无菌风险评估.pdf

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1、Y Z J附录：无菌药品生产风险控制实例 无菌制剂 GMP 实施指南 448 附附 1.2 注射剂车间风险评估实例注射剂车间风险评估实例 A.目的 本文件目的是描述某公司为其注射剂车间进行风险评估所使用的方法及所获结果，该车间用于无菌工艺环境下生产注射剂产品。风险评估所获结果能够确认车间相关潜在风险及其评估，以及应采用的控制措施以最大限度地降低风险。因此，以后验证活动的范围及深度将根据风险评估的结果确定。B.范围 本文件包括注射剂车间项目所涉及的工艺设备、控制系统及关键设施。据此，验证主计划范围如下：(1)安装在该车间的工艺设备工艺设备（包括其相关控制系统）。主要工艺设备如下：配料罐、洗瓶机、

2、灭菌隧道、灌装机、冻干机、灭菌柜、轧盖机以及包装设备。(2)生产产品所使用的新关键设施关键设施：纯化水、注射用水、纯蒸汽、氮气、压缩空气、空调系统 质量风险管理流程图：C.方法 进行风险评估所用的方法遵循 FMEA 技术（失效模式与影响分析），它包括以下几点：Y Z J无菌制剂 GMP 实施指南 附录：无菌药品生产风险控制实例 449 (1)风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。(2)风险判定：包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、可能性及可检测性上。(3)严重程度（S）：测定风险的潜在后果，主要针对可能危害产品质量、病患健康及数据完整性的影响。严重程度分为

3、四个等级，如下：可能性程度（P）：测定风险产生的可能性。根据积累的经验、工艺/操作复杂性知识或小组提供的其他目标数据，可获得可能性的数值。为建立统一基线，建立以下等级：可检测性（D）：在潜在风险造成危害前，检测发现的可能性，定义如下：可检测性（可检测性（D）描述描述 极低（极低（4）不存在能够检测到错误的机制 低（低（3）通过周期性手动控制可检测到错误 中（中（2）通过应用于每批的常规手动控制或分析可检测到错误 高（高（1）自动控制装置到位，监测错误（例：警报）或错误明显（例：错误导致不能继续进入下一阶段工艺）RPN（风险优先系数）计算，将各不同因素相乘：严重程度、可能性及可检测性，可获得风险

4、系数（RPN=S*P*D）高风险水平：高风险水平：此为不可接受风险。必须尽快采用控制措施，通过提高可检测性及/或降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。验证应首先集中于确认已采用控制措施且持续执行。严重程度（严重程度（S）描述描述 关键（关键（4）直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可导致产品不能使用。直接影响 GMP 原则，危害生产厂区活动。高（高（3）直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可导致产品召回或退回。未能符合一些 GMP 原则，可能引起检查或审计中产生偏差。中（中（2）尽管不存在对产品或数据的相关影响，但仍间接影响

5、产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可能造成资源的极度浪费或对企业形象产生较坏影响。低（低（1）尽管此类风险不对产品或数据产生最终影响，但对产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性仍产生较小影响。可能性（可能性（L）描述描述 极高（极高（4）极易发生，如：复杂手工操作中的人为失误。高（高（3）偶尔发生，如：简单手工操作中因习惯造成的人为失误。中（中（2）很少发生，如：需要初始配置或调整的自动化操作失败 低（低（1）发生可能性极低，如：标准设备进行的自动化操作失败 Y Z J附录：无菌药品生产风险控制实例 无菌制剂 GMP 实施指南 450 RPN 16

6、或严重程度=4 由严重程度为4导致的高风险水平，必须将其降低至RPN 最大=8。中等风险水平：中等风险水平：此风险要求采用控制措施，通过提高可检测性及/或降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。所采用的措施可以是规程或技术措施，但均应经过验证。16 RPN 8 低风险水平：低风险水平：此风险水平为可接受，无需采用额外的控制措施。RPN 7 Y Z J无菌制剂 GMP 实施指南 附 1.2 注射剂车间风险评估实例 451 D.风险分析：(人流与物流)编号编号 步骤步骤 Sub-子步骤子步骤 风险风险 影响影响 S 原因原因 P Control 控制措施控制措施 D起始起始RPN风险水平风险水平验

7、证活动验证活动 1.人流 进入注射剂车间 未经授权人员进入注射剂车间 厂房使用不当 产品污染 4 进入控制设计不当 不符合 SOP 缺乏培训 3 人工控制 日志中记录人员进入 2 24 高 检查车间的进入控制及人流（IQ）2.在未进行正确更衣或未在更衣室内进行更衣的情况下进入生产车间 来自于外部环境或人员带入的活粒子及非活性粒子。厂房污染 4 不符合 SOP 缺乏培训 3 设计上只有经过更衣室才能进入车间 SOP 到位 2 24 高 检查车间的进入控制及人流（IQ）确认 SOPs（卫生及更衣）以及培训记录到位，（IQ）3.在未进行更衣的情况下从一个生产区进入另一个不同洁净级别的生产区 产品污染

