肯尼迪病临床评估现状.pdf

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1、中国神经免疫学和神经病学杂志2 0 1 3 年1 1 月第2 0 卷第6 期c h i nJN e u r o i m m u n o l&N e u r 0 12 0 1 3，V 0 1 2 0，N o 6肯尼迪病临床评估现状郭海晓鲁明樊东升关键词：肯尼迪病中图分类号：R 7 4 4文献标识码：C文章编号：l 0 0 6 2 9 6 3(2 0 1 3)0 6 一0 4 3 8 一0 3肯尼迪病(K e n n e d yd i s e a s e，K D)，又称脊髓延髓肌肉萎缩症(s p i n a la n db u l b a rm u s c u l a ra t r o p h y

2、，S B M A)，是一种X 连锁遗传的神经系统变性病 1。3 。目前，业已证实亮丙瑞林等药物能起到阻止或延缓K D 动物模型病情进展的作用口，但K D的临床治疗研究尚处于起步阶段。迄今为止尚无一种针对K D 的特异性定量评估方法，如何对K D患者进行准确、客观、量化的评估，是目前临床研究中非常重要的问题。本文对目前常用的评估K D病情的方法，包括运动功能量表、临床测试、电生理参数和血液学指标进行简述。1 运动功能量表1 1肌萎缩侧索硬化症功能评分量表(A L s F R s)A L S F R S 是一种评估肌萎缩侧索硬化(a m y o t r o p h i c1 a t e r a l

3、s c l e r o s i s，A L S)患者日常生理功能的有效基础量表，也是一种疾病特异性的功能评定量表口。5 。目前广泛应用的为A L S F R S 的修订版。修订版增加了肢体和球部系统相较于呼吸系统的比例，主要内容包括与球部相关的语言、流涎及吞咽；与上肢相关的书写、切分食物及手持器皿；与躯干相关的穿衣和个人卫生，卧床和调整被褥；与下肢相关的行走、上楼梯，以及与呼吸功能相关的呼吸困难、端坐呼吸和呼吸功能不全等5 个部分，共1 2 个项目，每个项目分为。一4 分5 个等级。此量表的特点是：(1)应用简便，以患者为中心，从患者角度评估生理功能；(2)能够非常敏感的反映A L S 患者的

4、病情变化n 1；(3)对于行动不便的患者，电话随访和临床随访的结果一致度高；(4)有很好的内部一致性、再测信度和构建效度；(5)可以作为生存时间的一个预测因素，有利于更好地指导患者治疗6 I。A L S F R S 对A L S 患者的病情、进展、预后等d o i：1 0 3 9 6 9 j-i s s n 1 0 0 6 2 9 6 3 2 0 1 3 0 6 0 1 6作者单位：1 0 0 1 9 1 北京大学第三医院神经科通讯作者：鲁明，E m a i l：b r i a n 0 3 1 7 n a c o m的评估很好。与A L S 不同，K D 患者通常进展较慢，早期症状较轻，受累部

5、位以下肢和肢体近端为主。因此，A L S F R S 虽然是目前在K D 评估中使用最为广泛的量表，但其中的一些指标，多数K D 患者即使到病程终末期也不会出现明显异常，这导致K D 患者A I，S F R S 评分普遍偏高，难以对不同病情阶段的K D 患者进行定量分级，因而难以达到理想的评估效果，不能全面、准确地反映K D 患者病情的严重程度及进展情况。1 24 0 项肌萎缩侧索硬化症评估问卷(A L S A Q4 0)A L S A Q 一4 0 是一个疾病特异性调查问卷，主要用于测试A L S 患者及其他运动神经元病患者与健康相关的生活质量。该问卷涉及身体运动能力、生活自理能力、饮食能力

