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1、药物性肝损伤概述是指药物或（及）其代谢产物引起的肝损害，是引起肝损伤的常见病因。年发病率1-10/10万人药物性肝损伤中只有少部分是由有剂量依赖的毒性药物引起，而觉大多数是特异性反应，机制不明确，难以预测，可能与环境和易感因素有关。第1页/共29页流行病学流行病学危险因素：1.宿主因素：包括遗传学因素和非遗传学因素。（1）年龄：高龄可能是DILI的重要易感因素；（2）性别：女性可能对某些药物，如米诺环素、甲基多巴等表现出更高的易感性，且易于呈现慢性自身免疫性肝炎的特点。传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）引起的肝损伤在女性中也更多见。（3）妊娠：妊娠期DILI
2、常见可疑药物有甲基多巴、肼苯达嗪、抗生素、丙基硫氧嘧啶（PTU）及抗逆转录病毒药物（ART）等。PTU可致孕妇暴发性肝炎，病死率高，FDA（食品药品监督管理局）已给予黑框警示。（4）基础疾病：有慢性肝病基础的患者更易发生DILI的证据有限。但一旦发生，出现肝功能衰竭甚至死亡的风险更高。有研究提示，乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染可增加ART或抗结核药发生DILI的风险。人类免疫缺陷病毒（HIV）感染是某些DILI的易感因素，也是影响HIV感染者DILI发病率和病死率的重要因素。自身免疫性肝病也可能增加患者对DILI的易感性，特别是使慢性DILI的发生风险增加。尚不清楚非酒精性
3、脂肪性肝病（NAFLD）和肥胖是否增加DILI的风险。糖尿病是某些药物引起DILI的易感因素，有研究提示糖尿病与DILI严重程度独立相关。肿瘤及心脏病也是慢性DILI的可能危险因素。第2页/共29页2药物因素：药物的化学性质、剂量、疗程，以及药物相互作用常可影响DILI的潜伏期、临床表型、病程和结局。一种药物可改变其他药物的吸收、分布、代谢、排泄和药理作用。药物相互作用是临床上DILI风险增加不容忽视的因素，如当抗结核药物与唑类抗真菌药、甲氨蝶呤、抗痉挛药、氟烷或APAP等药物同时使用时，DILI的发生率将增加。中药材种植和炮制等过程中的污染也是增加DILI发生风险的重要因素。3环境因素：过量
4、饮酒可能增加度洛西汀、APAP、甲氨蝶呤及异烟肼等引起DILI的风险3。吸烟对DILI易感性的影响尚不清楚。第3页/共29页各类引起肝损伤的药物各类引起肝损伤的药物由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。TCM 是指在我国中医等传统民族医药学理论指导下生产和使用的各种草药和非草药类的中药材、饮片和复方中成药，NM 是指应用现代医药理论和技术制备的天然药用物质及其制剂。DILI 是最常见和最严重的药物不良反应（ADR）之一重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡。迄今仍缺乏简便、客观、特异的诊
5、断指标和特效治疗手段。第4页/共29页引起引起DILIDILI的药物百分比的药物百分比药物：传统中药 23%抗感染药 17.6%抗肿瘤药 15%激素类药 14%心血管药 10%NSAIDs 8.7%免疫抑制剂 4.7%镇静和神经精神药物 2.6%中草（成）药所致DILI以中成药常见，国内常以何首乌、土三七以及治疗骨质疏松、关节炎、白癜风、银屑病、湿疹、痤疮等疾病的某些复方制剂等；抗肿瘤药物所致DILI多以化疗联合用药多见，两类文献中，中草（成）药和保健品引起的DILI均在20%左右。在欧美发达国家，NSAIDs、抗感染药物、草药和膳食补充剂（HDS）是导致 DILI 的常见原因。其中，对乙酰氨
