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1、第一节第一节 概概述述生物技术（Biotechnology）是应用生物体（包括微生物、动物细胞、植物细胞）或其组成部分（细胞器和酶），在最适条件下，生产有价值的产物或进行有益过程的技术。第1页/共34页现代生物技术现代生物技术基因工程基因工程细胞工程细胞工程酶工程酶工程发酵工程发酵工程生化工程生化工程第2页/共34页基因工程基因工程又称遗传工程又称遗传工程-经体外非同源经体外非同源DNA重重组使基因转移到宿主细胞中，使后者获得纯品。组使基因转移到宿主细胞中，使后者获得纯品。细胞工程细胞工程-细胞融合技术亦称细胞杂交技术细胞融合技术亦称细胞杂交技术（hybridization technique
2、s)是生产单克隆抗体一是生产单克隆抗体一类试剂或药物的主要手段。类试剂或药物的主要手段。酶工程酶工程-将水溶性的固相酶在酶促反应中以固将水溶性的固相酶在酶促反应中以固相状态作为底物，产生纯酶。相状态作为底物，产生纯酶。第3页/共34页生物技术药物生物技术药物 采用现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的药品；采用现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的药品；采用采用DNA重组技术或其它生物新技术研制的蛋白质或核酸类药物。重组技术或其它生物新技术研制的蛋白质或核酸类药物。如：重组人生长激素、白介素如：重组人生长激素、白介素-2、干扰素、淋巴生长因子、乙肝疫苗、胰、干扰素、
3、淋巴生长因子、乙肝疫苗、胰岛素、链激酶、人血清蛋白、组织坏死因子岛素、链激酶、人血清蛋白、组织坏死因子 等。等。第4页/共34页生物技术药物的特点生物技术药物的特点生物技术药物的特点生物技术药物的特点化学性质不稳定，极易变质化学性质不稳定，极易变质;口服难吸收，需注射给药，生物口服难吸收，需注射给药，生物t1/2较短较短;长期注射易造成患者心理和生理的痛苦长期注射易造成患者心理和生理的痛苦;多数多肽和蛋白质类药物不易被亲脂性膜所摄取，很难通过生物屏障。多数多肽和蛋白质类药物不易被亲脂性膜所摄取，很难通过生物屏障。第5页/共34页蛋白质类药物的一般处方组成蛋白质类药物的一般处方组成液体剂型中蛋白
4、质类药物的稳定性液体剂型中蛋白质类药物的稳定性固体状态蛋白质药物的稳定性与工艺固体状态蛋白质药物的稳定性与工艺 第二节第二节蛋白质类药物制剂的处方与工艺蛋白质类药物制剂的处方与工艺 第15页/共34页液体剂型中蛋白质类药物的稳定化液体剂型中蛋白质类药物的稳定化 改造其结构 如改变蛋白质一级序列或取代反应官能团和化学修饰蛋白质的方法。加入适宜辅料第16页/共34页蛋白质类药物的稳定剂1.缓冲液2.表面活性剂3.糖和多元醇4.盐类5.聚乙二醇类6.大分子化合物7.组氨酸、甘氨酸、谷氨酸、赖氨酸的盐酸盐8.金属离子第17页/共34页液体蛋白质类制剂处方组成液体蛋白质类制剂处方组成 活性组分增溶剂抗吸