6、、社会交往能力、情绪反应5 个方面共4 0 项 7 。A L S A Q _ 4 0 的问卷调查项目是在和患者深入交流后设计出的，具有很高的内容有效性。A L S 患者的依从性普遍较好，该问卷可以由患者进行自我评估，因此能够真实反映疾病对患者的影响，有效的反映患者的病情变化及疾病的治疗效果哺。1“。该量表具有很好的内部一致性，良好的信度和效度，应用此量表在群体或个体水平的数据分析都非常有意义，也可以用于在随机试验中评估治疗效果口 1 0 。但由于耗时较长，该量表并不适用于病情进展到晚期已严重影响日常生活的患者。1 35 项肌萎缩侧索硬化症的评估问卷(A L S A Q5)A L S A Q _

7、 5 是由A L S A Q 一4 0 简化而来，它包括了A L S A Q 一4 0 中最能反映患者病情的5 个问题，每个问题代表一个方面的健康状态 9 13。A L S A Q-5 和A L S A Q 一4 0 几乎能一致地反映患者的病情变化和健康状态 9 。由于在个体水平研究上A L S A Q 一5 不能良好地重复问卷结果，因此A L S A Q-5 不适合于个体化水平的研究，而在群体水平的调研实验中，对A L S 患者进行横断面和纵向研究中，A L s A Q 一5 和A L s A Q 4 0 均得到非常相似的结果 9 J。由于A L s A Q 一5 简短，使其成为调万方数据中

8、国神经免疫学和神经病学杂志2 0 1 3 年1 1 月第2 0 卷第6 期C h i nJN e u r o i m m u n o l N e u r o l2 0 1 3，V 0 1 2 0，N o 64 3 9 查A L S 患者健康状态时比较实用的量表，在A L S群体健康情况的研究中使用广泛凹J3 I。与A I。S F R S 相似，A L S A Q 一4 0 和A L S A Q 一5都是针对A L S 患者与健康相关的生活质量的量表。由于K D 患者的运动功能、生活 j 理能力、社会交往能力和情绪反应与A L S 患者有很大不同，因此，A I。S A Q 一4 0 和A I S

9、 A Q 一5 并不适于对K D 的相关方面评估。1 4 修订后的诺里斯量表修订后的诺里斯量表是常用来评估A L S 功能状态的一个量表，它包括两个部分：肢体诺里斯量表和球部诺里斯量表，前者包含评估肢体功能的2 1 个项目，后者包含评估球部功能的1 3 个项目，最高得分分别为6 3 分和3 9 分。研究表明这项量表的两部分得分分别与肢体和球部功能有很好的线性关系，在临床研究和应用有比较高的可靠性，此量表的日本版也被证实有很好的可靠性，能够较好地评估患者的功能状态 1 1 州。但是，此量表操作复杂，临床较少应用。1 5 重症肌无力定量评估量表重症肌无力定量评估量表是一个客观有效的评估重症肌无力患

10、者受累肌肉无力程度的评价量表。临床将该量表中评估肢体和颈部屈肌的部分作为修订的重症肌无力量表，最高分1 5 分，得分越高预示着疾病越严重。此前尚未在K D 中验证过这个评估量表的有效性。以上各个量表都不是针对K D 设计的特异性量表，虽然其中部分量表在l 临床中用于对K D 患者的评估，但其敏感性、特异性、有效性均未得到明确验证。2临床测试2 1 握力测试握力是通过电子手动仪来测量的，患者将其肘关节弯曲呈9 0 度，围绕中线旋转其前臂，保持手腕部屈曲和旋转，每侧测量两次，取最大值。握力测试被建议作为A L S 的一个临床观察指标 1 ，由于A L S 进展快，患者不能全程配合此项检查，因此不能

11、很好地反映患者的病情变化1 6 。K D 患者病情进展缓慢，但是该病早期主要累及患者肢体近端肌肉，因此握力测试不能够在早期反映患者病情的严重程度。2 26 分钟步行试验(6 M w T)6 M w T 是一项用来评估步行功能的临床测试，这项测试能评估参与步行的所有系统的综合整体功能，包括心血管系统、神经肌肉系统、血液系统等 15。步态不稳是大部分K D 患者的初始症状，然后在1 0 2 0 年内逐渐影响呼吸、吞咽等功能，因此步行能力是K D 患者疾病进展过程中影响日常生活能力的最重要的因素之一。在身体多部位受累的神经系统疾病中，6 M W T 和其他量表评分、问卷等测试方法能够得到一致结果弘1

