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1、第三十八章第三十八章-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素-内酰胺类抗生素是一大类化学结构中内酰胺类抗生素是一大类化学结构中包含有包含有-内酰胺环的抗生素。内酰胺环的抗生素。一、一、-内酰胺类抗生素的分类内酰胺类抗生素的分类 根据母体根据母体化学结构的差异化学结构的差异，分成三类：，分成三类：（1）含有）含有6-氨基青霉烷酸（氨基青霉烷酸（6-APA)的称的称青霉素类；青霉素类；（2）含有）含有7-氨基头孢烷酸氨基头孢烷酸(7-ACA)的称头的称头孢菌素类；孢菌素类；（3）含有其他一些非典型）含有其他一些非典型-内酰胺的称内酰胺的称非典型非典型-内酰胺类抗生素类。内酰胺类抗生素类。又依据侧链化构、来源
2、、发明年代及抗又依据侧链化构、来源、发明年代及抗菌谱等进行分为：菌谱等进行分为：（一）青霉素类（一）青霉素类1.天然青霉素类天然青霉素类青霉素青霉素G（PenicillinG，苄青霉素）苄青霉素）2.半合成青霉素类半合成青霉素类2.1耐酸青霉素耐酸青霉素（苯氧青霉素等）（苯氧青霉素等）2.2耐耐酶酶青霉素（异唑青霉素，包括苯唑青霉素（异唑青霉素，包括苯唑青霉素、氯唑青霉素等）青霉素、氯唑青霉素等）2.3广谱青霉素类广谱青霉素类（氨苄西林（氨苄西林,am-am-picillin picillin 等）等）2.4抗铜绿假单胞菌（绿脓杆菌）广抗铜绿假单胞菌（绿脓杆菌）广谱青霉素类谱青霉素类（羧苄西林
3、，（羧苄西林，carbenicarbeni-cillincillin 等）等）2.5主要作用于革兰阴性杆菌的青霉素主要作用于革兰阴性杆菌的青霉素类类（美西林，（美西林，mecillinammecillinam 等）等）（二）（二）头孢菌素类头孢菌素类1.第一代头孢菌素（头孢噻吩，第一代头孢菌素（头孢噻吩，cephalothin，头孢唑啉，头孢唑啉cefazolin等）；等）；2.第二代头孢菌素（头孢孟多第二代头孢菌素（头孢孟多cefamandole，头孢呋辛，头孢呋辛cefuroxime）；）；3.第三代头孢菌素第三代头孢菌素（头孢曲松（头孢曲松ceftria-xone）；）；4.第四代头孢菌
4、素（头孢匹罗第四代头孢菌素（头孢匹罗cefi-rome）；）；（三）非典型（三）非典型-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素1.头霉素类（头霉素类（Cephamycin)2.拉氧头孢（拉氧头孢（Latamoxef)3.硫霉素类（硫霉素类（Thienamycin)4.-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂（克拉维酸，（克拉维酸，Clavulanicacid)5.单环单环-内酰胺类抗生素（氨曲南，内酰胺类抗生素（氨曲南，aztreonam）三三.-内酰胺类抗生素的抗菌作用机制、内酰胺类抗生素的抗菌作用机制、影响抗菌作用因素及细菌耐药性影响抗菌作用因素及细菌耐药性（一）抗菌作用机制及作用特点（一）抗菌作用机制及作用
5、特点 作用机制：作用机制：-内酰胺类抗生素的抗菌作内酰胺类抗生素的抗菌作用机制相似，它们的共同作用位点是细菌用机制相似，它们的共同作用位点是细菌的青霉素结合蛋白（的青霉素结合蛋白（Penicillinbindingproteins，PBPs)。已知的已知的PBPs共共57种，其中对细菌致关重种，其中对细菌致关重要的有三种，即要的有三种，即PBP1、PBP2和和PBP3。金黄色葡萄球菌及大肠杆菌的金黄色葡萄球菌及大肠杆菌的PBPsPBPs及主要功能及主要功能金葡菌金葡菌大肠杆大肠杆菌菌PBPPBPs s分子量分子量主要功能主要功能PBPsPBPs分子量分子量主要功能主要功能PBPPBP1 187
6、kD87kD初级糖肽转肽初级糖肽转肽酶酶PBP1APBP1A90kD90kD糖肽合成酶（转聚糖肽合成酶（转聚糖酶及转肽酶）糖酶及转肽酶）PBPPBP2 250kD50kD非生长期转肽非生长期转肽酶酶PBP1BPBP1B90kD90kD黏肽转聚糖酶及转黏肽转聚糖酶及转肽酶肽酶PBPPBP3 375kD75kD与形成中隔有与形成中隔有关的转肽酶关的转肽酶66kD66kD形成杆状细胞形态，形成杆状细胞形态，转肽酶转肽酶PBPPBP3 370kD70kD与形成中隔有与形成中隔有关的转肽酶关的转肽酶PBP3 PBP3 PBP4PBP460kD60kD49kD49kD形成中隔形成中隔DDDD丙氨酸转肽酶丙