8、风险 4 不符合 SOP 缺乏培训 3 根据设计，要求经过更衣室进入不同区域 SOP 到位 洗手及消毒设施到位 1 12 高 检查车间的进入控制及人流（IQ）检查 SOPs（卫生及更衣）以及培训记录到位，（IQ）4.物流 进入注射剂车间 非预期物料进入注射剂车间物料进入车间前的清洁空间不足 物料包装的污染导致厂房与产品污染 4 进入控制设计不当 不符合 SOP 缺乏培训 3 物料进入控制 SOP 到位 2 24 高 检查车间的进入控制及物流（IQ）检查 SOPs（卫生及更衣）以及培训记录到位，（IQ）Y Z J附录：无菌药品生产风险控制实例 无菌制剂 GMP 实施指南 452 工艺设备循环设施

9、 编号编号 步骤步骤 子步骤子步骤 风险风险 影响影响 S 原因原因 P 控制措施控制措施 D起始起始RPN风险风险水平水平验证活动验证活动 纯化水 用 于 配 料罐、过滤步骤、灌装机、冻干机的预清洗 纯化水质量不当成品中有颗粒 成品中化学残留 除热原西林瓶的过量生物负载 3 设施污染 1 对此设施的周期性取样在线监测（电导率、温度）3 9 中 仪表校准（IQ）检查纯化水的质量（OQ/PQ）注 射 用水 洗瓶机中西林瓶及胶塞清洗机中胶塞的最后清洗 注射用水质量不当 成品中有颗粒 成品中化学残留 除热原西林瓶的过量生物负载 4 设施污染 1 对此设施的周期性取样在线监测（电导率、温度）3 12

10、高 仪表校准（IQ）检查注射用水质量（OQ/PQ）用 于 配 料罐、过滤步骤、灌装机、冻干机的最后清洗 压 缩 空气 用于洗瓶机中西林瓶的吹干 压缩空气质量不当 存在颗粒 化学污染 微生物污染 4 设施污染 使用点过滤器损坏 1 对此设施的周期性取样按规程对过滤器进行完整性测试 3 12 高 检查压缩空气质量（OQ）执行及记录过滤器完整性测试的规程到位（IQ）氮气 冻干步骤西林瓶充氮保护 氮气质量不当 存在颗粒 化学污染 微生物污染 4 设施污染 使用点过滤器损坏 1 对此设施的周期性取样按规程对过滤器进行完整性测试 3 12 高 检查压缩空气质量（OQ）执行及记录过滤器完整性测试的规程到位（

11、IQ）纯蒸汽 用 于 配 料罐、过滤步骤、灌装机、冻干机的灭菌 纯蒸汽质量不当颗粒污染 目标灭菌不成功 4 设施污染 1 对此设施的周期性取样3 12 高 检查纯蒸汽质量（OQ/PQ）Y Z J无菌制剂 GMP 实施指南 附 1.2 注射剂车间风险评估实例 453 洗瓶机 编号编号 步骤步骤 子步骤子步骤 风险风险 影响影响 S原因原因 P 控制措施控制措施 D起始起始RPN风险风险水平水平验证活动验证活动 西 林 瓶清洗 清洗与干燥周期 西林瓶未完全浸入超声波水中 西林瓶位置错误未根据所建立清洗顺序进行清洗参数的不恰当调整 操作损失，西林瓶损毁 西林瓶不洁净/存在颗粒/生物负载/内毒素 交叉

12、污染 4 不当的设备操作/设计 不当的工艺参数 2 使用控制系统调整设备控制一些参数(注射用水温度及压力、压缩空气压力、设备速度)1 8 高 根据要求检查设备的关键组件及模具（IQ）确认设施连接及关键仪表的校准（IQ）更换模具规程（IQ）确认每套模具的清洁及干燥程序的正确操作 工艺参数的恰当调节（OQ）警报激活（OQ）控制系统的逻辑安全（OQ）确认清洁程序及清除颗粒的效率（OQ/PQ）设 备 排水 西林瓶清洗结束 未能将水排尽 死体积 脏水回流至洗瓶机 死体积中微生物污染 33设计错误：存在盲管 1 目检 3 9 中 确认排水循环、无盲管、坡度（IQ）设备使用完毕后管道排水的不当操作 2 排水

13、系统：西林瓶清洗完毕后，压缩空气吹扫1 6 低 设备使用后排水系统的正确操作（OQ）西 林 瓶出口 使用压缩空气进行最后内部干燥 未能将西林瓶的水彻底去除 微生物污染，除热原阶段缺乏效率 34错误操作 2 洗瓶机出口安装检测设备检测西林瓶中残留水检测到西林瓶中有水时，设备停止运行 控制并监测压缩空气的压力 16 低 传感器的适当安装及调整（IQ）传感器的适当操作 工艺参数调节（OQ）警报激活（OQ）连接洗瓶机与灭菌隧道 外部空气进入隧道 西林瓶受到颗粒污染 4 防护屏设计错误 1 控制并监测隧道与周围区域的压差 1 4 高 隧道入口安装防护屏（IQ）确认隧道内外的压差（OQ）1 严重程度为 3