12、 6 ，提示6 M W T 对于K D 患者可能是一个有价值的临床观察指标 1 引。6 M w T 对K D患者是一个可靠、有效且安全的步行能力测试方法，能够敏感的反映K D 患者病情变化，能够作为临床试验和临床工作的测试工具口15。l，但本试验主要针对患者下肢功能，不能全面反映患者的全身状况，特别是球部功能。3 电生理参数3 1运动单位估数(m o t o ru n i tn u m b e re s t i m a t e，M u N E)M U N E 的基本原理是将一块肌肉中全部运动单位的某参数(通常是波幅和面积)值，与该肌肉中单个运动单位的相应参数值进行比较，可计算出这块肌肉的运动单

13、位数目。K D 的脊髓和脑干的下运动神经元进行性死亡导致运动单位数目下降。虽然在相对短时间内患者的临床症状可能变化不明显，但是神经电生理检测却能显示出M U N E 的大幅度下降，因此M U N E 可以作为观察K D 患者病情变化和药物疗效的一个电生理指标，是目前能够对活体肌肉中有功能运动单位数目进行有效测定的仅有手段。由于目前尚没有可以准确而直接检测出支配肌肉的运动神经纤维的解剖学方法，因此尚不能评价各种M U N E 方法的准确性。M U N E 的结果受检查技术和检查人员的影响较大，因此在临床工作中最好能固定检查技术和检查人员。然而，作为目前惟一的无创、客观、可重复检测运动单位数量的指

14、标，M U N E 对K D 病情的观察效果是其他指标不可媲美的，是评估疾病进展最敏感的指标之一 2 3”。18 I。3 2复合肌肉动作电位(c o m p o u n dm u s c l ea c t i o np o t e n t i a l。C M A P)在K D 中，C M A P 波幅改变是运动神经元丢失和再支配这两种病理改变共同作用的结果。在疾病早期，虽已有运动神经元丢失，但由于侧支芽生的再支配作用，可无肌无力或C M A P 波幅下降的表现，当运动神经元丢失5 0 时，再支配速度低于运动神经元死亡速度，才出现肌无力和C M A P 波幅下降的表现，C M A P 波幅大小与

15、可兴奋的肌纤维数目正相关，而侧支芽生的再支配使其与运动神经元数目丢失的相关性明万方数据。4 4 u 虫垦垄堑鱼蕉芏塑煎垒疸堂苤查!笙!旦箜!鲞箜!塑璺!i!塑!里里!塾塑!翌!i：!：!堕!：!显减低，因此以其作为判断预后的指标有时并不敏感，对病情变化的反映也不够灵敏。C M A P 波幅下降与K D 病程的关系是复杂的，但是它仍是一个简单、无创并已被广泛应用的临床观察指标陪“1 7 。理论上，电生理参数是评估患者病情的潜在敏感指标，但临床实践中由于技术限制，目前，其变异性较大，受制于硬件设备、技术操作、人员经验等多种因素，且缺乏针对某种疾病的特异性，只能作为临床辅助参考。4 血液学指标在K

16、D 患者突变D N A 中，过氧化物介导的反应参与了神经系统变性疾病的发病过程，尿8 一羟基脱氧鸟苷是过氧化物和D N A 鸟嘌呤残基的反应物。在一项横断面研究中，K D 患者尿中尿8 一羟基脱氧鸟苷含量较年龄匹配的健康对照组明显升高，与运动功能评分相一致口9|。随着患者病情进展，尿8 一羟基脱氧鸟苷水平明显升高，与6 M W T结果改变相一致，因此其可以反映K D 患者疾病严重程度，预测患者运动功能恶化情况。尿8 一羟基脱氧鸟苷测定简单、快速，是一个有效的生物标志物 19|，但成本较高且缺乏特异性，尚未普遍应用于临床。参考文献：1 H a s h i z u m eA，K a t s u n