7、氨酸转肽酶（1B1B）PBPPBP4 441kD41kD与糖肽二级交与糖肽二级交联有关的羧肽联有关的羧肽酶及转肽酶酶及转肽酶PBP5,6PBP5,6 41kD41kDDDDD丙氨酸转肽酶丙氨酸转肽酶(1A)(1A)PBP2PBP21.-内酰胺类抗生素与内酰胺类抗生素与PBPs12（粘肽合成（粘肽合成酶）结合，阻碍壁粘肽合成过程，使细菌胞酶）结合，阻碍壁粘肽合成过程，使细菌胞壁缺损，菌体肿胀、裂解。壁缺损，菌体肿胀、裂解。2.触发细菌的自溶酶活性，使菌体发生自身触发细菌的自溶酶活性，使菌体发生自身溶解。溶解。3.-内酰胺类抗生素与内酰胺类抗生素与PBPs3（与细菌的中（与细菌的中隔形成、分裂，维
8、持正常形态等有关）结合，隔形成、分裂，维持正常形态等有关）结合，阻碍致细菌分裂繁殖，菌体出现形态异常。阻碍致细菌分裂繁殖，菌体出现形态异常。在上述三种作用机制的共同作用下，终致裂在上述三种作用机制的共同作用下，终致裂解、死亡。解、死亡。-内酰胺类抗生素的作用特点：内酰胺类抗生素的作用特点：1.对活动期细菌具有强大的杀菌作用，对活动期细菌具有强大的杀菌作用，故对急性、严重感染疗效好。故对急性、严重感染疗效好。2.因本类药物作用主要抑制细菌细胞因本类药物作用主要抑制细菌细胞壁的合成。因人类细胞无细胞壁结构，壁的合成。因人类细胞无细胞壁结构，故对细菌有选择性杀菌作用而对宿主故对细菌有选择性杀菌作用而
9、对宿主（人）毒性小。（人）毒性小。3.因革兰阳性菌富含细胞壁，青霉素因革兰阳性菌富含细胞壁，青霉素G对之杀菌效果好，而革兰阴性菌胞壁成对之杀菌效果好，而革兰阴性菌胞壁成分少，青霉素分少，青霉素G对其作用相对较弱，故对其作用相对较弱，故青霉素青霉素G属窄谱。属窄谱。不少半合成品因化学性质改变，已成为不少半合成品因化学性质改变，已成为广谱抗菌药，如氨苄西林、羧苄西林，广谱抗菌药，如氨苄西林、羧苄西林，第二及第二及第三代第三代头孢菌素等，他们的抗菌头孢菌素等，他们的抗菌谱已扩大，属广谱类抗生素。谱已扩大，属广谱类抗生素。（二）影响（二）影响-内酰胺类内酰胺类抗菌作用的因素抗菌作用的因素有效药物必须能
10、进入细菌体内，作用于靶有效药物必须能进入细菌体内，作用于靶位位PBPs，方能起效。，方能起效。主要影响因素：主要影响因素：1.药物透过革兰阳性菌细胞壁或阴性菌脂药物透过革兰阳性菌细胞壁或阴性菌脂蛋白外膜蛋白外膜(即第一道穿透屏障即第一道穿透屏障)的难易度；的难易度；2.对对-内酰胺酶（第二道酶水解屏障）的内酰胺酶（第二道酶水解屏障）的稳定性；稳定性；3.对抗菌作用靶位的亲和性。对抗菌作用靶位的亲和性。（三）细菌耐药机制（三）细菌耐药机制 可概括为：可概括为：1.细菌产生细菌产生-内酰胺酶使易感抗生素水解内酰胺酶使易感抗生素水解而灭活。而灭活。（-内酰胺酶分宽、窄两种酶，窄谱仅水内酰胺酶分宽、窄
11、两种酶，窄谱仅水解青霉素又称青霉素酶，宽谱可水解青霉解青霉素又称青霉素酶，宽谱可水解青霉素和头孢菌素酶等）素和头孢菌素酶等）2.牵制机制牵制机制对革兰阴性菌产生的对革兰阴性菌产生的-内酰内酰胺酶稳定的广谱青霉素和第二代、胺酶稳定的广谱青霉素和第二代、第二代头孢菌素，其耐药机制是由于第二代头孢菌素，其耐药机制是由于抗生素与大量的抗生素与大量的-内酰胺酶迅速、牢内酰胺酶迅速、牢固结合，使其停留于胞膜外间隙中不固结合，使其停留于胞膜外间隙中不能进入靶位能进入靶位(PBPs)发生抗菌作用。此发生抗菌作用。此又称又称“牵制机制牵制机制”。3.PBPs靶蛋白与抗生素亲和力降低或靶蛋白与抗生素亲和力降低或P
12、BPs增多，产生新的增多，产生新的PBPs均可使抗生均可使抗生素失去抗菌作用。素失去抗菌作用。4.细菌的细胞壁或外膜的通透性细菌的细胞壁或外膜的通透性改变，使抗生素不能或很少进入改变，使抗生素不能或很少进入细菌体内到达作用部位。细菌体内到达作用部位。5.由于细菌缺少自溶酶而出现细由于细菌缺少自溶酶而出现细菌对抗生素的耐药性，即抗生素菌对抗生素的耐药性，即抗生素具有正常的抑菌作用，但杀菌作具有正常的抑菌作用，但杀菌作用差。用差。二、青霉素类二、青霉素类（一）青霉素（一）青霉素 （penicillinG）又称苄又称苄青霉素（青霉素（benzylpenicillin）【抗菌作用抗菌作用】青霉素主要作
