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1、毒性反应类型毒性反应类型非共价键结合（可逆）非共价键结合（可逆）共价键结合（不可逆）自由基共价键结合（不可逆）自由基氢键相互作用；氢键相互作用；R-SH上获取上获取H生成生成R-S*电子转移电子转移:Fe+2氧化成氧化成Fe+3酶反应酶反应:蛇毒蛋白损毁生物分子水解酶蛇毒蛋白损毁生物分子水解酶第2页/共43页第1页/共43页细胞功能紊乱导致毒性细胞功能紊乱导致毒性一、毒源性细胞调节紊乱一、毒源性细胞调节紊乱1.基因表达失调基因表达失调 转录失调转录失调 信号失调信号失调 信号产生失调信号产生失调2.进行性细胞活动失调进行性细胞活动失调 电兴奋失调电兴奋失调 其他细胞活动失调其他细胞活动失调第3
2、页/共43页第2页/共43页细胞功能紊乱导致毒性细胞功能紊乱导致毒性细胞维持改变细胞维持改变1.细胞内维持受损细胞内维持受损 ATP合成受损合成受损 细胞内钙离子持续上升细胞内钙离子持续上升2.细胞外维持受损细胞外维持受损 第4页/共43页第3页/共43页修复或错误修复修复或错误修复一一.分子修复分子修复蛋白修复蛋白修复脂质修复脂质修复DNA修复修复二二.细胞修复细胞修复三三.组织修复组织修复凋亡凋亡增生增生副作用组织损伤副作用副作用组织损伤副作用 炎症、改变蛋白合成、炎症、改变蛋白合成、第5页/共43页第4页/共43页修复或错误修复修复或错误修复四、修复不完全导致的毒性四、修复不完全导致的毒
3、性组织坏死组织坏死纤维化纤维化致癌致癌 DNA修复失败、凋亡失败修复失败、凋亡失败第6页/共43页第5页/共43页药物药物/毒物代谢动力学毒物代谢动力学药物的吸收：胃肠道吸收、肺吸收、皮肤吸收药物的吸收：胃肠道吸收、肺吸收、皮肤吸收药物的分布药物的分布分布容积分布容积药物蓄积：血浆蛋白结合、肝肾储存、脂肪储存、骨骼药物蓄积：血浆蛋白结合、肝肾储存、脂肪储存、骨骼血脑屏障血脑屏障胎盘屏障胎盘屏障药物的代谢药物的代谢I 相反应相反应相反应相反应药物的排泄药物的排泄第7页/共43页第6页/共43页药物药物/毒物代谢动力学毒物代谢动力学毒代动力学毒代动力学给药剂量，血药浓度，毒性反应，阐明量效、时效关
4、系给药剂量，血药浓度，毒性反应，阐明量效、时效关系预测药物毒性靶器官，预测药物安全剂量预测药物毒性靶器官，预测药物安全剂量明确重复给药动力学特征明确重复给药动力学特征药物毒性产生原因药物毒性产生原因第8页/共43页第7页/共43页药物对肝脏的毒性作用药物对肝脏的毒性作用肝脏功能：糖类储存和代谢；内、外源性物质代谢；血浆蛋白结合；尿素形成；脂肪代谢；胆汁形成肝脏是经口服或腹腔给药第一个分别器官，是潜在毒性药物作用最高浓度器官肝损伤类型：干细胞死亡，脂肪肝，胆汁淤积，肝硬化干细胞死亡质膜破裂，细胞内酶外溢，LDH、ALT、AST血清中浓度骤然升高机制脂质过氧化，生物大分子结合，线粒体损伤，细胞骨架
5、损伤等第9页/共43页第8页/共43页药物对肝脏的毒性作用药物对肝脏的毒性作用脂肪肝脂质含量大于肝总重5%，大泡脂肪变性，微泡脂肪变性胆汁淤积胆汁形成减少氨苄青霉素，氯丙嗪，甲苯磺丁脲，乙醇肝硬化慢性肝损伤晚期导致纤维化长期饮酒，甲基多巴，双氯酚酸第10页/共43页第9页/共43页药物对肾脏的毒性药物对肾脏的毒性肾单位肾小球（120ml/min)，肾小囊，肾小管损伤后肾脏病理反应急性肾功能衰竭肾小球滤过速度迅速降低，血中含氮物质急剧增加慢性肾功能衰竭肾功能不断退化肾毒性药物非甾体抗炎药，氨基糖苷，第一代头孢第11页/共43页第10页/共43页药物致癌作用药物致癌作用化学致癌作用直接致癌不经代谢