17、 oM，B a n n oH，e ta 1 L o n g i t u d i n a lc h a n g e so fo u t c o m em e a s u r e si nsp i n a la n db u l b a rm u s c u l a。a t r o p h y J B r a i n，2 0 1 2，1 3 5：2 8 3 8 2 8 4 8 2 阳洪，佘军红运动神经元病神经肌电图检查的临床研究进展口 医学综述，2 0 1 1，1 7：2 8 2 2 2 8 2 5 3 鲁明，张俊，郑菊阳，等1 2 例肯尼迪病患者肌电图和神经电图特点 J 中国神经免疫学和神经病学

18、杂志，2 0 0 8，1 5：1 8 7 1 8 9 4 K 0 1 l e w eK，M a u s su，K r a m p f lK，e ta 1 A L s F R s Rs c o r ea n di t sr a t i o：Au s e f u lp r e d i c t o rf o rA L 孓p r o g r e s s i o n J JN e u r o lS c i，2 0 0 8，2 7 5：6 9 7 3 5 C e d a r b a u mJ M，S t a m b l e rN P e r f o r m a n c eo ft h eA m y o t

19、 r o p h i cL a t e r a lS c l e r o s i sF u n c t i o n a lR a t i n gS c a l e(A L S F R S)i nm u l t i c e n t e rc l i n i c a lt r i a l s J JN e u r o ls c i，1 9 9 7，1 5 2：s 卜9 6 K a u f m a n nP，L e v yG，T h o m p s o nJ L，e ta 1 T h eA L s F R s rp r e d i c t ss u r v i v a lt i m ei na nA

20、 L sc l i n i cp o p u l a t i o n J N e u r o 卜o g y，2 0 0 5，6 4：3 8 4 3 7 J e n k i n s o nc，L e v v y bG，F i t z p a t r i c kR，e ta 1 T h ea m y o t r o p h i cl a t e r a ls c l e r o s i sa s s e s s m e n tq u e s t i o n n a i r e(A L S A Q 一4 0)：t e s t so fd a t aq u a l i t y，s c o r er e

21、 I i a b i l i t ya n dr e s p o n s er a t ei nas u r v e yo fp a t i e n t s J JN e u r o lS c i，2 0 0 0，1 8 0：9 4 1 0 0 8 M a e s s e nM，P o s tM w，M a i l l eR，e ta 1 V a l i d i t yo ft h eD u t c hv e r s i o no ft h eA m y o t r o p h i cL a t e r a lS c l e r o s i sA s s e s s m e n tQ u e

22、s t i o n n a i r e，A L s A Q 一4 0，A L S A Q 一5 J A m y o t r o p hL a t e r-a lS c l e r，2 0 0 7，8：9 6 1 0 0 9 J e n k i n s o nc，F i t z p a t r i c kR，s w a s hM，e ta 1 c o m p a r i s o no ft h e4 0 i t e mA m y o t r o p h i cL a t e r a lS c l e r o s i sA s s e s s m e n tQ u e s t i o n n a

23、i r e(A L S A Q 一4 0)w i t has h o r t f o r mf i v e-i t e mv e r s i o n(A L S A Q 一5)i nal o n g i t u d i n a ls u r v e y J c l i nR e h a b i l，2 0 0 7，2 l：2 6 6 2 7 2 1 0 J e n k i n s o nc，F i t z p a t r i c kR，B r e n n a nc，e ta 1 E v i d e n c ef o rt h 8v a l i d i t ya n dr e l i a b i

24、 l i t yo ft h eA L Sa s s e s s m e n tq u e s t i o n n a i r e：T h eA L S A Q 一4 0 J A m y o t r o p hL a t e r a lS c l e r0 t h e rM o t o rN e u r o nD i s o r d，1 9 9 9，1：3 3 4 0 1 1 J e n k i n s o nc，F i t z p a t r i c kR，B r e n n a nc，e ta 1 D e v e l o p m e n ta n dv a l i d a t i o no

25、 fas h o r tm e a s u r eo fh e a l t hs t a t u sf o ri n d i v i d u a l sw i t ha m y o t r o p h i cl a t e r a ls c l e r o s i s m o t o rn e u r o n ed i s e a s e：t h eA L s A Q 4 0 J JN e u r o l，1 9 9 9，2 4 6：1 6 2 1 1 2 J e n k i n s o nc，P e t oV，J o n e sG，e ta I I n t e r p r e t i n g