13、用于革兰阳青霉素主要作用于革兰阳性菌、性菌、革兰阴性球菌革兰阴性球菌嗜血杆菌属以及各种嗜血杆菌属以及各种致病螺旋体等。对其敏感的致病螺旋体等。对其敏感的阳性球菌包括：阳性球菌包括：溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌；溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌；阳性杆菌有白喉、炭疽等；厌氧杆菌有破伤阳性杆菌有白喉、炭疽等；厌氧杆菌有破伤风、产气夹膜、难辩梭状、丙酸、乳酸菌等。风、产气夹膜、难辩梭状、丙酸、乳酸菌等。对其敏感的阴对其敏感的阴性菌包括：脑膜炎球性菌包括：脑膜炎球菌、百日咳杆菌。菌、百日咳杆菌。对其敏感的还对其敏感的还包括：梅毒包括：梅毒螺旋体螺旋体、钩端钩端螺旋体等螺旋体等。【体内过程体
14、内过程】青霉素遇酸易分解，青霉素遇酸易分解，口服吸收差，肌注吸收快且完全，口服吸收差，肌注吸收快且完全，0.50.5小时达血药浓度峰值，消除半小时达血药浓度峰值，消除半 衰期为衰期为0.50.5小时。小时。血清蛋白结合率为血清蛋白结合率为46%58%。青霉素。青霉素主要分布于细胞外液，并能广泛分布主要分布于细胞外液，并能广泛分布于各种关节腔、于各种关节腔、浆膜腔、浆膜腔、间质液、间质液、淋巴液、淋巴液、胎盘胎盘、肝、肝、肾、肺横纹肌、肾、肺横纹肌、中耳液等中。中耳液等中。其几乎全部以原形迅速其几乎全部以原形迅速经尿排泄。经尿排泄。肾功能不良者肾功能不良者t1/2明显延长。丙磺舒与明显延长。丙磺
15、舒与青霉素竞争肾小管分泌，两药合用可青霉素竞争肾小管分泌，两药合用可提高青霉素的血浆浓度，延长半衰期。提高青霉素的血浆浓度，延长半衰期。【临床应用临床应用】青霉素为治疗青霉素为治疗A A组和组和 B B组溶血性链球组溶血性链球菌感染、敏感葡萄球菌感染、气性坏菌感染、敏感葡萄球菌感染、气性坏疽、疽、梅毒、梅毒、鼠咬热等的首选药。鼠咬热等的首选药。肺炎球菌感染和脑膜炎时也可采用，肺炎球菌感染和脑膜炎时也可采用，青霉素也是治疗草绿色链球菌心内膜青霉素也是治疗草绿色链球菌心内膜炎的首选药；炎的首选药；还可作为放线菌病、钩端螺旋体病、还可作为放线菌病、钩端螺旋体病、梅毒、梅毒、回归热等及预防感染性心内回
16、归热等及预防感染性心内膜炎发生的首选药。膜炎发生的首选药。破伤风、白喉病人使用青霉素时应破伤风、白喉病人使用青霉素时应合用抗毒素。合用抗毒素。【不良反应不良反应】1.青霉素的毒性很低，除其钾盐大量静青霉素的毒性很低，除其钾盐大量静注易引起高血钾症。注易引起高血钾症。肌内注射局部疼肌内注射局部疼痛。痛。2.赫氏反应赫氏反应治疗螺旋体病出现症状治疗螺旋体病出现症状加重，与内毒素释放有关。加重，与内毒素释放有关。3.最常见的为过敏反应，最严重的是过最常见的为过敏反应，最严重的是过敏休克，其他有药疹、敏休克，其他有药疹、血清病血清病反应反应、溶血性贫血及粒细胞减少等。溶血性贫血及粒细胞减少等。为防止各
17、种过敏反应为防止各种过敏反应,应详细询问病史，应详细询问病史，并进行青霉素皮肤过敏实验。对无青并进行青霉素皮肤过敏实验。对无青霉素过敏史者霉素过敏史者,成人成人7 7日内未用过青霉日内未用过青霉素者素者,小儿小儿3 3日内未用过者应进行皮肤日内未用过者应进行皮肤过敏试验。过敏试验。曾有青霉素过敏史或皮试强阳性者曾有青霉素过敏史或皮试强阳性者,1010年内不宜再做皮试年内不宜再做皮试,十年后也应谨十年后也应谨慎。慎。即使是皮试阴性病人即使是皮试阴性病人,在用药过程在用药过程中还有可能发生过敏反应。中还有可能发生过敏反应。因皮试也可致过敏性休克因皮试也可致过敏性休克,因此必因此必须做好急救准备。须
18、做好急救准备。应用青霉素及皮试时应用青霉素及皮试时,一旦发生过敏一旦发生过敏性休克，应立即肌肉或皮下注射性休克，应立即肌肉或皮下注射0.1%肾上腺素肾上腺素0.51mL（小儿酌减）（小儿酌减）,必要时可重复注射或静脉注射，并根必要时可重复注射或静脉注射，并根据需要进行输液、给氧、滴注肾上腺据需要进行输液、给氧、滴注肾上腺皮质激素等。皮质激素等。注射给药后应严密观察，注射给药后应严密观察，病人病人2020分分钟无反应方可离去，钟无反应方可离去，如遇任何类型如遇任何类型的过敏反应或病人主诉不适的过敏反应或病人主诉不适,应停药应停药进行适当处理。进行适当处理。【用药注意用药注意】肌内注射局部可发生周
19、围神经炎肌内注射局部可发生周围神经炎,鞘内鞘内注射（已禁止此种用法）和全身大剂量注射（已禁止此种用法）和全身大剂量应用可引起青霉素脑痛。严重感染宜静应用可引起青霉素脑痛。严重感染宜静脉滴注，大剂量静注应监测血清离子浓脉滴注，大剂量静注应监测血清离子浓度度,以防发生高血钠、高血钾症。以防发生高血钠、高血钾症。（二）（二）半合成青霉素半合成青霉素 1.1.耐酸青霉素耐酸青霉素 苯氧青霉素等：苯氧青霉素等：口服吸收，作用与青霉素口服吸收，作用与青霉素相似，但活性较弱，不耐酶。相似，但活性较弱，不耐酶。2.2.耐酶青霉素耐酶青霉素 异恶唑类青霉素异恶唑类青霉素【抗菌作用抗菌作用】本类药的抗菌谱及对耐药