14、 是因为西林瓶在经过洗瓶机后将被送至隧道烘箱，在此可去除微生物污染。4严重程度为 3 是因为西林瓶在经过洗瓶机后将被送至隧道烘箱，在此可去除微生物污染。Y Z J附录：无菌药品生产风险控制实例 无菌制剂 GMP 实施指南 454 灭菌隧道 编号编号 步骤步骤 子步骤子步骤 风险风险 影响影响 S原因原因 P 控制措施控制措施 D起始起始RPN风险风险水平水平验证活动验证活动 入口层流 预加热区 外部空气进入 HEPA 过滤器损坏 去热原工艺前颗粒污染 4 层流的错误调整（超压及速度）2 控制并记录隧道及周围区域的压差与入口气流速度 1 8 中 确认空气系统的正确安装（IQ）层流确认（OQ）确认

15、工艺参数调节（OQ）警报激活（OQ）环境监测系统的正确运行（OQ）参数的错误调节 2 控制并监测系统 2 16 高 缺乏过滤完整性 2 周期性再确认 粒子在线监测系统 2 16 高 西林瓶去热原 加热区 未达到或未能保持去热原温度 温度不均一 停 留 时 间 不 足（隧 道 速 度 过高）外部空气进入 HEPA 过滤器损坏 最终产品中残留热原 颗粒污染 4 层流的错误调整（超压及速度）2 控制并记录隧道及周围区域的压差与入口气流速度 1 8 高 确认空气系统的正确安装（IQ）关键仪表校准（IQ）层流确认（OQ）确认工艺参数调节以及设备与洗瓶机的同步（OQ）警报激活（OQ）逻辑安全（OQ）与SO

16、P到位性（IQ）环境监测系统的正确运行（OQ）调整传送带速度及保持时间 利用热图确认温度均一性（OQ）确认内毒素下降 3 个对数单位 不当的工艺参数：去热原温度 传送带速度 灭菌隧道与洗瓶机速度调整 2 由控制系统/逻辑安全控制工艺参数 去热原温度在线监测系统 警报 1 8 高 缺乏过滤完整性 2 周期性再确认 在线粒子监测系统 2 16 高 出口层流 冷却区 隧道出口的西林瓶温度过高 西林瓶爆裂或出现裂缝 3 不当的工艺参数 2 由控制系统/逻辑安全控制工艺参数 隧道内不同点分布的温度探头 警报 2 12 中 确认控制系统的逻辑安全（OQ）关键仪表校准（IQ）层流确认（OQ）确认工艺参数调节

17、（OQ）警报激活（OQ）不当的灭菌工艺未经灭菌区与灌装机直接接触（A 级）4 灭菌程序中不当的工艺参数 2 警报激活 隧道内不同点分布的温度探头 2 16 高 确认控制系统的逻辑安全（OQ）关键仪表校准（IQ）调整灭菌程序的工艺参数 灭菌工艺热图（OQ）警报激活（OQ）Y Z J无菌制剂 GMP 实施指南 附 1.2 注射剂车间风险评估实例 455 胶塞清洗灭菌柜 编号编号 步骤步骤 子步骤子步骤 风险风险 影响影响 S原因原因 P 控制措施控制措施 D起始起始RPN风险水风险水平平 验证活动验证活动 1.胶塞清洗-未根据所建立清洗顺序进行清洗 参数的不恰当调整 胶塞清洁不足：内毒素水平不当

18、交叉污染 4 不当的设备操作/设计 不当的工艺参数 2 使用控制系统调整设备 控制工艺参数：WFI 温度 1 8 高高 确认设施连接及关键仪表的校准（IQ）确认清洗顺序的正确操作（OQ）工艺参数的恰当调节（OQ）警报激活（OQ）控制系统的逻辑安全（OQ）确认清洁程序降低内毒素的效果（OQ/PQ）2.上料-灭菌门开启时，打开非灭菌门 灭菌区污染 4 设备性能/设计不当 1 互锁：两扇门不能在同一时间打开 1 4 高高 确认互锁性能（OQ）3.先前步骤-不洁净空气在灭菌过程中进入灭菌桶 缺乏无菌性 4 系统泄露 加料门开启或调节不当 2 生产每个批次前进行真空完整性测试 门互锁 1 8 高高 确认

19、灭菌柜的完整性（OQ）确认互锁性能（OQ）4.真空步骤 灭菌桶中空气未排出 不能达到灭菌状态 4 真空系统性能/设计不当 工艺参数不恰当 2 控制系统 警报激活 1 8 高高 确认真空系统的适当性能（OQ）确认警报激活（OQ）5.灭菌工艺 温度 灭菌温度不当 温度波动大于预期值 未能灭菌。产品污染 4 控制系统设计不当 工艺参数不当 2 控制系统、警报激活 关键点上安装温度探头 2 16 高高 确认温度探头的校准（IQ）确认调节灭菌温度及激活警报的控制系统的正确性能（OQ）通过热图确认灭菌柜的冷点（OQ）确认灭菌工艺效率（PQ）6.压力 灭菌压力不当 未达到纯蒸汽环境。未能灭菌 4 工艺参数不