6、基酚（APAP）是引起 ALF 最主要的原因。第5页/共29页发病机制肝是药物清除、生物转化和分泌的重要场所。肝常能通过多种机制适应低水平的肝毒性，然而当药物代谢过程中毒反应性产物的产生超过它们能安全排泄的速率时就会引起肝损伤。药物性肝损伤的机制还包括药物本身的毒性、免疫过敏机制、代谢过程中由肝实质摄取、经胆盐及有机阴离子的转运和排除异常等方案。第6页/共29页（一）非免疫机制 某些药物（如对乙酰氨基酚）在肝脏内P450酶作用下可转化为毒性代谢产物，产生亲电子基和氧自由基，引起肝内谷胱甘肽消耗，并与蛋白质、核酸和脂质等大分子物质供价结合，引起脂质过氧化，破坏线粒体、细胞骨架、微管、内质网及细胞
7、核功能，结果导致肝细胞变性、坏事、凋亡和对炎症介质的敏感性增高。如果药物及代谢产物引起肝窦底侧膜的摄取障碍、肝细胞分泌胆汁功能破坏和毛细胆管膜上的转运器的功能障碍，则可导致药物性胆汁淤积。第7页/共29页（二）免疫过敏机制（二）免疫过敏机制（二）免疫过敏机制（二）免疫过敏机制药物反应性代谢产物可通过改变肝细胞的蛋白质形成新抗原、以半抗原复合物形式获得抗原性、诱导自身抗体的产生等启动细胞免疫和（或）体液免疫反应，引导免疫介导的肝损伤。第8页/共29页（三）易感因素许多获得和遗传因素与药物性肝损伤的发生危险性有关，如：年龄（老龄）。性别（女性）。慢性酒精摄入。药物间协同作用。基础疾病（肝脏疾病和代
8、谢紊乱）等。对于老年人、新生儿、营养不良者和已患有肝、肾疾病的患者应适当调整用药剂量。宿主遗传因素：一些药物生物转化、解毒以及免疫反应过程相关基因（如细胞色素p450、转运基因、解毒酶、免疫因子、HLA基因等）的单核苷酸多态性与特异性药物性肝损伤相关。第9页/共29页DILI DILI 的临床分型和表现的临床分型和表现（一）DILI 的临床分型1.固有型和特异质型 是基于发病机制的分型。固有型 DILI 具有可预测性，与药物剂量密切相关，潜伏期短，个体差异不显著。固有型 DILI 已相对少见，除非收益明显大于风险的药物，才能批准上市。特异质型（IDILI）具有不可预测性，现临床上较为常见，个体
9、差异显著，与药物剂量常无相关性，动物实验难以复制，临床表现多样化。多种药物可引起 IDILI。IDILI 又可分为免疫特异质性 DILI 和遗传特异质性 DILI。免疫特异质性 DILI 有两种表现，一是超敏性，通常起病较快（用药后 16 周），临床表现为发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等，再次用药可快速导致肝损伤；另一种是药物诱发的自身免疫性损伤，发生缓慢，体内可能出现多种自身抗体，可表现为 慢性自身免疫性肝炎（AIH）或类似原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）等自身免疫性肝病，多无发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等表现。遗传特异质性 DILI 通常无免疫反应特征，起病缓慢（最
10、晚可达 1年左右），再次用药未必快速导致肝损伤 。2.急性 DILI 和慢性 DILI 是基于病程的分型。本指南采用的慢性 DILI 定义为：DILI 发生 6 个月后，血清 ALT、AST、ALP 及 TBil 仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。在临床上，急性 DILI 占绝大多数，其中 6%20%可发展为慢性 。有研究显示，急性 DILI发病 3 个月后约 42%的患者仍存在肝脏生化指标异常，随访 1 年约 17%的患者仍存在肝生化指标异常。胆汁淤积型 DILI 相对易于进展为慢性。第10页/共29页3.肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型 是基于受损
11、靶细胞类型的分类。由国际医学组织理事会（CIOMS）初步建立、后经修订的前三种 DILI 的判断标准为：（1）肝细胞损伤型：ALT 3 ULN，且 R5；（2）胆汁淤积型：ALP 2 ULN，且 R2；（3）混合型：ALT3 ULN，ALP2 ULN，且 2R5。若 ALT 和 ALP 达不到上述标准，则称为“肝脏生化学检查异常”。R（ALT 实测值/ALT ULN）/（ALP 实测值/ALP ULN）。在病程中的不同时机计算 R 值，有助于更准确地判断 DILI 的临床类型及其演变。新近有研究提出“新 R 值（new R,NR）”，与 R 的不同是取 ALT或 AST 两者中的高值进行计算