20、性金本类药的抗菌谱及对耐药性金葡菌的作用均基本相似，对甲型链球菌和肺葡菌的作用均基本相似，对甲型链球菌和肺炎球菌效果最好，但不及青霉素，对革兰阴炎球菌效果最好，但不及青霉素，对革兰阴性的肠道杆菌或肠球菌无明显作用。性的肠道杆菌或肠球菌无明显作用。对耐药金葡菌的效力对耐药金葡菌的效力:双氯西林双氯西林氟氟氯西林氯西林氯唑西林氯唑西林苯唑西林苯唑西林.【体内过程】【体内过程】胃肠道吸收较好，胃肠道吸收较好，11.5小时血药浓度达峰值，有效浓小时血药浓度达峰值，有效浓度可维持度可维持23小时，各药的吸收小时，各药的吸收:苯苯唑西林唑西林氯唑西林氯唑西林双氯西林，主要双氯西林，主要以原形经肾脏从尿排出
21、。以原形经肾脏从尿排出。【不良反应不良反应】较常见胃肠道反应，较常见胃肠道反应，个别有皮疹或荨麻疹。个别有皮疹或荨麻疹。【临床应用临床应用】用于耐药金葡菌的各用于耐药金葡菌的各种感染，或需长期用药的慢性感染等；种感染，或需长期用药的慢性感染等；对严重金葡菌感染宜注射给药。对严重金葡菌感染宜注射给药。3.广谱青霉素广谱青霉素氨苄西林，氨苄西林，Ampicillin对革兰阳性及阴性菌都有杀菌作用，还耐对革兰阳性及阴性菌都有杀菌作用，还耐酸可口服，但不耐酶。酸可口服，但不耐酶。【药理作用药理作用】对革兰氏阳性菌及革兰氏对革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌均有杀菌作用，阴性菌均有杀菌作用，但对耐但对耐-内酰胺
22、酶内酰胺酶细菌无效。对革兰氏阳性菌的杀菌效果略细菌无效。对革兰氏阳性菌的杀菌效果略逊于青霉素逊于青霉素G,对草绿色链球菌及肠球菌作对草绿色链球菌及肠球菌作用较佳用较佳,其它则较差。其它则较差。对革兰氏阴性菌中伤寒及副伤寒杆菌、对革兰氏阴性菌中伤寒及副伤寒杆菌、流感杆菌、大肠杆菌、百日咳杆菌、流感杆菌、大肠杆菌、百日咳杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌、布氏杆菌、淋痢疾杆菌、变形杆菌、布氏杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌有效。但易产生耐球菌、脑膜炎球菌有效。但易产生耐药性，近年来发现药性，近年来发现5%30%的流感杆的流感杆菌性脑膜炎是由耐药菌引起。肺炎杆菌性脑膜炎是由耐药菌引起。肺炎杆菌、吲哚变形杆菌、绿脓杆菌
23、对氨苄菌、吲哚变形杆菌、绿脓杆菌对氨苄不敏感。不敏感。【体内过程】【体内过程】在酸性环境中较稳定在酸性环境中较稳定,可口服，食物可口服，食物干扰其吸收。干扰其吸收。肌注肌注0.5克，克，0.51小时达峰值小时达峰值,t1/2为为80分钟。分布广泛分钟。分布广泛,各主要器官内均可各主要器官内均可达有效浓度。有相当部分经胆汁排泄，达有效浓度。有相当部分经胆汁排泄，胆汁中药物浓度为血清浓度的数倍，胆汁中药物浓度为血清浓度的数倍，部分通过肝肠循环；部分通过肝肠循环；透过血脑屏障能力差透过血脑屏障能力差,但炎症时可增但炎症时可增加透过，加透过，痰中浓度低；约痰中浓度低；约80%以原形以原形由尿中排泄。由
24、尿中排泄。【临床应用临床应用】主要用于敏感菌所致的主要用于敏感菌所致的呼吸系统、泌尿系统、胆道、肠道感呼吸系统、泌尿系统、胆道、肠道感染以及脑膜炎、心内膜炎等。肺炎球染以及脑膜炎、心内膜炎等。肺炎球菌、流感嗜血杆菌所致上呼吸道感染；菌、流感嗜血杆菌所致上呼吸道感染；肠球菌、大肠杆菌引起的泌尿道感染；肠球菌、大肠杆菌引起的泌尿道感染；沙门氏菌引起的肠道感染沙门氏菌引起的肠道感染(包括伤寒包括伤寒)；由流感嗜血杆菌、肺炎球菌、脑膜炎球由流感嗜血杆菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌引起的脑膜炎；菌引起的脑膜炎；以及其它革兰氏阴以及其它革兰氏阴性菌引起的败血症。性菌引起的败血症。【不良反应不良反应】皮疹发生率为
25、皮疹发生率为10%或更或更高高,有时也出现药物热，其它参见青霉有时也出现药物热，其它参见青霉素素G。本类药物还有阿莫西林本类药物还有阿莫西林(amoxycillin)、匹氨西林（匹氨西林（pivanpicillin）。）。4.抗绿脓杆菌广谱青霉素抗绿脓杆菌广谱青霉素该类药物有羧苄西林、替卡西林、呋卡西林该类药物有羧苄西林、替卡西林、呋卡西林和哌拉西林等。和哌拉西林等。羧苄西林，羧苄西林，Carbenicillin不耐青霉素酶，对耐药金葡菌无效。不耐青霉素酶，对耐药金葡菌无效。【药理作用】【药理作用】第一个用于临床的半合成第一个用于临床的半合成抗铜绿假单胞菌（绿脓杆菌）的青霉素，抗铜绿假单胞菌（