20、当 2 控制系统、警报激活 灭菌桶中安装压力探头 2 16 高高 确认压力探头的校准（IQ）确认调节灭菌压力及激活警报的控制系统的正确性能（OQ）确认灭菌工艺效率（PQ）7.时间 灭菌时间不当 未能灭菌。产品污染 4 控制系统设计不当 工艺参数不当 2 控制系统、警报激活 2 16 高高 确认计时器的校准（IQ）确认调节灭菌时间及激活警报的控制系统的正确性能（OQ）确认灭菌工艺效率（PQ）Y Z J附录：无菌药品生产风险控制实例 无菌制剂 GMP 实施指南 456 编号编号 步骤步骤 子步骤子步骤 风险风险 影响影响 S原因原因 P 控制措施控制措施 D起始起始RPN风险水风险水平平 验证活动

21、验证活动 8.工艺结束 干燥步骤 参数（温度、真空）不当 被灭菌物件上水冷凝或残留潮气不能完全去除 微生物滋生 4 工艺参数不当 2 控制系统、警报激活 2 16 高高 确认调节干燥参数及激活警报的控制系统的正确性能（OQ）确认灭菌工艺效率（PQ）9.卸料-非 灭 菌 门 开 启时，打开灭菌门 灭菌区污染 4 设备性能/设计不当 1 互锁：两扇门不可同一时间开启 1 4 高高 确认互锁性能（OQ）Y Z J无菌制剂 GMP 实施指南 附 1.2 注射剂车间风险评估实例 457 配料罐与过滤系统 清洁工艺 编号编号 步骤步骤 子步骤子步骤 风险风险 影响影响 S 原因原因 P 控制措施控制措施

22、D 起始起始RPN 风险水平风险水平 验证活动验证活动 10.设备清洁 配料罐、过滤系统 清洁方法系统未能清洁整个内表面 不当的清洁规程 未遵循清洁顺序 设备污染，交叉污染 4 清洁规程的设计不当 员工使用方法的不当 3 清洁工艺完成后进行目检 批准清洁方法 周期性清洁监测 记录并在工艺结束时审核工艺参数 2 24 高高 制定清洁规程，规定清洁步骤和时间 确认清洁方法经过批准并且培训到位（IQ）确认清洁方法能够清洁整个内表面(IQ)验证清洁方法 11.关键清洁时间 生产后清洁前时间 设备未能在所建立时间前进行清洁 产品残留于设备中。交叉污染 微生物滋生 3 未遵循清洁规程 3 根据规程记录关键

23、参数 待清洁设备标识 2 18 高高 建立设备待清洁的最长时间（清洁验证）12.设备清洁后灭菌前时间 设备未能在所建立时间前进行灭菌 设备潮湿 微生物滋生 3 未遵循清洁规程 3 根据规程记录关键参数 清洁设备标识 2 18 高高 建立已清洁设备的清洁有效期（清洁验证）灭菌工艺 Y Z J附录：无菌药品生产风险控制实例 无菌制剂 GMP 实施指南 458 生产工艺 编号编号 步骤步骤 子步骤子步骤 风险风险 影响影响 S 原因原因 P 控制措施控制措施 D 起始起始 RPN风险水风险水平平 验证活动验证活动 13.配料罐内加入原料 原料 原料暴露于非控制区 规程不当或未遵循顺序 加入量与所建立

24、量不同 颗粒或微生物污染溶液 4 维 护 不 当 或 缺 乏HEPA 过滤器的完整性 2 配料罐区的 HVAC HVAC 关键参数的控制系统 周期性再验证。颗粒及微生物监测 3 24 高高 验证 HVAC（IQ、OQ）验证 HVAC 控制系统（IQ、OQ）确认维护项目到位 配方不当 4 工艺参数不当 加料操作控制不当 上料顺序不正确 2 上料操作由控制系统控制 在批记录中记录步骤及关键参数 1 8 高高 仪表校准（IQ）确认警报激活（OQ）确认控制系统的正确运行（OQ）验证生产工艺 14.溶液制备-不当的操作参数（时间、搅拌速度、温度、pH 值等）成品不符合质量参数 4 参数不当 控制系统不当

25、 仪表测量不当 2 控制系统 在批记录中记录步骤及关键参数 1 8 高高 仪表校准（IQ）确认设备基本操作（上料、加热、冷却等）（OQ）工艺参数的适当控制与记录（OQ）警报激活（OQ）验证生产工艺 15.溶液过滤 过滤器 缺乏过滤器 过滤器完整性不当 过 滤 参 数 不 当（压力、过滤器表征等）产品未过滤。产品未经灭菌。4 过滤器不到位或位置不正确 过滤器阻塞或不适合的过滤器 完整性缺乏 参数不当 2 确认设备附近是否安装过滤器 过滤步骤前进行过滤器完整性测试 记录并审核批记录中的工艺参数 1 8 高高 确认过滤器使用规程到位（IQ）过滤器完整性测试（IQ）验证生产工艺 Y Z J无菌制剂 G