5、附和抗聚集剂缓冲液防腐剂（多剂量）抗氧剂等渗调节剂剂型载体材料第18页/共34页固体状态蛋白质类药物的稳定性与工艺固体状态蛋白质类药物的稳定性与工艺 u冷冻干燥蛋白质药物制剂 u 喷雾干燥蛋白质药物制剂第19页/共34页蛋白质药物新型给药系统蛋白质药物新型给药系统新型注射新型注射(植入植入)给药系统给药系统非注射给药系统非注射给药系统第20页/共34页新型注射新型注射(植入植入)给药系统给药系统 蛋白质药物的血浆蛋白质药物的血浆蛋白质药物的血浆蛋白质药物的血浆t t t t1/21/21/21/2则需改变其药动学性质则需改变其药动学性质则需改变其药动学性质则需改变其药动学性质:1)对蛋白质分子
6、进行化学修饰以抑制其药理清除对蛋白质分子进行化学修饰以抑制其药理清除 2)通过控制蛋白质药物入血的释放速度通过控制蛋白质药物入血的释放速度目前的研究目前的研究目前的研究目前的研究:控释微球制剂控释微球制剂 脉冲式给药系统。脉冲式给药系统。第21页/共34页非注射给药系统非注射给药系统蛋白质类药物非注射给药系统存在的问题蛋白质类药物非注射给药系统存在的问题蛋白质类药物非注射给药系统存在的问题蛋白质类药物非注射给药系统存在的问题:药物穿透粘膜能力差，易受酶的降解，药物穿透粘膜能力差，易受酶的降解，生物利用度很低。生物利用度很低。提高生物利用度的方法：提高生物利用度的方法：w对药物进行化学修饰或制成
7、前体药物；对药物进行化学修饰或制成前体药物；w应用吸收促进剂；应用吸收促进剂；w使用酶抑制剂；使用酶抑制剂；w采用离子电渗法皮肤给药。采用离子电渗法皮肤给药。第22页/共34页 蛋白质类药物非注射给药系统鼻腔给药系统口服给药系统直肠给药系统口腔粘膜给药系统经皮给药系统肺部给药系统。第23页/共34页(一一)鼻腔给药系统鼻腔给药系统 在鼻腔内使用，经鼻粘膜吸收而发挥全身治疗作用的制剂，称为在鼻腔内使用，经鼻粘膜吸收而发挥全身治疗作用的制剂，称为鼻腔给药系统鼻腔给药系统。鼻腔给药的剂型鼻腔给药的剂型 滴鼻剂、气雾剂、喷雾剂、粉雾剂、凝胶剂、滴鼻剂、气雾剂、喷雾剂、粉雾剂、凝胶剂、微球、微球、微粒和
8、纳米粒、脂质体、乳剂等微粒和纳米粒、脂质体、乳剂等.鼻腔给药的特点鼻腔给药的特点 生物利用度高生物利用度高;使用方便，患者顺应性好使用方便，患者顺应性好;吸收迅速、起效快。吸收迅速、起效快。第24页/共34页鼻腔解剖生理学特点鼻腔解剖生理学特点:鼻腔长度约鼻腔长度约1215cm，容积约，容积约15ml;鼻粘膜的总表面积约为鼻粘膜的总表面积约为150cm2;鼻粘膜表面有大量纤毛，以鼻粘膜表面有大量纤毛，以1000次次/min左左右的速度向后摆动右的速度向后摆动;鼻腔粘膜中动静脉和毛细淋巴管分布丰富鼻腔粘膜中动静脉和毛细淋巴管分布丰富;鼻腔粘膜的穿透性较高而酶相对较少，鼻腔粘膜的穿透性较高而酶相对
9、较少，有利于药物的吸收并直接进入血液循环有利于药物的吸收并直接进入血液循环第25页/共34页鼻粘膜吸收促进剂：鼻粘膜吸收促进剂：良好的鼻粘膜吸收促进剂应该对良好的鼻粘膜吸收促进剂应该对鼻粘膜刺激性小鼻粘膜刺激性小鼻粘膜刺激性小鼻粘膜刺激性小，促进作用强促进作用强促进作用强促进作用强，对鼻纤毛功对鼻纤毛功对鼻纤毛功对鼻纤毛功能影响小能影响小能影响小能影响小，无毒副作用无毒副作用无毒副作用无毒副作用。常用的鼻粘膜吸收促进剂：常用的鼻粘膜吸收促进剂：胆盐如牛磺胆酸盐、甘胆酸盐、脱氧牛磺胆酸盐等以及牛磺双氢褐霉素胆盐如牛磺胆酸盐、甘胆酸盐、脱氧牛磺胆酸盐等以及牛磺双氢褐霉素钠、聚氧乙烯月桂醇醚等。钠、