26、绿脓杆菌）的青霉素，广谱，对革兰氏阳性菌的作用类似氨苄广谱，对革兰氏阳性菌的作用类似氨苄青霉素但稍弱，青霉素但稍弱，对革兰氏阴性菌的抗菌谱较氨苄青霉素对革兰氏阴性菌的抗菌谱较氨苄青霉素广。广。敏感菌包括绿脓杆菌、吲哚变形杆敏感菌包括绿脓杆菌、吲哚变形杆菌、部分沙雷杆菌、部分肠杆菌及部分菌、部分沙雷杆菌、部分肠杆菌及部分拟杆菌。拟杆菌。【体内过程体内过程】不耐酸，口服不吸收。不耐酸，口服不吸收。肌注或静脉给药后迅速分布到各组织，肌注或静脉给药后迅速分布到各组织，较难透过血脑屏障，脑膜炎时着则可达较难透过血脑屏障，脑膜炎时着则可达到有效浓度。到有效浓度。【药理作用】适用于绿脓杆菌感染，【药理作用】
27、适用于绿脓杆菌感染，变形杆菌、大肠杆菌等所致的尿路感变形杆菌、大肠杆菌等所致的尿路感染，肺部及胸腔感染，败血症、胆道染，肺部及胸腔感染，败血症、胆道感染及细菌性脑膜炎。感染及细菌性脑膜炎。【不良反应】【不良反应】皮疹发生率达皮疹发生率达3%,少数少数出现药热。可影响凝血机制，肾功能出现药热。可影响凝血机制，肾功能不全者大剂量应用时，偶见出血发生，不全者大剂量应用时，偶见出血发生，个别出现个别出现SGOT升高。升高。三、头孢菌素类抗生素药理学特性三、头孢菌素类抗生素药理学特性头孢菌素类抗生素发明年代的先后和抗菌头孢菌素类抗生素发明年代的先后和抗菌特性分为三代或四代。特性分为三代或四代。第一代：头
28、孢唑啉，头孢氨苄，头孢第一代：头孢唑啉，头孢氨苄，头孢拉定拉定作用特点：作用特点：1.抗菌谱较窄，主要敏感菌有抗菌谱较窄，主要敏感菌有-溶血性溶血性链球菌及葡萄球菌（包括产酶菌株）、链球菌及葡萄球菌（包括产酶菌株）、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌、志贺菌等。对志贺菌等。对G+菌包括对青霉素敏感和菌包括对青霉素敏感和耐药的金葡菌的耐药的金葡菌的抗菌作用强。对抗菌作用强。对G-杆杆菌的作用弱，不及第二代和第三代。菌的作用弱，不及第二代和第三代。2.对对G-杆菌产生的杆菌产生的-内酰胺酶不稳定。内酰胺酶不稳定。3.铜
29、绿假单孢菌，耐药肠杆菌和厌氧菌铜绿假单孢菌，耐药肠杆菌和厌氧菌无效。无效。4.对肾脏有较大的毒性。对肾脏有较大的毒性。第二代表药：头孢孟多，头孢呋辛第二代表药：头孢孟多，头孢呋辛作用特点：作用特点：1.对对-内酰胺酶的稳定性比第一代高。内酰胺酶的稳定性比第一代高。2.对厌氧菌，铜绿假单孢菌几乎无效。对厌氧菌，铜绿假单孢菌几乎无效。3.肾毒性比第一代低。肾毒性比第一代低。4.可作为一般可作为一般G-感染的用药。感染的用药。第三代表药：头孢他定，头孢曲松第三代表药：头孢他定，头孢曲松共同作用：共同作用：抗菌谱广，杀菌力强，对抗菌谱广，杀菌力强，对G+与与G-均具均具有强大的抗菌作用，某些品种对厌氧
30、有强大的抗菌作用，某些品种对厌氧菌亦具有良好的作用。对细菌产生的菌亦具有良好的作用。对细菌产生的青霉素酶稳定，部分品种耐酸可以口青霉素酶稳定，部分品种耐酸可以口服，过敏反应较青霉素少见。服，过敏反应较青霉素少见。与青霉素有交叉过敏，因此对青霉素与青霉素有交叉过敏，因此对青霉素过敏者，应避免应用。过敏者，应避免应用。可归纳为：可归纳为：1.抗菌谱更广，对铜绿假单胞菌等抗菌谱更广，对铜绿假单胞菌等G-杆菌更具有强大的抗菌活性。杆菌更具有强大的抗菌活性。2.对对-内酰胺酶更稳定内酰胺酶更稳定，可用于耐药，可用于耐药的的G-杆菌的感染。杆菌的感染。3.对肾脏的毒性进一步降低。对肾脏的毒性进一步降低。第
31、四代表药：头孢匹罗，头孢吡啶第四代表药：头孢匹罗，头孢吡啶特点：特点：对染色体介导的对染色体介导的-内酰胺酶，特别是内酰胺酶，特别是AmpCAmpC基因介导的酶稳定；基因介导的酶稳定；（AmpCAmpC基因几乎存在于所有的基因几乎存在于所有的G G-杆菌杆菌中，是一种诱导酶，在无抗生素的情中，是一种诱导酶，在无抗生素的情况下，只产生极微量的况下，只产生极微量的-内酰胺酶，内酰胺酶，当接触抗生素时被诱导产生大量的酶，当接触抗生素时被诱导产生大量的酶，从而引起颇为棘手的耐药问题。）从而引起颇为棘手的耐药问题。）1.主要用于对第三代头孢耐药的革主要用于对第三代头孢耐药的革兰氏阴性菌的严重感染。兰氏阴
