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1、 药物的化学结构与生物活性(药效)间的关系，通常称为构效关系(Structure-activity relationships,SAR)，是药物化学研究的主要内容之一。第1页/共30页本章内容药物作用机制受体学说影响药物产生作用的主要因素药物结构的官能团对药效的影响药物的理化性质对药效的影响药物的电子云密度分布对药效的影响药物的立体结构对药效的影响第2页/共30页2.1 药物的作用机制:药物的作用机制(mechanism of drug action)是研究药物如何与机体不同靶细胞结合，又如何发挥作用的。第3页/共30页一.药物的作用机制简介:1、理化作用2、参与或干扰细胞代谢3、影响酶的活性
2、4、影响生理物质的合成、释放与转运5、影响离子通道6、影响核酸代谢7、影响免疫机制8、作用于受体第4页/共30页其中：作用于受体(52%)酶(22%)离子通道(6%)核酸(3%)。第5页/共30页二.结构特异性药物和结构非特异性药物 结构特异性药物：结构特异性药物：药物的生物活性与化学药物的生物活性与化学结构的特异性有关结构的特异性有关。化学结构的微小变化，。化学结构的微小变化，可能导致生物活性的强烈改变。临床上使用可能导致生物活性的强烈改变。临床上使用的大多数药物属此类。的大多数药物属此类。结构非特异性药物：结构非特异性药物：药理作用与结构类型药理作用与结构类型关系较少。药理作用主要来源于简
3、单的理化关系较少。药理作用主要来源于简单的理化性质等。性质等。第6页/共30页1.受体的概念 受体(Receptor，R)是指对生物活性物质具有识别能力，并选择性与之结合，传递信息，引起特定效应的生物大分子。受体存在于细胞内，具有一定坚固性的三维结构.各种药物的受体是不相同的,但是它们可能都具有:(1)一个高度折叠的近似球状的肽链;(2)有一个空穴，此空穴至少部分被多肽区域所 包围.2.2 受体学说第7页/共30页 能与受体特异结合的物质称为配体(ligand)。配体分为：外源性配体，即药物 内源性配体，如:神经递质、激素、抗原、抗体、自体活性物质受体以所结合的配体命名。2.配体第8页/共30
4、页3.受体的特性 高度特异性 高度敏感性(10-1510-12mol/L)饱和性 可逆性 立体专一性 受体可变性第9页/共30页4.药物作用过程：D=药物；R=受体；DR=药物-受体复合物E=药理效应；药物-受体复合物的键合方式包括：共价键、氢键、离子键、离子-偶极和偶极-偶极作用、范德华力等。第10页/共30页5.受体激动药与受体拮抗药 根据药物与受体结合后所产生效应的不同,将药物分为受体激动药与受体拮抗药 激动药(agonist)：对受体既有亲和力又有内在活性的药物，它们与受体结合并激活受体产生效应。拮抗药(antagonist)或阻断药(blocker)：对受体有强的亲和力而无内在活性的
5、药物，反而因它占据受体而妨碍了激动药与受体结合和效应的发挥。第11页/共30页 化学结构相似的药物，能与同一受体结合，引起相似作用（激动药,拟似药）或相反的作用（拮抗药,阻断药）.乙酰胆碱氨甲酰胆碱(拟胆碱药)普鲁本辛(抗胆碱药)例：(神经递质)第12页/共30页2.3 影响药物产生作用的主要因素 第一，药物到达受体所在部位的浓度 第二，药物与受体的亲和力及生物化学物理变化取决于药物的化学结构第13页/共30页1.烷基对药物生物活性的影响:(1)改变药物溶解度:2.4 药物结构的官能团对药效的影响 R 兔角膜麻醉持续时间(分)H 11甲基 23乙基 34丙基 49丁基 93例：2,6-二甲基苯
6、胺的酰胺同系物的局部麻醉作用第14页/共30页(2)增加药物分子的位阻:抵抗青霉素酶得水解第15页/共30页(3)电性的影响:第16页/共30页2.卤素对药物生物活性的影响 强吸电子基，影响电荷分布3.羟基、醚键对药物生物活性的影响 -OH增强与受体的结合力（氢键），增加水溶性，改变生物活性 -O-有利于定向排布，易于通过生物膜4.磺酸基、羧基与酯对药物生物活性的影响 -SO3H、-COOH使水溶性、解离度增大，不易通过生物膜，生物活性减弱；-COOR使脂溶性增大，生物活性增大5.酰胺基与胺基对药物生物活性的影响 易于形成氢键，易于受体结合第17页/共30页2.5理化性质对药效的影响（1）药物
