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1、镇 痛 药麻醉性镇痛药呕吐,便秘成瘾性产生欣快幻觉耐受性,呼吸抑制麻醉药管理条例第1页/共81页镇 痛 药镇痛作用强大,临床用于锐痛-严重的创伤、或烧伤及内脏痉挛和肿瘤引起的剧烈疼痛 作用于作用于CNS,CNS,选择性抑制或消除痛觉。选择性抑制或消除痛觉。减轻由疼痛引起的紧张、焦虑等情绪,不影响意识第2页/共81页镇痛药的作用机理激动中枢阿片受体阿片受体药物第3页/共81页镇痛药的作用机理:烦躁不安，瞳孔散大，幻觉、兴奋，呼吸频率增快，血压增高；：介导镇痛、呼吸抑制、欣快感 1：镇痛 2：呼吸抑制作用，心率减慢，欣快感、依耐性：镇痛第4页/共81页镇痛药的起源公元前200年古希腊人用罂粟的浆汁
2、（阿片）来治疗疾病第5页/共81页镇痛药的起源1803，药剂师Surturner从鸦片中分离到吗啡(Morpheus-Morphine,吗啡)1833 工业化生产1968,确证吗啡的结构第6页/共81页镇痛药物分类一.吗啡及其衍生物二.合成镇痛药三.内源性阿片样物质第7页/共81页第一节 吗啡及其衍生物Morphine and its Derivatives第8页/共81页一）吗啡的结构和性质65789101341113151617第9页/共81页一）吗啡的结构和性质左旋吗啡1.五个环，五个手性中心2.I,II,IV共平面3.V，椅式，前方4.III，船式，后方IIIIVVIII第10页/共8
3、1页理化性质针状无色结晶，难溶于水、苯、醚、氯仿；易溶于热乙醇；D=-130.9第11页/共81页吗啡的酸碱两性碱性酸性经60多次试验，用酸水提取，经氨水沉淀得到；阿片中含量约9-15%第12页/共81页 吗啡的不稳定性 光、金属离子、中性和碱性条件下促进氧化3-酚羟基(双吗啡)氧化 N3第13页/共81页双吗啡，毒性较大O/hv第14页/共81页吗啡的不稳定性呋喃环开环PH3阿扑吗啡H+第15页/共81页阿朴吗啡兴奋呕吐中枢，起到催吐的作用治疗吞服毒物而不能施行洗胃术的病人。第16页/共81页制剂要求 PH3-5避光中性玻璃充氮和焦亚硫酸钠EDTA-Na第17页/共81页吗啡的代谢很强的首过
4、效应，硫酸和葡萄糖醛酸6:1，IA葡萄糖醛酸,A去甲吗啡，DA第18页/共81页适应症治疗严重、急性和慢性疼痛最普遍的镇痛药10mg(im),T1/2=3 hHCI/H2SO4第19页/共81页副作用 Mu()受体激动剂,一次5-10mg,一天少于15mg;呕吐便秘产生欣快幻觉耐受性,依赖性呼吸抑制 麻醉药管理条例第20页/共81页理想的镇痛药治疗严重疼痛，但是没有便秘、产生欣快幻觉、耐受性、依赖性和呼吸抑制的副作用；第21页/共81页选择性激动剂Mu()：1：疼痛 2：呼吸抑制、欣快感Kappa()：疼痛 Delta():疼痛、呼吸抑制、欣快感第22页/共81页吗啡的结构改造Molecula
5、r strip tease第23页/共81页二)吗啡的衍生物-结构的限制关键药效基团必须保留第24页/共81页受体结合模式必须是左旋体第25页/共81页二)吗啡的衍生物-结构的扩展367817结构的修饰第26页/共81页3-羟基的修饰烷基化活性和成瘾性均下降H=CH3 可待因20%H=CH2CH3 狄奥宁3第27页/共81页可待因CH3O10%,O-脱甲基CYP2D6N-脱甲基弱的mu 受体激动剂镇痛活性只有吗啡的20%用于治疗中等程度的疼痛止咳药 口服第28页/共81页3-羟基的修饰欣快感上升，HIV 1898,Bayer第29页/共81页C环的修饰 双键还原，活性增强H6=-C=O 氢吗啡
6、酮(8 fold,)14 -OH 羟吗啡酮,(10 fold,)614C第30页/共81页蒂巴音第31页/共81页E环的修饰第32页/共81页3-5 carbons第33页/共81页Receptor binding model第34页/共81页受体结合模式第35页/共81页17-N取代基N的取代基的改变可从激动剂变为拮抗剂第36页/共81页盐酸纳洛酮Naloxone HydrochlorideHCIMu受体拮抗剂第37页/共81页盐酸纳洛酮理化性质：白色粉末，左旋体 D-170-181;临床用途：麻醉药过量解毒剂，吗啡类药物中毒的解毒剂。第38页/共81页结构简化367817第39页/共81页
7、第二节 合成镇痛药Synthetic Analgesics第40页/共81页合成镇痛药的分类1),吗啡喃类Morphinan2),苯并吗喃类Benzomorphane3),4-苯基哌啶类4-phenylpiperidine4),4-苯胺哌啶类anilidopiperdines5),二苯基庚酮Diphenylheptanone 第41页/共81页1),吗啡喃类Morphinan第42页/共81页布托啡诺(Butorphanol)强的 受体激动剂 受体拮抗剂 D双重激动剂-拮抗剂第43页/共81页布托啡诺活性比吗啡强6倍呼吸抑制和成瘾性小于完全的mu受体激动剂副作用:镇静,呕吐第44页/共81页布
8、托啡诺-OH,IAT1/2=34 hr第45页/共81页2)苯并吗喃类喷他佐辛Pentazocine镇痛新,Talwin IVIII第46页/共81页喷他佐辛Pentazocine有旋光性，左旋体活性为右旋体的20倍易溶于氯仿,甲醇和乙醚第47页/共81页喷他佐辛mu 受体弱拮抗剂(1/30 naloxone)kappa 受体激动剂(1/6 Morphine)镇痛效力为吗啡的1/3副作用小第一个用于临床的非麻醉镇痛药第48页/共81页喷他佐辛烦躁不安,血压升高和心跳加快与吡苄明合用产生欣快感但减弱烦躁不安第49页/共81页喷他佐辛的代谢T1/2=34 hr口服剂量：注射剂量=2：1结和反应,I