26、c h a n g es c o r e so nt h eA m y o t r o p h i cL a t e r a lS c l e r o s i sA s s e s s m e n tQ u e s t j o n n a j r e(A L S A Q 一4 0)J c J j nR e b a b 订，2 0 0 3，1 7：3 8 0 3 8 5 1 3 J e n k i n s o nc，F i t z p a t r i c kR Ar e d u c e di t e ms e tf o rt h ea m y o t r o p h i cl a t e r a

27、 ls c l e r o s i sa s s e s s m e n tq u e s t i o n n a i r e：d e v e l o p m e n ta n dv a l i d a t i o no ft h eA L S A Q?5 J JN e u r o lN e u r o s u r gP s y c h i a t r y，2 0 0 1，7 0：7 0 一7 3 1 4 0 d aE，0 h a s h iY，T a sh i r oK，e ta 1 R e l l a b i l i t ya n df a c t o r i a ls t r u c t

28、 u r eo far a t i n gs c a l ef o ra m y o t r o p h i cl a t e r a ls c l e r o s i s口 N oT oS h i n k e i，1 9 9 6，4 8：9 9 9 1 0 0 7 1 5 T a k e u c h iY，K a t s u n oM，B a n n oH，e ta 1 w a l k i n gc a p a c i t ye v a l u a t i o nb yt h e6 一m i n u t ew a l kt e s ti nt h es p i n a la n db u l

29、 b a rm u s c u l a ra t r o p h y 口 M u s c l eN e r v e，2 0 0 8，3 8：9 6 4 9 7 1 1 6 G y l f a d o t t i rS，D a n i m o r eM，D e a nE，e ta 1 T h er e l a t i o nb e t w e e nw a l k i n gc a p a c i t ya n dc l i n i c a lc o r r e l a t e si ns u r v i v o r so fc h r o n i cs p i n a lp o l l o m

30、 y e l i t i s J A r c hP h y sM e dR e h a b i l，2 0 0 6，8 7：9 4 4 9 5 2 1 7 H i g a s h i h a r aM，s o n o oM，Y a m a m o t oT，e ta 1 E v a l u a t i o no fs p i n a la n db u l b a rm u s c u l a ra t r o p h yb yt h ec l u s t e r i n gi n d e xm e t h o d 口 M u s c l eN e r v e，2 0 1 1，4 4：5 3

31、9 5 4 6 1 8 s u z u k iK，K a t s u n oM，B a n n oH，e ta 1 T h ep r o f i l eo fm o t o ru n i tn u m b e re s t i m a t i o n(M U N E)i ns p i n a la n db u l b a rm u s c u l a ra t r o p h y J JN e u r o lN e u r o s u r gP s y c h i a t r y，2 0 1 0，8 1：5 6 7 5 7 1 19 M a n oT，M a s a h i s aM，B a

32、 n n oH，e ta 1 c r o s s s e c t i o n a la n dl o n g i t u d i n a la n a l y s i so fa no x i d a t i v es t r e s sb i o m a r k e rf o rs p i n a la n db u l b a rm u s c u l a ra t r o p h y J M u s c l eN e r v e，2 0 1 2，4 6：6 9 2 6 9 7(收稿日期：2 0 1 3 一0 6 一0 7)(本文编辑：邹晨双)万方数据肯尼迪病临床评估现状肯尼迪病临床评估现

33、状作者：郭海晓，鲁明，樊东升作者单位：100191,北京大学第三医院神经科刊名：中国神经免疫学和神经病学杂志英文刊名：Chinese Journal of Neuroimmunology and Neurology年，卷(期)：2013,20(6)参考文献(19条)参考文献(19条)1.Hashizume A;Katsuno M;Banno H Longitudinal changes of outcome measures in spinal and bulbar muscular atrophy 20122.阳洪;佘军红 运动神经元病神经肌电图检查的临床研究进展 20113.鲁明;张俊;郑

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