7、溶解度、分配系数对药效的影响 水是生物体的基本溶剂，体液、血液和细胞浆的主要组分是水。药物要扩散转运至血液或体液，必需有一定的水溶性。而在转运的时候，药物必需跨越生物膜。这必需有一定的脂溶性。过大或过小的水溶性或脂溶性都不利于药物有效地发挥作用。药物的脂溶性和水溶性要有一定的平衡。第18页/共30页 通常用脂水分配系数（P）表示药物水溶性或脂溶性的大小:脂水分配系数（P）表示化合物在脂相和水相中充分混合，达到平衡时分子浓度的比值。P1，表示化合物脂溶性大；P1，表示化合物水溶性大。脂水分配系数（P）也常用lg P表示。第19页/共30页（2）药物解离度对药效的影响 药物以分子的形式通过生物膜，
8、以离子的形式更易发挥作用。因此药物应有适宜的解离度.例：第20页/共30页2.6 药物的电子云密度分布对药效的影响 如果药物分子中的电荷分布正好和其特定受体相适应，药物与受体通过形成离子键、偶极-偶极相互作用、范德华力、氢键等分子间引力相互吸引，就容易形成复合物，而具有较高活性。第21页/共30页 下例为苯甲酸酯类局麻药分子与受体通过形成离子键，偶极-偶极相互作用，范德华力相互作用形成复合物的模型。第22页/共30页 当苯甲酸酯类局麻药分子中苯环的对位引入供电子基团例如氨基时，通过共轭效应能使酯羰基的极性增加，使药物与受体的结合更牢固，局麻作用较强。当苯甲酸酯类局麻药分子中苯环的对位引入吸电子
9、基团例如硝基时，则使羰基的极性减小，与受体的结合力减弱，导致局麻作用降低。第23页/共30页2.7 药物的立体结构对药效的影响1.1.官能团间的距离对药效的影响 反式己烯雌酚两个羟基中氧原子间的距离与雌二醇分子中两个氧原子间的空间长度一致，均为1.45 nm。反式己烯雌酚具有较强的雌激素活性。顺式己烯雌酚两个氧原子间距离较反式小(0.72nm)，活性很低,顺式异构体的活性仅为反式的十分之一。第24页/共30页2.2.几何异构（顺反异构）对药效的影响 抗精神病药氯普噻吨（泰尔登）顺式作用强于反式 第25页/共30页3.3.对映异构（旋光异构）对药效的影响 手性药物的研究 手性药物在药物分子中含有
10、手性中心的药物。手性药物存在对映异构体，对映异构体的药理活性常有不同。大多受体具有手性空间结构，因此要求药物也具有与之相适应的手性结构。药物的三维立体结构与受体的互补性，对药物与受体相互作用形成复合物具有重要作用，互补性越大，药物与受体的结合更牢固，生物活性越强。第26页/共30页手性药物的主要类型：(1)对映异构体的药理活性大小有显著差异 R(-)-肾上腺素通过氨基、苯环及侧链上的醇羟基与受体形成三点结合，生物活性(血管收缩作用)强。与其相对映的S(+)-肾上腺素只能通过氨基、苯环两个基团与受体相互作用，因此活性很弱。L(+)-抗坏血酸活性为 D(-)-异抗坏血酸的20倍.四个氯霉素光异构体
11、中仅D(-)-苏阿糖型有抗菌活性。麻黄碱的四个光学异构体中仅(1R,2S)(-)-麻黄碱有显著活性。第27页/共30页(2)光学异构体的活性相等 例如：抗组胺药异丙嗪，局麻药丙胺卡因。这是由于手性碳原子不是主要作用部位，受体对药物的对映体无选择性。(3)光学异构体显示不同类型生物活性。例如：右丙氧芬的镇痛活性是左丙氧芬的6倍，几乎无镇咳作用，而左丙氧芬有强的镇咳作用。具有光学活性的手性药物的制备 不对称合成；拆分(4)两种光学异构体产生相反的生物活性(5)两种光学异构体的治疗作用有互补性第28页/共30页4.4.构象异构对生物活性的影响 药物与受体分子的作用是一种构象动态匹配过程，药物和受体分子都进行了一系列重要构象变化。能被受体识别并与受体结构互补的构象，才产生特定的药理效应，称为药效构象。药效构象未必是能量最低的优势构象。第29页/共30页感谢您的观看！第30页/共30页