6、直接与细胞生物大分子作用间接致癌代谢产物致癌促癌物促进癌的发生烟草遗传致癌第12页/共43页第11页/共43页药物毒性评价药物毒性评价临床前药物毒性评价的意义药物的安全剂量范围毒性表现和毒性作用部位临床前药物毒性评价的内容国外情况60年代生殖试验（一般生殖毒性试验、致畸试验、围产期试验、三代试验），70年代建立致突变方法-Ames法，致癌试验方法，致癌试验，依赖性试验，局部毒性试验（过敏试验、皮肤刺激试验、光敏试验）。美国FDA1978年制定Goodlaboratorypracticefornationallaboratorystudies第13页/共43页第12页/共43页药物毒性评价药物毒
7、性评价GLPS主要包括：参加研究人员必须训练有素从始至终必须有严格的管理及监督实验的各个环节必须制定出标准操作规程。我国新药审批办法的要求将药品分为化学药与中药将药物研究分成临床前动物实验与临床研究第14页/共43页第13页/共43页药物毒性评价药物毒性评价一、中药第一类：1.中药材的人工制成品。2.新发现的中药材及其制剂。3.中药材中提取的有效成分及其制剂。4.复方中提取的有效成分。第二类：1.中药注射剂。2.中药材新的药用部位及其制剂。3.中药材、天然药物中提取的有效部位及其制剂。4.中药材以人工方法在动物体内的制取物及其制剂。5.复方中提取的有效部位群。第15页/共43页第14页/共43
8、页药物毒性评价药物毒性评价第三类：1.新的中药复方制剂。2.以中药疗效为主的中药和化学药品的复方制剂。3.从国外引种或引进养殖的习用进口药材及其制剂。第四类：1.改变剂型或改变给药途径的制剂。2.国内异地引种或野生变家养的动植物药材。第五类：增加新主治病症的药品。二、化学药品第一类：首创的原料药及其制剂。1.通过合成或半合成的方法制成的原料药及其制剂。2.天然物质中提取的或通过发酵提取的有效单体及其制剂。3.国外已有药用研究报道，尚未获一国药品管理当局批准上市的化合物。第16页/共43页第15页/共43页药物毒性评价药物毒性评价第二类：1.已在国外获准生产上市，但未载入药典，我国也未进口的药品
9、。2.用拆分、合成的方法首次制得的某一已知药物中的光学异构体及其制剂。3.国外尚未上市的由口服、外用或其它途径改变为注射途径给药者，或由局部用药改为全身给药者（如口服、吸入等制剂）。第三类：1.由化学药品新组成的复方制剂。2.由化学药品与中药新组成的复方制剂并以化学药品发挥主要作用者。3.由已上市的多组分药物制备为较少组分的原料药及其制剂。4.由动物或其组织、器官提取的新的多组分生化药品。第17页/共43页第16页/共43页药物毒性评价药物毒性评价第四类：1.国外药典收载的原料药及制剂。2.我国已进口的原料药和/或制剂（已有进口原料制成的制剂，如国内研制其原料及制剂，亦在此列）。3.用拆分或合
10、成方法制得的某一已知药物中国外已获准上市的光学异构体及制剂。4.改变已知盐类药物的酸根、碱基（或金属元素）制成的原料药及其制剂。此种改变应不改变其药理作用，仅改变其理化性质（如溶解度、稳定性等），以适应贮存、制剂制造或临床用药的需要。第18页/共43页第17页/共43页药物毒性评价药物毒性评价5.国外已上市的复方制剂及改变剂型的药品。6.用进口原料药制成的制剂。7.改变剂型的药品。8.改变给药途径的药品（不包括第二类新药之3）。第五类：已上市药品增加新的适应症者。1.需延长用药周期和/或增加剂量者。2.未改变或减少用药用期和/或降低剂量者。3.国外已获准此适应症者。第19页/共43页第18页/
11、共43页药物毒性评价药物毒性评价影响药物毒性试验的因素与药物有关的因素：给药途径，剂型，给药部位、药物溶媒、药物晶型实验动物因素：种、性别、年龄、体重第20页/共43页第19页/共43页Acute toxicity test急性毒性试验：24h内单次或多次大剂量给药所出现的有害作用目的：测定药物medianlethaldoseLD50初步估计毒性大小，观察动物中毒症状估计靶器官，为长期毒性试验提供剂量参考大鼠LD50参考值剧毒1%（Mg/kg），高毒1，中等毒性50，低毒500，微毒5000第21页/共43页第20页/共43页Acute toxicity test基本要求：中国选用2种动物，日