26、MP 实施指南 附 1.2 注射剂车间风险评估实例 459 编号编号 步骤步骤 子步骤子步骤 风险风险 影响影响 S 原因原因 P 控制措施控制措施 D 起始起始 RPN风险水风险水平平 验证活动验证活动 16.保留时间 配料罐 缺乏所建立的保留条件（压力等）颗粒或微生物污染溶液 4 配料罐排气阀过滤器维护不当或错误 1 排气过滤器的周期性维护 3 12 高高 仪表校准（IQ）确认排气过滤器使用规程到位（IQ）排气过滤器完整性测试（OQ）警报激活（OQ）溶液沉淀或降解（缺乏批均一性）4 溶液保留时间长于所建立的时间 保留条件错误 1 根据规程记录关键时间 控制并记录保留参数 1 4 高高 仪表

27、校准（IQ）建立并验证每种溶液的最长保留时间 Y Z J附录：无菌药品生产风险控制实例 无菌制剂 GMP 实施指南 460 灌装机 清洁.编编号号 步骤步骤 子步骤子步骤 风险风险 影响影响 S 原因原因 P 控制措施控制措施 D 起始起始RPN 风险水风险水平平 验证活动验证活动 17.设备清洁 配料罐、过滤系统 清洁方法系统未包括清洁整个内表面 不当的清洁规程 未遵循清洁顺序 设备污染，交叉污染 4 清洁规程的设计不当 员工使用方法的不当 3 清洁工艺完成后进行目检 批准清洁方法 周期性清洁监测 记录并在工艺结束时审核工艺参数 2 24 高高 制定清洁规程，规定清洁步骤和时间 确认清洁方法

28、经过批准并且培训到位（IQ）确认清洁方法能够清洁整个内表面(IQ)验证清洁方法 18.关键清洁时间 生产后清洁前时间 设备未能在所建立时间前进行清洁 产品残留于设备中。交叉污染 微生物滋生 3 未遵循清洁规程 3 根据规程记录关键参数 待清洁设备标识 2 18 高高 建立设备待清洁的最长时间（清洁验证）19.设备清洁后灭菌前时间 设备未能在所建立时间前进行灭菌 设备潮湿 微生物滋生 3 未遵循清洁规程 3 根据规程记录关键参数 清洁设备标识 2 18 高高 建立已清洁设备的清洁有效期（清洁验证）生产工艺.编编号号 步骤步骤 子步骤子步骤 风险风险 影响影响 S 原因原因 P 控制措施控制措施

29、D 起始起始 RPN风险水风险水平平 验证活动验证活动 20.西林瓶中的溶液剂量 设备 设备性能出错 与其他设备失调 缺乏可行性，西林瓶损毁等 灌装时间大于设定点 3 设备性能/设计不当 工艺参数不当 2 控制系统 1 6 低低 确认机器的正确安装（适应西林瓶规格的模具、模具标识等）（IQ）确认设备以及每套模具的正确运行（OQ）检查与灭菌隧道的速度调整（OQ）确认工艺参数的恰当控制（OQ）警报激活（OQ）确认控制系统的逻辑安全（OQ）模具更换相关规程到位 验证生产工艺 Y Z J无菌制剂 GMP 实施指南 附 1.2 注射剂车间风险评估实例 461 .编编号号 步骤步骤 子步骤子步骤 风险风险

30、 影响影响 S 原因原因 P 控制措施控制措施 D 起始起始 RPN风险水风险水平平 验证活动验证活动 剂量 剂量不当 药液缺乏 导致未装产品的西林瓶 产品超出规格 4 参数不当 加料泵性能不当 在线控制不当 2 工艺中控制并调整加料量 灌装点探测西林瓶的传感器 检测并退回未加料的西林瓶 1 8 高高 仪表校准（IQ）控制系统控制定量及灌装操作（OQ）确认传感器性能（OQ）验证生产工艺 西林瓶压塞 压塞站性能不当 缺乏西林瓶完整性 外观缺陷 4 参数不当 2 西林瓶压塞控制系统 胶塞传感器 1 8 高高 确认压塞操作性能（OQ）警报激活（OQ）验证生产工艺 Y Z J附录：无菌药品生产风险控制

31、实例 无菌制剂 GMP 实施指南 462 冻干机 (CIP)清洁工艺（在线清洗）编编号号 步骤步骤 子步骤子步骤 风险风险 影响影响 S 原因原因 P 控制措施控制措施 D 起始起始RPN 风 险风 险水平水平 验证活动验证活动 21.设 备 清 洁（在 线 清洗）冻干机 CIP 系统未能清洗整个内表面 清洁规程不当 未遵循清洁顺序 清洗剂流入附近区域 设备污染。交叉污染 4 清洁规程设计不当 控制系统程序不正确 2 清洁工艺完成后进行目检 自动化 CIP 系统 周期性清洁监测 记录并在工艺结束时审核工艺参数 控制系统，警报激活 1 8 高 建立清洗规程，规定步骤和时间 确认 CIP 系统能清