12、。胆汁淤积型 DILI 约占 DILI 总数的 30%，有认为此估算可能偏低 69。肝血管损伤型 DILI 相对少见，发病机制尚不清楚，靶细胞可为肝窦、肝小静脉和肝静脉主干及门静脉等的内皮细胞，临床类型包括肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞（SOS/VOD）、紫癜性肝病（PH）、巴德-基亚里综合征（BCS）、可引起特发性门静脉高压症（IPH）的肝汇管区硬化和门静脉栓塞、肝脏结节性再生性增生（NRH）等。致病药物包括含吡咯双烷生物碱的草药、某些化疗药、同化激素、避孕药、免疫抑制剂及 ART 等，其靶向的血管内皮细胞各有不同或存在交叉。例如，SOS/VOD 与肝窦和肝脏终末小静脉内皮的损伤有关，临床上主
13、要由大剂量放化疗以及含吡咯双烷生物碱的植物如土三七等引起 。土三七等引起的 SOS/VOD 近 10 年来我国已报道 100 余例。应注意感染、免疫紊乱、各种能导致血液高凝、高粘或促血栓形成的因素、微量元素异常及肿瘤等也可引起肝血管损伤，这些因素可单独或共同起作用。4.DILI 相关肝脏良性和恶性肿瘤第11页/共29页病理DILI可引起所有类型的肝损伤病理变化。而肝内所有细胞均会受到药物的影响，有些药物甚至可能出现多种损伤表现。临床较多见的是类似急性黄疸性肝炎和胆汁淤积性肝病的症状和实验室检查异常。第12页/共29页第13页/共29页第14页/共29页DILI 的临床表现（二）DILI 的临床
14、表现急性 DILI 的临床表现通常无特异性。潜伏期差异很大，可短至 1 至数日、长达数月。多数患者可无明显症状，仅有血清 ALT、AST 及 ALP、GGT 等肝脏生化指标不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状。淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等。少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现。病情严重者可出现 ALF 或亚急性肝衰竭（SALF）。慢性 DILI 在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、AIH 样 DILI、慢性肝内胆汁淤积和胆管消失综合征（VBDS）等
15、。少数患者还可出现肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞（SOS/VOD）及肝脏肿瘤等。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黄疸、肝脏肿大等表现。第15页/共29页实验室检查（一）实验室检查多数 DILI 患者的血常规较基线并无明显改变。过敏特异质患者可能会出现嗜酸性粒细胞增高（5%）。需注意基础疾病对患者血常规的影响。血清 ALT、ALP、GGT 和 TBil 等改变是目前判断是否有肝损伤和诊断 DILI 的主要实验室指标。血清 ALT 的上升较 AST 对诊断 DILI 意义可能更大89，其敏感性较高，而特异性相对较低，一些急性 DILI患者 ALT 可高达正常值上限 100 倍以上，但也应注意某些
16、DILI 未必出现血清 ALT 显著上升，如 50%服用他克林的患者可表现为 ALT 轻度升高，通常不进展为更严重的肝损伤。第16页/共29页对于 ALP 升高，应除外生长发育期儿童和骨病患者的非肝源性 ALP 升高。血清 GGT 对胆汁淤积型/混合型 DILI 的诊断灵敏性和特异性可能不低于 ALP。血清 TBil 升高、白蛋白水平降低和凝血功能下降均提示肝损伤较重。其中，血清白蛋白水平下降需除外肾病和营养不良等病因，凝血功能下降需除外血液系统疾病等病因。通常以凝血酶原时间国际标准化比率（INR）1.5 判断为凝血功能下降，也可参考凝血酶原活动度（PTA）等指标加以判断。第17页/共29页（