12、本2种，美国34种，急性毒性试验设计原则及方法英国2种动物：通常选用啮齿类动物大鼠或小鼠（一般不用家兔做口服急毒试验）动物分组：试验时限与量限：我国714d，口服5g/kg,注射2g/kg观察指标：笼边观察，死亡过程与时间，体重，尸体解剖及病理组织学检查第22页/共43页第21页/共43页Acute toxicity test实验设计原则实验动物：小鼠，大鼠，犬、猴，常选用小鼠健康状况体重性别：动物性别不同对毒物敏感程度不同动物分组方法剂量水平选择：通过文献检索，先通过小批量动物摸索给药途径：ipigivscimpo观察指标：龙边观察，死亡过程与时间第23页/共43页第22页/共43页Long
13、-term toxicity impact and testLong-termtoxicitytest:实验动物连续多日接触较大剂量的药物引起的中毒效应。与急性毒性试验比较：给药期限24h临床用药3-4倍，剂量范围比急性毒性小得多观察毒效应不同：急毒以死亡为效应的质反应，长期毒性试验观察体重、摄食量、血液学、血液生化等量反应为指标。目的：1.观察实验动物在长期反复给药情况下，了解药物有无蓄积作用，是否产生耐药性，出现哪些毒性反应，量效关系如何。2.初步估计不出现毒性作用的最大耐受剂量和出现毒性的最小剂量，为人用药安全剂量提供参考。第24页/共43页第23页/共43页Long-term toxi
14、city impact and test实验设计原则及方法原则：两种动物、三个剂量（高、中、低）。实验动物：种类及品系：可选用任何种类的动物。我国药政部门规定一种为啮齿动物首先大鼠。另一种为非啮齿类动物首选狗，首选Beagl，二类新药可选杂种狗，吸入给药首选猴。性别：雌雄兼顾，也可仅用一种性别动物。数量：每组啮齿类2040只非啮齿类46只。给药期限：临床疗程的34倍时间。创新药不少于90天。第25页/共43页第24页/共43页Long-term toxicity impact and test给药水平的选择三个剂量组必不可少，高剂量组：足以引起明显毒性反应或严重毒性反应，死亡控制在20%以内。
15、低剂量组：不引起毒性作用。在两剂量组间插入中剂量组以反映量效关系。给药方法：尽量与临床给药途径一致。观察指标日常观察：一般内容、生长率、食耗。测定指标：器官重量、血液学、血液生化。我国药政部门规定AST,ALT,ALP,BUN,TP,Alb,Glu,TC,Crea,T-BIL第26页/共43页第25页/共43页Partial toxicity testPartialtoxicitytest:局部用药后引起的毒性反应。（栓剂、软膏、滴剂、洗剂、搽剂、透皮贴剂、喷雾剂、粉剂）。皮肤毒性试验皮肤急性毒性试验：成年家兔、豚鼠、大鼠。涂药24h，连续观察714天。皮肤长期毒性试验：家兔首选其次豚鼠、大鼠
16、，剂量：高：导致毒性反应。低：不出现任何毒性反应。中：产生最小的可观察到毒性反应。观察指标：第27页/共43页第26页/共43页Partial toxicity test刺激试验皮肤刺激试验：皮肤接触药物是否产生可逆性炎症。动物：首选家兔其次豚鼠眼睛刺激性试验：动物首选白色家兔至少4只。致敏作用：特点病理变化不同于中毒性改变，不易找到一般中毒剂量，有一定的潜伏期。致敏条件：1.致敏源，2.致敏条件，3.激发动物豚鼠第28页/共43页第27页/共43页The study of mutation-induce impact and test method概述：1910年-Muller-果蝇-遗传染