32、洗整个内表面 确认清洁工艺的顺序（OQ）验证清洁方法 22.关 键 清 洁时间 生 产 后 清洁前时间 设备未在建立时间前进行清洁 设备中产品残留。交叉污染 微生物滋生 3 未遵循清洁规程 3 根据规程记录关键参数 待清洁设备标识 2 18 高 建立设备待清洁的最长时间（清洁验证）23.清 洁 后 灭菌前时间 设备未在建立时间前进行灭菌 设备潮湿 微生物滋生 3 未遵循清洁规程 3 根据规程记录关键参数 清洁设备标识 2 18 高 建立已清洁设备的清洁有效期（清洁验证）24.CIP 完成 清 洁 用 水排水 设备潮湿 3 设计不当 1-4 12 中 检查配送系统：排水管，无盲管，坡度（IQ）Y

33、 Z J无菌制剂 GMP 实施指南 附 1.2 注射剂车间风险评估实例 463 灭菌工艺（在线灭菌）编编号号 步骤步骤 子步骤子步骤 风险风险 影响影响 S 原因原因 P 控制措施控制措施 D 起始起始RPN 风险水平风险水平 验证活动验证活动 25.设 备 灭 菌SIP 冻干机 SIP 系统未能对整个设备进行灭菌 未遵循灭菌顺序或规程不当 设备未灭菌 4 SIP 设计不当（时间、温度等）控制系统程序不正确 2 在设备代表性点安装温度探头 自动化 SIP 系统 记录并在工艺结束时审核工艺参数 控制系统，警报激活 周期性再验证 2 16 高高 仪表校准（IQ）控制系统验证（IQ、OQ）热图中确认

34、冷点（OQ）确认 SIP 顺序（OQ）警报激活（OQ）确认灭菌工艺的效率 26.SIP 完成 排水 设备潮湿 死体积中微生物滋生 3 设计不当 1 目检 2 6 低低 确认配送系统：排水管，无盲管，坡度（IQ）维护设备的灭菌状态 设备缺乏灭菌性 设备没有灭菌 4 外部空气进入设备 缺乏维护灭菌状态的条件 2 灭菌工艺完成后控制并记录设备压力 2 16 高高 仪表的正确安装和校准（IQ）确认警报（OQ）Y Z J附录：无菌药品生产风险控制实例 无菌制剂 GMP 实施指南 464 生产工艺 .编编号号 步骤步骤 子步骤子步骤 风险风险 影响影响 S 原因原因 P 控制措施控制措施 D 起始起始RP

35、N 风险水风险水平平 验证活动验证活动 27.西 林 瓶 上瓶/卸瓶-环境控制不当 成品中颗粒或微生物污染 4 无环境需求或环境控制失败 2 适当控制环境下上料/卸料（A 级）颗粒监测系统 HVAC 控制系统 1 8 高 HVAC 验证：颗粒数、微生物控制、HEPA 过滤器完整性测试等（OQ）验证颗粒监测系统（IQ、OQ）验证 HVAC 控制系统（IQ、OQ）28.-不洁净空气进入箱体 缺乏无菌性 4 系统泄露 1 生产每个批次前进行真空完整性测试 1 4 高 使用真空确认设备完整性（OQ）警报激活（OQ）29.预冻 温度 不当的操作参数（温度、真空）搁板温度不均一 真空系统不能排出干燥箱中的

36、空气 冻干速度过快 产品或产品的一部分未能冻干 获得无法辅助升华工艺的最小冰晶 4 设备性能/设计不当 工艺参数不当 2 控制及监测系统 警报激活（T、P）不同搁板的温度探头 干燥箱及冷凝器的压力探头 1 8 高 仪表校准（IQ）控制系统验证（IQ、OQ）确认搁板温度的均一性（OQ）确认热图中的冷点（OQ）警报激活（OQ）确认真空泵的正确性能（OQ）30.真空 31.时间（冻干速度）32.升华（初步干燥）温度 操作参数不当（温度、真空）冷凝机能力不足 搁板温度不均一 过量供热导致产品温度上升，产品可能失效或熔化 未除尽产品中的水份 4 设备性能/设计不当 工艺参数不当 2 控制及监测系统 警报

37、激活（T、P）不同搁板的温度探头 干燥箱及冷凝器的压力探头 1 8 高 仪表校准（IQ）控制系统验证（IQ、OQ）根据工艺要求确认冷凝机容量（OQ）警报激活（OQ）确认搁板温度的均一性（OQ）确认真空泵的正确性能（OQ）33.压力 34.升华速度 35.冷 凝 机 容量 Y Z J无菌制剂 GMP 实施指南 附 1.2 注射剂车间风险评估实例 465 36.解吸附（再干燥）温度 操作参数不当（温度、真空）冷凝机容量不足 搁板温度不均一 过量供热导致产品温度上升，产品可能失效或溶化 未排尽产品中的水份，产品降解 4 设备性能/设计不当 工艺参数不当 2 控制及监测系统 警报激活（T、P）不同搁板