10、聚氧乙烯月桂醇醚等。鼻腔给药主要存在的问题：鼻腔给药主要存在的问题：第26页/共34页(二二)口服给药系统口服给药系统蛋白质类口服制剂存在的主要问题：蛋白质类口服制剂存在的主要问题：胃酸催化降解；胃肠道内的酶水解；胃肠道粘胃酸催化降解；胃肠道内的酶水解；胃肠道粘膜的透过性差；肝脏的首过效应。膜的透过性差；肝脏的首过效应。蛋白质类口服给药主要剂型：蛋白质类口服给药主要剂型：微乳制剂；纳米囊；肠溶软胶囊；微球制剂；微乳制剂；纳米囊；肠溶软胶囊；微球制剂；脂质体等。脂质体等。第27页/共34页(三三)直肠给药系统直肠给药系统特点：特点：直肠内水解酶活性比胃肠道低，直肠内水解酶活性比胃肠道低，pH接近
11、中性，药物较少破坏接近中性，药物较少破坏;药物吸收后基本上避免首过效应药物吸收后基本上避免首过效应;基本不受食物及胃排空的影响基本不受食物及胃排空的影响。直肠给药常用吸收促进剂直肠给药常用吸收促进剂：水杨酸、水杨酸、5-甲氧基水杨酸、去氧胆酸钠等甲氧基水杨酸、去氧胆酸钠等。第28页/共34页(四四)口腔粘膜给药系统口腔粘膜给药系统特点特点:口腔粘膜较鼻腔粘膜厚，但无角质层口腔粘膜较鼻腔粘膜厚，但无角质层;面颊部血管丰富，药物吸收后可直接入循环面颊部血管丰富，药物吸收后可直接入循环;可避免胃肠消化液降解和肝脏首过效应。可避免胃肠消化液降解和肝脏首过效应。口腔粘膜给药系统使用吸收促进剂口腔粘膜给药
12、系统使用吸收促进剂,以改进药物的膜穿透性。以改进药物的膜穿透性。第29页/共34页(五五)经皮给药系统经皮给药系统透皮促进剂与离子导入技术透皮促进剂与离子导入技术联合应用，可以有效联合应用，可以有效提高蛋白质多肽类药物的透皮吸收。提高蛋白质多肽类药物的透皮吸收。透皮促进剂以透皮促进剂以月桂氮卓酮月桂氮卓酮月桂氮卓酮月桂氮卓酮（Azone）最好。）最好。(六六)肺部给药系统肺部给药系统 长期给药后安全性评价长期给药后安全性评价肺吸收分子大小的限制肺吸收分子大小的限制促进吸收的措施促进吸收的措施稳定的处方稳定的处方 第30页/共34页制剂中药物的含量测定制剂中药物的活性测定制剂中药物的体外释药速率
13、测定制剂的稳定性研究体内药动学研究刺激性及生物相容性研究第四节 蛋白类药物制剂的评价方法第31页/共34页掌握生物技术药物的含义和特点。掌握生物技术药物的含义和特点。了解蛋白质药物的结构特点、理化性质及其不稳定性。了解蛋白质药物的结构特点、理化性质及其不稳定性。熟悉蛋白质药物制剂的处方与工艺。熟悉蛋白质药物制剂的处方与工艺。掌握蛋白质药物的新型给药系统掌握蛋白质药物的新型给药系统生物技术药物的特点；蛋白质类药物口服给药主要存在的问题；蛋白质类生物技术药物的特点；蛋白质类药物口服给药主要存在的问题；蛋白质类药物新型给药系统有哪些。药物新型给药系统有哪些。本章要求第32页/共34页第33页/共34页感谢您的观看！第34页/共34页