17、二）影像检查（二）影像检查急性 DILI 患者，肝脏超声多无明显改变或仅有轻度肿大。药物性 ALF 患者可出现肝脏体积缩小。少数慢性 DILI 患者可有肝硬化、脾脏肿大和门静脉内径扩大等影像学表现，肝内外胆道通常无明显扩张。影像学对肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞（SOS/VOD）的诊断有较大价值，CT 平扫见肝肿大，增强的门静脉期可见地图状改变（肝脏密度不均匀，呈斑片状）、肝静脉显示不清、腹水等。超声、CT 或 MRI 等常规影像学检查和必要的逆行胰胆管造影对鉴别胆汁淤积型 DILI 与胆道病变或胰胆管恶性肿瘤等有重要价值。第18页/共29页（三）DILI 新的生物标志物 理想的 DILI 生物
18、标志物应有助于判断亚临床 DILI，提高临床 DILI 的诊断率，区分 DILI 的严重程度，鉴别适应性和进展性 DILI，帮助判断 DILI 的预后等。目前临床常用指标为血清 ALT、ALP、TBil以及 INR，尽管可帮助判断 DILI 严重程度及预后，但对 DILI 诊断缺乏特异性。近年报道多种新的与 DILI 相关的血清学、生化学和组织学生物标志物，如与细胞凋亡相关的细胞角蛋白 18 片段（CK-18Fr），可溶性 Fas 和 FasL（sFas/sFasL），可溶性 TNF-和 TNF 受体（sTNF-/sTNFR），以及可溶性 TNF 相关性凋亡诱导性配体（sTRAIL）；与细胞坏
19、死相关的如全长 CK-18（CK-18FL），高迁移率族 B1 蛋白（HMGB1），miR-122 等微小 RNA；线粒体特异性生物标志物 91,97；针对CYPs 等药物代谢酶的循环自身抗体 ；反映胆汁淤积的生物标志物 98；反映对 DILI 易感性的遗传学生物标志物，如 HLA、药物代谢酶和药物转运蛋白等的基因多态性 92,93。但上述标志物对 DILI 诊断均缺乏特异性，临床应用价值尚需广泛验证。目前发现吡咯-蛋白加合物是诊断土三七引起肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞（SOS/VOD）的重要生物标志物，APAP 有毒代谢产物 N-乙酰基-对-苯醌亚胺（NAPQI）和 APAP-蛋白加合物是诊
20、断 APAP-DILI 的特异性生物标志物。第19页/共29页诊断与鉴别诊断DILI的诊断主要根据服药史、发病过程与服药的时间相关特点并排除其他肝损伤因素做出综合诊断。（一）用药史和危险因素1.用药史 需了解发病前3月内服过的药物，包括剂量、用药途径、持续时间及同时使用的其他药物。更应详细询问非处方药、中草药及保健品应用的情况。对使用中草药对疾病的治疗和可能引起的肝毒性应按照中药辩证论治的原则和考虑配伍问题。此外还应了解患者的职业和工作环境。临床支持DILI的诊断依据有：使用已知有肝毒性的药物（如化疗、抗结核、某些抗生素类药物）；血液药物分析阳性（对乙酰氨基酚、维生素A）；肝活检有药物沉积（如
21、维生素A自发荧光）及小囊泡性脂肪、嗜伊红细胞亲润、小叶中央坏死、胆管损伤等肝损伤证据。2.危险因素 包括：肝病史：原来有无病毒性肝炎和其他肝病的证据；原发病：是否有可能累及肝；年龄50岁；使用许多药物。第20页/共29页第21页/共29页(二)药物过敏或过敏性疾病表现 任何相关的过敏反应如皮疹和嗜酸性粒细胞增大对诊断DILI是分重要。药物过敏反应具以下特点：服药开始后5-90天及离最后一天服药15天之内出现肝功能障碍。首发症状主要为发热、皮疹、皮肤瘙痒和黄疸等。发病初期外周血嗜酸粒细胞上升（达6%以上）或白细胞增加。药物敏感实验（淋巴细胞培养实验、皮肤实验）为阳性，血清中有自身抗体。偶然再次用
22、药时引起肝病。对于药物过敏反应所致的肝病具有、或、可以确诊；具有、或、者可以拟诊。第22页/共29页（三）排除其他能够解释肝损伤的病因 排除标准根据肝损伤的类型而有差别。急性肝炎患者要询问有无肝胆疾病、酒精滥用史和流行病学上与病毒感染相符合的情况（吸毒、输血、最近外科手术、流行病地区旅行）；对主要的肝炎病毒应进行血清学分校（A、B、C、D、E型肝炎病毒；，某些情况下还包括巨细胞病毒、EB病毒和疱疹病毒）；需排除与心功能不全有关的潜在的肝缺血，特别是老年患者；需通过超声或其他适当的检查手段排除胆道阻塞；还应排除自身免疫性肝炎或胆管炎、一些酷似急性肝炎过程的细菌感染（如弯曲菌属、沙门菌属、李斯特菌