32、性菌的严重感染。2.对肠杆菌属的作用超过第三代，对肠杆菌属的作用超过第三代，对铜绿假单孢菌的作用与头孢他对铜绿假单孢菌的作用与头孢他定相似。定相似。3.主要不良反应（尤其是对肾脏的主要不良反应（尤其是对肾脏的毒副反应）与第三代头孢相似。毒副反应）与第三代头孢相似。（三）非典型（三）非典型-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素1.头霉素类（头霉素类（Cephamycin)2.拉氧头孢（拉氧头孢（Latamoxef)3.硫霉素类（硫霉素类（Thienamycin)4.-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂（克拉维酸，（克拉维酸，Clavulanicacid)5.单环单环-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素(氨曲南，氨曲
33、南，aztreonam)头霉素类（头霉素类（Cephamycin)头孢西丁（头孢西丁（cefoxitin)作用：抗菌谱及抗菌活性与第二代作用：抗菌谱及抗菌活性与第二代头孢菌素相似，对头孢菌素相似，对-内酰胺酶很稳内酰胺酶很稳定定。应用：适用于盆腔感染，妇科感染应用：适用于盆腔感染，妇科感染及腹腔等需氧与厌氧菌感染。及腹腔等需氧与厌氧菌感染。不良反应：与头孢菌素类抗生素相不良反应：与头孢菌素类抗生素相似。似。氧头孢烯类氧头孢烯类拉氧头孢（拉氧头孢（latamoxef）抗菌谱及活性与第三代抗菌谱及活性与第三代头孢菌素相头孢菌素相似。对似。对-内酰胺内酰胺酶稳定，分布广泛、酶稳定，分布广泛、脑脊液中
34、浓度高等。脑脊液中浓度高等。主要用于呼吸道、尿道、胆道感染主要用于呼吸道、尿道、胆道感染及脑膜炎、败血症等。及脑膜炎、败血症等。不良反应：皮疹、凝血功能障碍。不良反应：皮疹、凝血功能障碍。碳青霉烯类碳青霉烯类硫霉素（硫霉素（Thienamycin）抗菌谱广，抗菌作用强，毒性低但稳定性抗菌谱广，抗菌作用强，毒性低但稳定性极差，无实用意义。极差，无实用意义。另一产品泰宁另一产品泰宁(tienam)为亚胺硫霉素与去为亚胺硫霉素与去氢肽酶抑制剂西司他丁的合剂，稳定性好，氢肽酶抑制剂西司他丁的合剂，稳定性好，可供静脉滴注。用于治疗革兰氏阳性，革可供静脉滴注。用于治疗革兰氏阳性，革兰氏阴性及厌氧菌所致的感
35、染性病。常见兰氏阴性及厌氧菌所致的感染性病。常见的不良反应：药疹，静脉炎，轻微的胃肠的不良反应：药疹，静脉炎，轻微的胃肠反应。反应。-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂此类药物本身没有或只有很弱的抗菌活性，此类药物本身没有或只有很弱的抗菌活性，很少单独使用，但与很少单独使用，但与内酰胺类抗生素合用内酰胺类抗生素合用可增强抗菌活性，扩大抗菌谱，因此往往可增强抗菌活性，扩大抗菌谱，因此往往与其它抗生素组成复方制剂。与其它抗生素组成复方制剂。克拉维酸（克拉维酸（clavulanicacid）抗菌谱广，但活性低；口服吸收，常与阿抗菌谱广，但活性低；口服吸收，常与阿莫西林合用。莫西林合用。舒巴坦（舒巴坦（su
36、lbactam）其与氨苄西林合）其与氨苄西林合用。用。单环单环-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素类类 氨曲南（氨曲南（aztreonam）第一个成功用于临床的单环第一个成功用于临床的单环-内酰胺内酰胺类抗生素，属窄谱抗生素，对需氧类抗生素，属窄谱抗生素，对需氧G-菌有强大的杀灭作用。具有耐酶，低菌有强大的杀灭作用。具有耐酶，低毒，与青霉素等无交叉过敏等优点。毒，与青霉素等无交叉过敏等优点。第三十九章第三十九章大环内酯类、林可大环内酯类、林可霉素类及其他抗生素霉素类及其他抗生素一、大环内酯类抗生素一、大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素（大环内酯类抗生素（macrolides）是一）是一大类化学结构中含
37、有大类化学结构中含有14-16元大环内酯环元大环内酯环基本母核的抗生素，可分为三类。基本母核的抗生素，可分为三类。（见下表）（见下表）常用药物有：红霉素，麦迪霉素，乙酰常用药物有：红霉素，麦迪霉素，乙酰螺旋霉素及交沙霉素等。螺旋霉素及交沙霉素等。类别药物物14元元环红霉素霉素(erythromycin)16元元环螺螺旋旋霉霉素素、乙乙酰螺螺旋旋霉霉素素、吉吉他他霉霉素素、乙乙酰吉吉他他霉霉素素、麦麦迪迪霉霉素素、交沙霉素、竹桃霉素、交沙霉素、竹桃霉素、罗沙米星沙米星半合成半合成14元元环克克拉拉霉霉素素、罗红霉霉素素、地地红霉素霉素半合成半合成15元元阿奇霉素阿奇霉素半合成半合成16元元罗他霉
