄糖6磷酸酶(G-6-pasc)缺陷者避免用普瑞凯希, 以防增加溶血和高铁血红蛋白血症发生风险。对伴有心血管 疾病者应避免用普瑞凯希防加重心衰。虽然尿酸氧化酶在中 国尚未上市，但原研药已引入且仿制品正在开发，故建议普 瑞凯希用于难治性痛风降尿酸。新型痛风抗炎镇痛药物IL-1拮抗剂：国际上已批准用 于风湿性疾病的IL-1拮抗剂主要有阿纳白滞素、卡那单抗 和利纳西普，但均未在中国上市。对痛风石并出现局部并发症(感染、破溃、压迫神经等) 或严重影响生活质量者：考虑手术治疗。尿酸盐浓度超过血液或组织液饱和浓度420 umol/1 （不 分性别）时尿酸盐结晶析出，尿酸盐晶体可直接黏附
14、沉积于 关节局部及其周围软组织、肾小管、血管等部位，趋化中性 粒细胞/巨噬细胞后释放致炎症因子及金属蛋白酶9/水解酶 等，引起关节软骨、肾脏以及血管内膜等急慢性炎症。四：临床表现：高尿酸血症者最常见表现为痛风性关节炎，但长期HUA 可致多器官损伤，如并发肾病变（急/慢性尿酸性肾病、尿路 结石病）、动脉硬化心脑血管病、高血糖等。五：诊断：高尿酸血症（HUA）：无论男女非同日两次空腹血尿酸水 平420 umol/lo痛风：HUA者出现尿酸盐结晶沉积关节局部导致局部炎 症反应和组织破坏。关节B超检查：关节腔内可见典型的“暴 雪征”和“双轨征”，具有诊断价值。关节内点状强回声及 强回声团伴声影是痛风石
15、常见表现；双能（源）CT：特异性区 分组织与关节周围尿酸盐结晶，具有诊断价值。亚临床痛风：HUA者如影像学发现尿酸钠结晶沉积或痛 风性骨侵蚀可诊断。尿酸性肾病：尿酸盐在肾脏沉积引发急性肾病、慢性间 质性肾炎或肾结石。（注：HUA和痛风是一个连续的病理过程）六：高尿酸血症的治疗：（一）:生活方式控制（治疗核心包括：饮/食、运动/ 减肥）1:饮食结构调整：低嘿吟饮食观念需要更新，不能单纯 以嘿吟含量来界定食物的选择，目前强调每日饮食喋吟含量 控制在200 mg以下：表3高尿酸血症和痛风患者的饮食建议饮食建议内容避免摄入动物内脏甲壳类浓肉汤和肉汁酒（急性发作期和慢性痛风石者）限制摄入红肉鱼含果糖和蔗
16、糖的食品酒（尤其是啤酒和烈性酒）,酒精总量男性28女 性14/1（ 14 g纯酒精约合1个酒精单位）鼓励摄入 脱脂或低脂奶制品（300 ml/cl）鸡蛋1个/d新鲜蔬菜500 g/d低生糖指数谷物（粗粮、豆类） 饮水2 000 ml/d（包括茶和咖啡）食物建议：避免吃：动物内脏、甲壳类、浓肉汤和肉 汁、酒（急性发作期和慢性痛风石者）。限制吃：红肉、鱼、 含果糖和蔗糖的食品、酒（尤其是烈酒和啤酒）酒精总量男 性V28g/d/女性V14g/d。鼓励吃:鸡蛋1个/d、脱脂或低脂 奶制品（300ml/d）、低生糖指数谷物（粗粮/豆类）（注: 豆类及豆制品因加工方式不同而喋吟含量各异，不推荐也不 限制豆
17、制品摄入如：豆腐）、新鲜蔬菜500g/d。蔬菜及水果：蔬菜：鼓励新鲜蔬菜500g/d；水果：含 果糖的水果明显增加血尿酸水平增加痛风风险，因富含钾元 素及维生素C可降低痛风发作风险，可食用含果糖较少水果 如草莓、樱桃、桃子、菠萝、西瓜等。饮品：每日饮水2000ml （包括茶和不加糖咖啡）。 避免饮含果糖饮料和含糖软饮料、果汁和浓汤。饮酒：痛风 急性发作和慢性痛风石性关节炎避免饮酒；痛风间歇期尿酸 水平达标后仍应控制酒精摄入尤其是啤酒和烈性酒，男性V 28g/d/女性V14g/d （1个酒精单位14g纯酒精）。2：运动及减肥：规律运动：可降低痛风发作次数，鼓励HUA者坚持适 量运动。建议每周至少
18、进行150 min（30 min / dX5 d /周） 中等强度有氧运动，运动中应当避免剧烈运动或突然受凉诱 发痛风发作。肥胖：体重增加HUA者痛风风险，减体重有 效降低血尿酸水平，建议HUA者体重控制在正常范围（BMI 18. 523. 9 kg / m2） o六：高尿酸血症的治疗：（一）:生活方式控制（见上篇）（二）：药物治疗：1:药物治疗起始及控制目标：无症状高尿酸血症HUA： 2540 umol/L开始药物治疗控制到420 umol/L以下；但如果有下列合并症之一（高 血压、血脂异常、糖尿病、肥胖、脑卒中、冠心病、心功能 不全、尿酸性肾石病、肾功能损害（2CKD2期）时，2480 U
19、 mol/L开始降尿酸药控制在360 u mol/Lo痛风者：2480 口 mol/L开始降尿酸药物控制在360Pmol/L；如果合并下列情况之一（痛风发作次数22次/年、 痛风石、慢性痛风性关节炎、肾结石、慢性肾脏疾病、高血 压、糖尿病、血脂异常、脑卒中、缺血性心脏病、心力衰竭 和发病年龄40岁）时血尿酸2420 umol/L开始用药控制 在300 u mol/L；不建议将长期控制在180 umol/o （注： 建议痛风急性发作完全缓解后24周开始降尿酸药物治疗, 正在服用降尿酸药物的痛风急性发作者不建议停药）2：降尿酸药选择：推荐别喋醇或苯澳马隆为无症状高尿酸血症降尿酸一 线药；推荐别喋醇