9、A-OH,-COOH,IA第50页/共81页 3),4-苯基哌啶类盐酸哌替啶,PethidineIVIIIII度冷丁度冷丁第51页/共81页盐酸哌替啶Hydrochloride Pethidine1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐第52页/共81页哌替啶理化性质白色结晶，mp.186-190溶于水、乙醇、氯仿，不溶于乙醚；第53页/共81页哌替啶稳定性常温下稳定但易吸潮PH=4.5-5.5 PH4,酯键水解;加Na2CO3,游离碱,mp.30-31C，第54页/共81页哌替啶代谢水解结合反应去甲基和结合反应由于首过效应，生物利用度低，50%，注射使用第55页/共81页哌替啶临床用途l典
10、型的 mu受体激动剂:活性只有吗啡的10%；l产科的无痛分娩(childbirth,25mg)l麻醉药，麻醉诱导 l中枢兴奋l欣快症第56页/共81页哌替啶的合成第57页/共81页哌替啶的结构修饰1.N-引入大基团氟哌啶醇 2.ester amide 苯胺基哌啶类：镇痛活性最强 第58页/共81页4),4-苯胺哌啶类枸橼酸芬太尼 4-苯胺哌啶 N-苯基-N1-（2-苯乙基）-4-哌啶基丙酰胺 枸橼酸盐第59页/共81页枸橼酸芬太尼白色的结晶，溶解于水和甲醇mp.149-151C第60页/共81页枸橼酸芬太尼适应症 mu 激动剂，80 吗啡，用于严重的疼痛麻醉药眩晕，恶心第61页/共81页舒芬太
11、尼治疗指数最高，安全性好；阿芬太尼和舒芬太尼，作用迅速，维持时间短，临床通常用于手术中辅助麻醉。Generic Name ED50/mgkg-1potencyLD50/mgkg-1LD50/ED50哌替啶哌替啶6.0129.04.8芬太尼芬太尼0.0115503.177阿芬太尼阿芬太尼0.04413747.51080舒芬太尼舒芬太尼0.00071850017.925200卡芬太尼卡芬太尼0.00034178003.410000第62页/共81页瑞芬太尼Remifentanil96,Glaxo-WellcomeA agonistRapid onsetPotency 10002000*Pethid
12、ineA pain-killer,Anesthetic inducerShorter duration of action10-45min 第63页/共81页5),二苯基庚酮 Diphenylheptanone盐酸美沙酮Methadone第64页/共81页盐酸美沙酮Methadone4,4-二苯基-6-二甲胺基-3-庚酮盐酸盐第65页/共81页盐酸美沙酮Methadone美散痛，非那酮，阿米酮，芬那酮含有一个手性碳，左旋体活性是右旋体的20倍第66页/共81页美沙酮的代谢脱甲基/CYP450/IA醇 dehydrogenase/A T1/2=19hr Once a day dosingis e
13、xpensive第67页/共81页美沙酮的代谢第68页/共81页美沙酮的代谢LAAM口服一次抑制戒断状态3天第69页/共81页左旋乙酰美沙醇 Levo-alpha-acetylmethadol口服起效慢75-100mgLAAM口服一次抑制戒断状态3天第70页/共81页美沙酮临床用途 mu 受体激动剂口服和注射同样有效适用于创伤、手术和晚期癌症等所致的剧痛治疗吸毒成瘾者第71页/共81页第三节 阿片受体和阿片样物质Opiate Receptors and Opiate-Like Substances 第72页/共81页阿片受体和内源性镇痛物1974亮氨酸脑啡肽H-Tyr-Gly-Gly-Phe-
14、Leu-OH甲硫氨酸脑啡肽H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH内啡肽：共有20多种第73页/共81页甲硫胺酸脑啡肽第74页/共81页镇痛药与阿片受体平坦的芳环碱性中心烃基突出第75页/共81页镇痛药与阿片受体第76页/共81页镇痛药与阿片受体1 平坦的芳环；2 碱性中心，在生理条件下，形成阳离子；碱性中心和平坦的芳环在同一平面；3 连接两部分的烃基突出与平面的前方；第77页/共81页本章重点1、了解镇痛药物的发展；了解阿片受体和内源性的阿片样物质；熟悉镇痛药物的构效关系；2、熟悉可待因、海洛因、纳诺酮、布托啡诺、曲马朵的结构及临床用途；3、掌握镇痛药物的类型；掌握盐酸吗啡、盐酸哌替
15、啶、枸橼酸芬太尼、盐酸美沙酮和喷他佐辛的结构、理化性质、体内代谢及临床用途；4、掌握哌替啶的合成方法。第78页/共81页案例分析 作为社区医院的药剂师小陈，25岁,肿瘤晚期，刚刚般到本社区为了控制疼痛，一直服用药物 1(4mg q 4-6h),社区医生建议他换用药物 2.第79页/共81页1,1 和 2的作用靶点各是什么?2,你认为换用药物2的优点是什么?3,你是否赞同社区医生的处方？为什么？4,Should you be worried about the possibility of opioid addiction in CB12Butorphanol第80页/共81页感谢您的观看！第81页/共81页