17、色体理论，1927年-MullerX-ray果蝇基因诱变，1949年Auerbach-化学物质引起基因突变，1948年，1953年Watson,CrickDAN双螺旋结构，20世纪70年代90%癌症与化学物质有关，1972年美国加州大学Ames建立Ames实验方法。1967年DNA连接酶1970年smith限制性内切酶1973DNA重组技术1988年PCR1997克隆羊多利2003.4.14人类基因组序列图绘制完成第29页/共43页第28页/共43页The study of mutation-induce impact and test method基因突变：组成染色体的一个或几个基因发生改变
18、，分为点突变、移码突变。点突变：DNA上多核苷酸链上的碱基中嘌呤相互取代移码突变：DNA多核苷酸链上碱基序列中丢失一个或几个碱基，或插入一个或几个化合物分子，结果使突变位点碱基序列发生改变。染色体畸变：数目、结构致突变因素：化学物质、物理因素（辐射-高低温）、生物因素（病毒）自发突变。后果：对人类基因库影响、肿瘤、畸胎、死胎。第30页/共43页第29页/共43页The study of mutation-induce impact and test method致突变检测方法鼠伤寒沙门氏杆菌回复突变试验大肠杆菌回复突变试验哺乳动物体外细胞遗传实验哺乳动物体外细胞基因突变试验哺乳动物体内骨髓细胞
19、实验哺乳动物体外基因突变试验果蝇隐性伴性致死试验啮齿动物显性致死试验第31页/共43页第30页/共43页The study of mutation-induce impact and test methodAmes试验：组氨酸缺陷型鼠伤寒沙门氏菌突变株为测试指示菌，观察在测试药物作用下回复突变型为野生型的方法。37培养48h第32页/共43页第31页/共43页The study of reproductive toxicity一般生殖毒性试验：研究药物对整个生殖过程的影响。包括生殖细胞的发生（精致、卵细胞）、卵细胞受精着床胚胎形成、胚胎发育。动物：至少一种动物，一般用小鼠或大鼠，给药60d，每
20、组雄性动物10只，雌雄20只繁殖试验了解药物对实验动物性腺、交配、受孕、妊娠分娩、哺乳以及后代发育的影响。包括一代、两代、三代试验。第33页/共43页第32页/共43页The study of mutation-induce impact and test method试验动物：至少在一种属地动物进行试验，优选大鼠。致畸试验teratogenictest动物：兔、大鼠、小鼠、豚鼠第34页/共43页第33页/共43页The study of cancer-induced effect药物致癌机理细胞突变说1928年Roreni癌基因致癌oncogene药物致癌危害作业评价通过突变试验进行致癌物筛
21、选动物长期致癌试验：动物：大鼠、小鼠、金黄地鼠，雌雄各半，剂量：尽可能较高剂量期限：大鼠两年，小鼠一年半观察、病理检查动物饲养第35页/共43页第34页/共43页Drug dependence test and narcotic drugs药物依赖：药物与机体相互作用造成的一种精神状态。特征：强烈的欲望或强迫性要求，为维持原药效，剂量递增，精神依赖与机体依赖。药物身体依赖性动物实验方法自然戒断实验Spontaneousornaturalwithdrawaltest:小鼠自然戒断实验：分组，阳性对照吗啡或磷酸可待因造模7天，药物组，空白组。第8天戒断，观察体重变化，以体重下降为指标。大鼠自然戒断实验催促戒断实验Precipitationorwithdrawaltest替代戒毒实验第36页/共43页第35页/共43页毒品：处于非医疗目的，而反复连续使用能够产生依赖或成瘾的药品。分类：植物类，大麻、古柯叶、鸦片化学合成，巴比妥、苯二氮、可卡因、苯丙胺半合成，海洛因第37页/共43页第36页/共43页第38页/共43页第37页/共43页第39页/共43页第38页/共43页第40页/共43页第39页/共43页第41页/共43页第40页/共43页第42页/共43页第41页/共43页第43页/共43页第42页/共43页感谢您的观看！第43页/共43页