38、素、米欧卡霉素他霉素、米欧卡霉素新大环内酯类抗生素包括：新大环内酯类抗生素包括：克拉霉素，阿奇霉素，罗红霉素克拉霉素，阿奇霉素，罗红霉素（一）、本类抗生素共同特点：（一）、本类抗生素共同特点：1.1.抗菌谱较窄，主要对革兰阳性菌效。抗菌谱较窄，主要对革兰阳性菌效。对淋球菌、流感杆菌、支原体、衣对淋球菌、流感杆菌、支原体、衣 原体等的抗菌作用较强。原体等的抗菌作用较强。对军团菌也有效。对军团菌也有效。2.2.不易被胃酸破坏，可口服，生物利不易被胃酸破坏，可口服，生物利用度高，血浆浓度高，半衰期较长。用度高，血浆浓度高，半衰期较长。3.3.细菌对本类各药间有不完全交叉耐细菌对本类各药间有不完全交叉
39、耐药性。药性。4.4.在碱性环境抗菌活性较强，治疗尿在碱性环境抗菌活性较强，治疗尿道感染时常需碱化尿液，血药浓度较道感染时常需碱化尿液，血药浓度较组织中低，不易透过血脑屏障。主要组织中低，不易透过血脑屏障。主要经胆汁排泄，有肝肠循环。经胆汁排泄，有肝肠循环。5.半合成大环内酯类抗生素抗菌作用以半合成大环内酯类抗生素抗菌作用以外的作用日益受到关注，其中的胃动素外的作用日益受到关注，其中的胃动素样作用、抑制免疫功能、抗炎作用等在样作用、抑制免疫功能、抗炎作用等在临床已有所应用，例如治疗手术后胃排临床已有所应用，例如治疗手术后胃排空延迟、反射性肠梗阻等；也用于治疗空延迟、反射性肠梗阻等；也用于治疗孢
40、子菌性弥散性支气管炎、支气管哮喘、孢子菌性弥散性支气管炎、支气管哮喘、囊性纤维化、未成熟新生儿肺功能障碍囊性纤维化、未成熟新生儿肺功能障碍等。等。（二）抗菌作用机制：（二）抗菌作用机制：1.它与细菌核糖体（细菌核糖体由它与细菌核糖体（细菌核糖体由50S和和30S亚基组成）亚基组成）50s亚基结合，抑制转肽作用亚基结合，抑制转肽作用或抑制信使核糖核酸位移，从而抑制细菌或抑制信使核糖核酸位移，从而抑制细菌蛋白质的生物合成。本类药物属抑菌药，蛋白质的生物合成。本类药物属抑菌药，高浓度也有杀菌作用。高浓度也有杀菌作用。2.半合成大环内酯类药物穿透菌体细胞半合成大环内酯类药物穿透菌体细胞（三）对大环内酯
41、类抗生素的耐药问题三）对大环内酯类抗生素的耐药问题耐药的机制：耐药的机制：1.改变靶位改变靶位细菌（大多为金葡菌）对细菌（大多为金葡菌）对大环内酯类抗生素耐药的机制主要是由大环内酯类抗生素耐药的机制主要是由位于质粒或染色体上的甲基化酶结构基位于质粒或染色体上的甲基化酶结构基因所致，（它可介导合成甲基化酶，使因所致，（它可介导合成甲基化酶，使细菌核糖体细菌核糖体50S亚基亚基23Sr-RNA上的一上的一个腺嘌呤残基甲基化）该基因最终导致个腺嘌呤残基甲基化）该基因最终导致大环内酯类大环内酯类抗生素不能与抗生素不能与50S核糖体亚基上的作核糖体亚基上的作用位点结合而呈耐药性。用位点结合而呈耐药性。细
42、菌对林可霉素类亦具有相似的细菌对林可霉素类亦具有相似的耐药机制。耐药机制。2.产生灭活酶产生灭活酶细菌产生各种灭活大环内酯类抗生素细菌产生各种灭活大环内酯类抗生素的酶，的酶，包括酯酶（包括酯酶（esterase）、磷）、磷酰化酶（酰化酶（phosphorylase）及葡葡糖苷酶（及葡葡糖苷酶（glycosidase）等。）等。细菌产生水解红霉素的酯酶，它水解内细菌产生水解红霉素的酯酶，它水解内酯键，打开内酯环。细菌产生大环内酯酯键，打开内酯环。细菌产生大环内酯2-磷酸转移酶，它使之磷酰化。磷酸转移酶，它使之磷酰化。大大肠肠杆杆菌菌产产生生的的这这两两种种酶酶能能破破坏坏14元元环环而而不不能能
43、破破坏坏16元元环环类类药药物物，而而金金黄黄色色葡葡萄萄球球菌菌产产生生的的酯酯酶酶对对14元元及及16元元环环均均有有分解作用。分解作用。3.3.主动外排机制增强主动外排机制增强 可可能能由由于于耐耐药药基基因因编编码码了了具具有有能能量量依依赖赖性性主主动动外外排排功功能能的的蛋蛋白白质质，将将大大环环内内酯酯类类抗抗生生素素排排出出菌菌体体，使使耐耐药药菌菌细细胞胞内内的的药药物物浓浓度度明明显显下下降降。该该机机制制在在化化脓脓性性链链球球菌菌及及肺肺炎炎球球菌菌对对大大环环内内酯酯类类产产生生的的耐耐药药性性中中起起着着非非常常重重要要的的作用。作用。【药物相互作用】【药物相互作用