23、属）；艾滋病的并发症。诊断难点就在于某些临床表现不典型的病例，列如：药物性用于治疗的疾病本身会导致肝功能异常（如细菌感染）；既往已有慢性肝病；同时摄入几种肝毒性药物（如联合抗结核治疗）；药物处方难以分析的病例；如自服被认为是安全的药物(中草药)、隐瞒信息（非法药物）、遗忘信息（老年），爆发性或亚爆发性肝炎。多数情况下诊断DILI不需要肝活检，然而在需要排除其他肝损伤病因和定义至今未知肝毒性药物的损伤等情况下可进行肝活检检查。在疾病早期进行肝活检有助于鉴别病变类型和了解肝损伤程度。第23页/共29页 CIOMSCIOMS或或RUCAMRUCAM是目前第一个也是目前所使用最主要的是目前第一个也是目
24、前所使用最主要的评估评估DILIDILI的先关标准化评分系统。的先关标准化评分系统。第24页/共29页第25页/共29页治疗（一）预防 药物性肝损害重在预防，应严格掌握药物的适应症，不可滥用。应避免同时使用多种药物，特别是应谨慎使用那些在代谢中有相互作用的药物；尽可能了解将服用的药物与肝损伤的可能关系，避免不必要的服药，避免服药时饮酒（酒精与多种药物合用）。（二）停用和防止重新给予引起肝损伤的药物。（三）早起清除和排泄体内药物 服药6小时内可通过洗胃、导泻（硫酸镁）、吸附（活性炭）等清除胃肠残留的药物。还可采用血液透析（血浆药物浓度高，分布容积低的情况下）、血液超滤（过量摄取药物浓度降低，分布
25、容积高，采用血液超滤无效的情况下）促进药物的排泄。（四）药物治疗 包括抗氧化剂（促进反应性代谢产物的清除）、保护性物质的前体、阻止损伤发生的干预剂或膜损伤的修复剂。常用药物有：N-乙酰半胱氨酸：对乙酰氨基酚过量的患者有特殊疗效，可作为谷胱甘肽的前体或通过增加硫酸盐结合解毒已形成的反应性代谢物，此外还有促进肝内微循环的作用。治疗应进早进行，10小时内给药可获得最大的保护性效果。用法初次口服（或灌胃）140mg/kg，以后每4小时口服70mg/kg，共72小时；或首次静脉滴注150mg/kg（加在5%葡萄糖液200ml内静脉滴注15分钟），以后静脉滴注50mg/kg（500ml/4h），最后100
26、mg/kg（1000ml/16h）。第26页/共29页还原型谷胱甘肽：补充肝内SH基团，有利于药物的生物转化。S-腺苷-L-蛋氨酸（思美泰）:可通过转甲基作用，增加膜磷脂的生物合成，增加膜流动行增加Na+-K+-ATP 酶活性，加快胆酸的转运。同时通过转硫基作用，增加生成细胞内主要解毒剂谷胱甘肽和半胱氨酸，生成的牛磺酸可与胆酸结合，增加其可溶性，对肝内胆汁淤积有一定的防治作用。用药方法为每天1-2g静脉滴注2周，以后改为每天1.6g分2次口服，直到症状及生化指标改善，一般为4-8周。对于儿童药物性 急性肝衰竭或亚急性肝衰竭，暂不推荐应用。多烯磷脂酰胆碱（易善复）：具有保护和修复细胞膜作用。熊去
27、氧胆酸：有稳定细胞膜、免疫调节及线粒体保护作用，能促进胆酸运输和结合胆红素的分泌，可用于药物性肝损伤特别是药物性淤胆的治疗。剂量为0.25g每日2-3次口服。甘力欣等甘草酸制剂。糖皮质激素：可诱导MRP2，从而加速胆红素排泄，可用于胆汁淤积和有免疫高敏感性证据的患者，可采用甲基泼尼松龙30-40mg/d，有效后减量。对发生DILI的患者应加强支持治疗。卧床休息，密切检测肝功能等指标，特别是检测急性肝衰竭和进展为慢性肝衰竭的征象。酌情补充血浆、白蛋白、支链氨基酸，给予口服新霉素和乳糖，给予预防应激性溃疡药物。无肝性脑病是给予高热量、高蛋白饮食。补充维生素，注意维持水电解质和酸碱度平衡。胆汁淤积引起的瘙痒、骨病、脂溶性维生素缺乏等的治疗类似于其他胆汁淤积性肝病。药物引起急性肝衰竭的治疗原则基本同急性重型肝炎。（五）支持治疗 重症DILI可选择人工肝支持治疗。（六）肝移植 重症DILI导致肝衰竭、重度胆汁淤积和慢性肝损伤进展到肝硬化时，可考虑肝移植治疗。第27页/共29页谢谢观看THANK YOU第28页/共29页感谢您的观看！第29页/共29页