38、的温度探头 干燥箱及冷凝器的压力探头 1 8 高 仪表校准（IQ）控制系统验证（IQ、OQ）根据工艺要求确认冷凝机容量（OQ）警报激活（OQ）确认搁板温度的均一性（OQ）确认真空泵的正确性能（OQ）37.惰性保护-氮气质量不当 存在颗粒污染 化学污染 微生物污染 4 氮气污染 使用点过滤器损坏 1 设施周期性取样 根据规程进行过滤器完整性测试 3 12 高高 验证氮气系统（IQ、OQ）氮气使用及维护规程到位（IQ）检查氮气质量（OQ、PQ）38.氮气气流低于设定值 氧气含量高于规格 产品降级 产品稳定性差 4 参数化不当 西林瓶内氮气气流损坏或缺失 2 根据设定值规定氮气 在线控制 警报系统

39、2 16 高高 仪表校准（IQ）确认氮气气流的正确规定 警报激活（OQ）验证生产工艺 Y Z J附录：无菌药品生产风险控制实例 无菌制剂 GMP 实施指南 466 轧盖机 编编号号 步骤步骤 子步骤子步骤 风险风险 影响影响 S 原因原因 P 控制措施控制措施 D 起始起始RPN 风险风险水平水平 验证活动验证活动 39.轧盖-理瓶机中缺瓶盖 西林瓶瓶盖位置错误 缺失西林瓶完整性 4 设备性能/设计不当 1 传感器检测理瓶机中的瓶盖 检测 100%西林瓶 1 4 高高 控制系统控制轧盖操作（OQ）确认传感器性能（OQ）验证生产工艺 40.轧盖-卷边力不当 缺失西林瓶完整性 4 工艺参数不当 2

40、 控制系统调节卷边力 不当的卷边力警报 检测 100%西林瓶 1 8 高高 控制系统控制轧盖操作（OQ）确认传感器性能（OQ）验证生产工艺 外包线 .编编号号 步骤步骤 子步骤子步骤 风险风险 影响影响 S 原因原因 P 控制措施控制措施 D 起始起始RPN 风险风险水平水平 验证活动验证活动 41.西 林 瓶 贴标签&打印-标签缺失 西林瓶未贴标签 西林瓶未经标识 4 设备性能/设计不当 1 设置标签传感器 1 4 高高 确认设备能够贴标签于每个西林瓶（OQ）确认传感器性能（OQ）42.标签信息（批号、有效期）不清晰或错误 西林瓶标识不当 缺乏生产批次的可跟踪性 4 设备性能不当 2 批次生

41、产前进行目检以确认批号及有效期 在线控制 2 16 高高 验证生产工艺 43.包装盒-使用其他产品的包装盒或说明书 西林瓶或说明书缺失 包装盒或内含物损坏 产品标识不当 缺乏病患所需信息 产品缺失 4 设备性能/设计不当 使用错误包装盒或说明书的人为失误 2 包装操作开始时进行目检 包装工艺中进行在线控制 包装盒及说明书条形码阅读器：100%检测 探测包装盒、说明书及西林瓶的传感器 1 8 高高 确认将西林瓶及说明书放置于包装盒中的包装线性能（OQ）确认互锁激活（OQ）验证生产工艺 Y Z J无菌制剂 GMP 实施指南 附 1.2 注射剂车间风险评估实例 467 44.收缩膜机 薄膜收缩 薄膜

42、收缩件内小盒数量不正确 公司形象影响，不影响产品质量 1 设备性能/设计不当 设备调节不当 2 包装操作开始时进行设备调整 包装工艺中进行在线控制 2 4 低低-Y Z J附录：无菌药品生产风险控制实例 无菌制剂 GMP 实施指南 468 纯化水 编编号号 步骤步骤 子步骤子步骤 风险风险 影响影响 S 原因原因 P 控制措施控制措施 D 起始起始RPN 风险风险水平水平 验证活动验证活动 45.Design 设计 -材质不适于纯水 与材质相互作用或材质有利于微生物活动而导致的水污染 3 制备及配送系统的设计不当 1 规程规定取样方案 3 9 中中 确认与水接触组件使用恰当材质（IQ）确认水质

43、量（OQ）及季节性波动（PQ）46.-安装中存在盲管 生物膜滋生导致的水污染 3 制备及配送系统的设计不当 1 规程规定取样方案 3 9 中中 确认制备中心及回路中不存在死体积（IQ）确认排水系统的安装及管道坡度（IQ）确认水质量（OQ）及季节性波动（PQ）47.-水与非控制环境接触 颗粒或微生物引起的水污染 3 制备及配送系统的设计不当 1 规程规定取样方案 3 9 中中 确认每个储罐通气阀均装有绝对过滤器 确认水质量（OQ）及季节性波动（PQ）48.工艺参数 流量 流量不足 生物膜滋生导致的水污染 3 制备及配送系统的设计不当 工艺参数不当 2 安装流量计和压力计 控制系统/警报激活 规程

44、规定取样方案 2 12 中中 确认关键仪表的校准（IQ）确认控制系统性能及警报激活（OQ）确认水质量（OQ）及季节性波动（PQ）49.温度 水温不当 生物膜滋生导致的水污染 3 制备及配送系统的设计不当 工艺参数不当 2 温度检测仪表到位 控制系统监测温度 规程规定取样方案 2 12 中中 确认关键仪表的校准（IQ）确认控制系统性能及警报激活（OQ）确认水质量（OQ）及季节性波动（PQ）50.消毒工艺 消毒工艺不当 消毒温度不当 消毒效率低，微生物水污染 3 消毒工艺设计不当 工艺参数不当 2 消毒规程 系统装有 UV 灯 规程规定取样方案 2 12 中中 确认 UV 灯的安装（IQ）确认水质