44、】1.大环内酯类抑制茶碱的代谢，与茶碱合用大环内酯类抑制茶碱的代谢，与茶碱合用使茶碱血药浓度异常升高，使茶碱血药浓度异常升高，2.红霉素与抗凝血药华法林合用可延长凝血时红霉素与抗凝血药华法林合用可延长凝血时间。间。3.大环内酯类竞争抑制卡马西平代谢。大环内酯类竞争抑制卡马西平代谢。4.大环内酯类可促进环孢霉素的吸收并干扰大环内酯类可促进环孢霉素的吸收并干扰其代谢。其代谢。5.大环内酯类与大环内酯类与H1受体阻断药合受体阻断药合用，可引起心律失常。用，可引起心律失常。6.大环内酯类抗生素可抑制肠道中大环内酯类抗生素可抑制肠道中灭活地高辛的菌株，使地高辛肝肠灭活地高辛的菌株，使地高辛肝肠循环增加，
45、体内存留时间延长。循环增加，体内存留时间延长。红霉素（红霉素（erythromycin）从红链霉菌的培养液中所提取，为从红链霉菌的培养液中所提取，为14元环的元环的白色碱性晶体，易溶于有机溶媒，盐类易溶白色碱性晶体，易溶于有机溶媒，盐类易溶于水，在酸性条件下易被破坏，碱性条件下于水，在酸性条件下易被破坏，碱性条件下抗菌作用增强。抗菌作用增强。【抗菌作用】对【抗菌作用】对G+有强大的作用，对有强大的作用，对G-菌如菌如肺炎球菌，淋球菌，流感杆菌等也较敏感，肺炎球菌，淋球菌，流感杆菌等也较敏感，对某些螺旋体，肺炎支原体等也有抑制作用。对某些螺旋体，肺炎支原体等也有抑制作用。【临床应用】主要用于耐青
46、霉素的金【临床应用】主要用于耐青霉素的金葡球菌的感染或对青霉素过敏的病人。葡球菌的感染或对青霉素过敏的病人。对百喉带菌者，支原体肺炎，弯曲杆对百喉带菌者，支原体肺炎，弯曲杆菌引起的败血症或肠炎，军团病，衣菌引起的败血症或肠炎，军团病，衣原体引起的婴儿肺炎，红霉素可作为原体引起的婴儿肺炎，红霉素可作为首选。首选。细菌对其易产生耐药，停药数月后，细菌对其易产生耐药，停药数月后，即可恢复其敏感性。即可恢复其敏感性。【体内过程】【体内过程】红霉素本身并不耐酸且味苦，制成红红霉素本身并不耐酸且味苦，制成红霉素丙酸酯十二烷酸盐，耐酸，无味，霉素丙酸酯十二烷酸盐，耐酸，无味，又称无味红霉素，可口服，其糖衣片
47、又称无味红霉素，可口服，其糖衣片适宜儿童患者服用。适宜儿童患者服用。红霉素可广泛分布于各组织及体液中，红霉素可广泛分布于各组织及体液中，不易透过血脑屏障，但脑膜炎时，药不易透过血脑屏障，但脑膜炎时，药物可进入脑脊液中。红霉素主要在肝物可进入脑脊液中。红霉素主要在肝脏代谢，血浆脏代谢，血浆t1/2约为约为1.6小时。小时。【不良反应】【不良反应】1.常见有胃肠道反应；腹痛、腹泻、常见有胃肠道反应；腹痛、腹泻、腹胀、恶心、呕吐等。腹胀、恶心、呕吐等。2.无味红霉素或乙酰红霉素可引起肝无味红霉素或乙酰红霉素可引起肝损害，出现肝肿大，转氨酶升高，胆损害，出现肝肿大，转氨酶升高，胆汁淤积性黄疸等。汁淤积
48、性黄疸等。3.耳毒性耳毒性每日剂量大于高于每日剂量大于高于4.0g时时易发生，发生时间常在用药后易发生，发生时间常在用药后12周。周。症状以耳聋多见，但前庭功能亦可受症状以耳聋多见，但前庭功能亦可受损。损。4.心脏毒性心脏毒性心脏毒性是一种特殊类心脏毒性是一种特殊类型的不良反应，已引起广泛关注。其主型的不良反应，已引起广泛关注。其主要表现是心电图异常，要表现是心电图异常，QT间期延长、间期延长、恶性心律失常及尖端扭转型室性心动过恶性心律失常及尖端扭转型室性心动过速，可出现晕厥或猝死。速，可出现晕厥或猝死。5.静脉滴注其乳糖酸盐可引起血栓性静静脉滴注其乳糖酸盐可引起血栓性静脉炎。脉炎。6.变态反
49、应变态反应主要表现为药热、药疹、荨主要表现为药热、药疹、荨麻疹等。麻疹等。7.长期应用可引起伪膜性肠炎。长期应用可引起伪膜性肠炎。乙酰螺旋霉素乙酰螺旋霉素（acetylspiramycin）【临床应用】主要用于治疗革兰阳性【临床应用】主要用于治疗革兰阳性菌所致的呼吸道感染如支气管炎、肺菌所致的呼吸道感染如支气管炎、肺炎；皮肤软组织的感染；扁桃体炎、炎；皮肤软组织的感染；扁桃体炎、中耳炎、牙周炎、胆囊炎、猩红热等，中耳炎、牙周炎、胆囊炎、猩红热等，还可用于部分支原体及厌氧菌的感染还可用于部分支原体及厌氧菌的感染以及军团菌病及弓形体病的治疗。以及军团菌病及弓形体病的治疗。【体内过程】【体内过程】它
50、耐酸，可口服，吸收后在体内脱乙酰它耐酸，可口服，吸收后在体内脱乙酰基变成具有抗菌活性的螺旋霉素，口基变成具有抗菌活性的螺旋霉素，口服生物利用度较红霉素低，服用后约服生物利用度较红霉素低，服用后约2小时达峰值浓度，血浆半衰期小时达峰值浓度，血浆半衰期3.8小时。小时。胆汁，尿液，支气管分泌物，肺组织胆汁，尿液，支气管分泌物，肺组织及前列腺中浓度较血中高，并能透过及前列腺中浓度较血中高，并能透过胎盘进入胎儿体内。胎盘进入胎儿体内。【不良反应】较红霉素轻，主要为大【不良反应】较红霉素轻，主要为大剂量可产生胃肠道反应如恶心、呕吐、剂量可产生胃肠道反应如恶心、呕吐、口干、食欲不振等，其程度较红霉素口干、