20、、非布司他或苯澳马隆为痛风者降尿酸一 线药；单药足量足疗程仍未达标考虑联合应用两种不同作用 机制降药物，不推荐尿酸氧化酶与其他降尿酸药物联用。（慢 性肾病按肾小球滤过率分期：1期（90ml/min）2期（6090） 3期（3060） 4期（1530） 5期（15ml即尿毒症需肾脏替 代）抑制尿酸生成药物（黄嘿吟氧化酶抑制剂减少尿酸合 成）：别嘿醇：尤其适用尿酸生成增多者。成人初始剂量50mg, 一日12次，每2周可递增lOOmg （1片），最大量不超过 600mg （6片）/日，分23次服。每2周测血尿酸水平，达 标后可逐渐减量用最低有效量维持目标水平。肾功能不全者 减量：起始剂量每日不超过L
21、5mg/eGFR（估算的肾小球滤过 率）,eGFR60ml/min （G3-4 期）推荐减量 50100 mg/d； eGFR15 ml/min （G5期）或透析者禁用。不良反应包括过敏、肝功能损伤和骨髓抑制等。应关注 超敏反应，重度过敏（迟发性血管炎、剥脱性皮炎、中毒性 表皮坏死松解症等）者可致死，超敏反应发生与HLA-B*5801 存明显相关性，汉族人群携带基因型频率为10%20%,条件 允许应筛查HLAB*5801基因,阳性者禁用,特别是eGFR30 ml/min者推荐成人起 始剂量为25 mg、1次/d,最大剂量为75100 mg/d。接受促尿酸排泄药物治疗时常常联合碳酸氢钠以碱化 尿
22、液，减少肾结石发生。此外，慢性肾功能不全合并高尿酸 血症和/或痛风、尿酸性肾结石的患者，必要时也可碱化尿液。 起始剂量0.51.0g、3次/d,与其他药物相隔广2 h服用， 主要不良反应为胀气、胃肠道不适，长期服用需警惕钠负荷 过重及高血压。切忌过度碱化，尿pH值过高增加磷酸钙和碳 酸钙等结石形成风险。新型降尿酸药物：尿酸酶和选择性尿酸重吸收抑制剂。尿酸酶：将尿酸分解为可溶性产物排出，包括拉布立酶 和普瑞凯希。拉布立酶是一种重组尿酸氧化酶，主要用于预 防和治疗血液系统恶性肿瘤患者的急性HUA,尤其适用于放 化疗所致的HUA。使用拉布立酶可诱发抗体生成而使疗效下 降。普瑞凯希是一种聚乙二醇重组尿
23、酸氧化酶，适用于大部 分难治性痛风，可用于其他药物疗效不佳或存在禁忌证的成 年难治性痛风患者。普瑞凯希主要不良反应包括严重心血管 事件、输液反应和免疫原性反应。选择性尿酸重吸收抑制剂:RDEA594通过抑制URAT1和 有机酸转运子4(0AT4)发挥疗效，用于单一足量使用黄嘿吟 氧化酶抑制剂仍不能达标的痛风患者，可与黄喋吟氧化酶抑 制剂联合使用。服药的同时加强水化，服药前须评估肾功能, G3b5期患者不建议使用。3：高尿酸血症/痛风碱化尿液方法和控制目标：当高尿酸血症与痛风者晨尿pH值7虽 然增加尿尿酸溶解度但却增加钙盐结石发生率。低pH尿(尿 p*6)是尿酸性肾结石形成重要原因。已有肾结石者
24、，需保持 任意时间尿pH值在6. 17. 0。便携式pH仪与实验室台式pH 仪具有较好的一致性可适合家用，但需注意电极维护。尤其 正在服用促尿酸排泄药物时应定期监测晨尿pH值。促尿酸 排泄药物如苯澳马隆，可导致尿尿酸浓度明显升高，增加尿 酸性肾结石形成的风险。碱化尿液是预防和溶解尿酸性肾结 石的主要方法。常用碳酸氢钠和枸椽酸制剂。碳酸氢钠适用慢性肾功能 不全合并代酸者。血碳酸氢根浓度26 mmol/L增加心衰风险; 血碳酸氢根浓度22 mmol/L增加肾脏病风险，故应该维持在 2226 mmol/Lo剂量0.51.0 g 口服，3次/d。不良反应 主要为胀气、胃肠道不适；长期用需警惕血钠升高及高血压。 枸椽酸盐制剂主要用于尿酸性肾结石、胱氨酸结石及低枸椽 酸尿患者，使用剂量根据尿pH值决定，一般用量910 g/d, 疗程23个月。第一次使用前需检查肾功能和电解质，当与 保钾利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)降压药、非备 体类抗炎药(NSAID)联用时，易引起高钾血症，应注意监测。 禁用于急慢性肾功能衰竭、严重酸碱平衡失调、慢性泌尿道 尿素分解菌感染及氯化钠绝对禁用患者。六：高尿酸血症的治疗：(-):生活方式控制(二)：药物治疗：1：药物起始治疗及控制目标2：降尿酸药物选择。3：碱化尿液方法及目标(见上篇)。4：合并慢性肾功能不全时药物的选择：