45、量（OQ）及季节性波动（PQ）Y Z J无菌制剂 GMP 实施指南 附 1.2 注射剂车间风险评估实例 469 注射用水 编编号号 步骤步骤 子步骤子步骤 风险风险 影响影响 S 原因原因 P 控制措施控制措施 D 起始起始RPN 风险水风险水平平 验证活动验证活动 51.设计-材质不适于注射用水 材质相互作用或材质有利于微生物活动而导致的水污染 4 制备及配送系统的设计不当 1 规程规定取样方案 3 12 高高 确认与水接触组件适当物料的使用（IQ）确认水质量（OQ）及季节性波动（PQ）52.-安装中存在盲管 生物膜滋生导致的水污染 4 制备及配送系统的设计不当 1 规程规定取样方案 3 1

46、2 高高 确认制备中心及回路中不存在死体积（IQ）确认排水系统的安装及管道坡度（IQ）确认水质量（OQ）及季节性波动（PQ）53.-水与非控制环境接触 颗粒或微生物引起的水污染 4 制备及配送系统的设计不当 1 规程规定取样方案 3 12 高高 确认每个储罐的通气阀均装有绝对过滤器（IQ）确认水质量（OQ）及季节性波动（PQ）54.工艺参数 流量 流量不足 生物膜滋生导致的水污染 4 制备及配送系统的设计不当 工艺参数不当 2 安装流量计和压力计 控制系统/警报激活 规程规定取样方案 2 16 高高 确认关键仪表的校准（IQ）确认控制系统性能及警报激活（OQ）确认水质量（OQ）及季节性波动（P

47、Q）55.温度 水温不当 生物膜滋生导致的水污染 4 制备及配送系统的设计不当 Inappropriate process parameters 工艺参数不当 2 温度计到位 控制系统监测温度 规程规定取样方案 2 16 高高 确认关键仪表的校准（IQ）确认控制系统性能及警报激活（OQ）确认水质量（OQ）及季节性波Y Z J附录：无菌药品生产风险控制实例 无菌制剂 GMP 实施指南 470 动（PQ）56.消毒工艺 消毒工艺不当 消毒温度不当 消毒效率低；微生物水污染 4 消毒工艺设计不当 工艺参数不当 2 消毒规程 系统中安装紫外灯 规程规定取样方案 2 16 高高 确认 UV 灯的安装 确

48、认水质量（OQ）及季节性波动（PQ）纯蒸汽 编编号号 步骤步骤 子步骤子步骤 风险风险 影响影响 S 原因原因 P 控制措施控制措施 D 起始起始RPN 风险水风险水平平 验证活动验证活动 57.设计-材质不适于纯蒸汽 材质相互作用或材质有利于微生物活动而导致的纯蒸汽污染 4 制备及配送系统的设计不当 1 规程规定取样方案 3 12 高高 确认与纯蒸汽接触组件使用适当材质（IQ）确认纯蒸汽质量（OQ）及季节性波动（PQ）58.-安装中存在盲管 生物膜滋生导致的纯蒸汽污染 4 制备及配送系统的设计不当 1 规程规定取样方案 3 12 高高 确认纯蒸汽站及回路中不存在死体积（IQ）确认排气系统的安

49、装及管道坡度（IQ）确认纯蒸汽质量（OQ）及季节性波动（PQ）59.工艺参数 压力、温度、流量等 纯蒸汽压力/温度/流量/电导率不适 生物膜滋生导致的纯蒸汽污染 纯蒸汽的物理属性（干燥度、过热蒸汽、不可冷凝气体）不当 4 制备及配送系统的设计不当 工艺参数不当 2 安装压力表 控制系统/警报激活 规程规定取样方案 2 16 高高 确认关键仪表的校准（IQ）确认控制系统性能及警报激活（OQ）确认纯蒸汽质量（OQ）及季节性波动（PQ）。质量必须包括化学质量、微生物质量及物理质量 Y Z J无菌制剂 GMP 实施指南 附 1.2 注射剂车间风险评估实例 471 氮气 编编号号 步骤步骤 子步骤子步骤

50、 风险风险 影响影响 S 原因原因 P 控制措施控制措施 D 起始起始RPN 风险风险水平水平 验证活动验证活动 60.设计 -材质不适于氮气的使用 惰性保护过程中产品污染 4 制备及配送系统的设计不当 1 规程规定取样方案 关键使用点前安装阻截颗粒及微生物的绝对过滤器 3 12 高高 确认与氮气接触组件使用适当材质（IQ）确认过滤器维护方案到位（IQ）确认氮气质量（OQ）61.工艺参数 压力、流量 压力或流量不足 产品惰性保护不当 4 配送系统的设计不当 工艺参数不当 2 安装仪表 警报激活 2 16 高高 确认关键仪表的校准（IQ）确认警报激活（OQ）压缩空气 编编号号 步骤步骤 子步骤子