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1、第12章细胞增殖及其调控1现在学习的是第1页，共58页细胞增殖的意义细胞增殖的意义单细胞生物细胞增殖导致生物个体数量的增加。单细胞生物细胞增殖导致生物个体数量的增加。多多细细胞胞生生物物由由一一个个单单细细胞胞即即受受精精卵卵分分裂裂发发育育而而来来，细细胞增殖是多细胞生物繁殖基础。胞增殖是多细胞生物繁殖基础。成成体体生生物物仍仍然然需需要要细细胞胞增增殖殖，主主要要取取代代衰衰老老死死亡亡的的细细胞胞，维维持持个个体体细细胞胞数数量量的的相相对对平平衡衡和和机机体体的的正正常常功能。功能。机机体体创创伤伤愈愈合合、组组织织再再生生、病病理理组组织织修修复复等等，都都要依赖细胞增殖。要依赖细胞
2、增殖。2现在学习的是第2页，共58页2001年诺贝尔生理学与医学奖年诺贝尔生理学与医学奖:利兰利兰哈特韦尔哈特韦尔发现了控制细胞周期发现了控制细胞周期的基因，其中一种被称为的基因，其中一种被称为“START”的的基因对控制各个细胞周期的最初阶段具基因对控制各个细胞周期的最初阶段具有决定性的作用。有决定性的作用。保罗保罗纳西纳西的贡献是发现了的贡献是发现了CDK。蒂莫西蒂莫西亨特亨特的贡献是发现了调节的贡献是发现了调节CDK的功能物质的功能物质CYCLIN.3现在学习的是第3页，共58页12.1 cell cycles一、细胞周期一、细胞周期 细细胞胞周周期期:是是指指连连续续分分裂裂的的细细胞
3、胞从从一一次次有有丝丝分分裂裂结结束束后后开开始始生生长长到到下下次次有有丝丝分分裂裂终终止止所所经经历历的的全全过过程程。在在这这一一过过程程中中,细细胞胞的的遗遗传传物物质质进进行行复复制制并均等地分配给两个子细胞。并均等地分配给两个子细胞。图图4现在学习的是第4页，共58页Phases of the cell cycle 5现在学习的是第5页，共58页可将高等动物的细胞分为三类：周期中细胞：连续分裂细胞，如表皮生发层、部分骨髓细胞。静止期细胞（又称为休眠细胞）：暂不分裂，但适当刺激下可重新进入细胞周期，称G0期细胞，如淋巴细胞、肝、肾细胞等。终末分化细胞：不再分裂，又称终端细胞，如神经、
4、肌肉、多形核细胞等。6现在学习的是第6页，共58页二二 细胞周期中各时细胞周期中各时 相及其主要事件相及其主要事件G1期期(Gap1 phase)S 期期(synthesis phase)G2 期期(Gap 2 phase)M期期7现在学习的是第7页，共58页G1G1期期开开始始合合成成细细胞胞生生长长所所需需要要的的多多种种蛋蛋白白质质、碳碳水水化化合合物物、脂脂等等，同同时时染染色色质开始去凝集。质开始去凝集。8现在学习的是第8页，共58页S 期期 DNADNA复复制制与与组组蛋蛋白白合合成成同同步，组成核小体串珠结构步，组成核小体串珠结构 9现在学习的是第9页，共58页G2G2期期 DN
5、ADNA复复制制完完成成，在在G2G2期期合合成成少少量量的的蛋蛋白白质质和和RNARNA分分子子；细细胞胞周周期期某某些些调调控控分子活化（分子活化（CDK1CDK1）10现在学习的是第10页，共58页M 期期 M期期即即细细胞胞分分裂裂期期，真真核核细细胞胞的的细细胞胞分分裂裂主主要要包包括括两两种种方方式式，即即有有丝丝分分裂裂(mitosis)(mitosis)和和减减数数分分裂裂(meiosis)(meiosis)。遗遗传传物物质质和和细细胞胞内内其其它物质分配给子细胞。它物质分配给子细胞。11现在学习的是第11页，共58页主要检验点：G1/S检验点：DNA是否损伤？细胞外环境是否适
6、宜？细胞体积是否足够大？在芽殖酵母中称start点，在其它真核细胞中称限制点点(restriction point，R点)。S/G2期检验点：DNA复制是否完成？G2/M检验点：DNA是否损伤？细胞体积是否足够大？中-后期检验点（纺锤体组装检验点）：检验纺锤体组装是否完整细胞周期检验点（check point）12现在学习的是第12页，共58页细胞周期的时间长短与物种/细胞类型有关。G1期持续时间差异较大，M期最短,约0.54.5小时。脉冲标记DNA复制和细胞分裂指数观察测定法（PLM）：用3HTDR对测定细胞脉冲标记、定时取材，通过统计标记有丝分裂细胞百分数的办法来测定细胞周期。三 细胞周期
7、时间的测定13现在学习的是第13页，共58页方法简述：方法简述：用3HTdR标记细胞群体，洗脱3HTdR后，不同时间取样做细胞放射性自显影，找出正处于有丝分裂的细胞，计算其中带标记的细胞占有丝分裂细胞的百分数。依标记分裂指数曲线升降过程，可推求出细胞周期各时相的时长。变化规律变化规律：最开始的有丝分裂指数为零，持续一段时间后开始出现标记有丝分裂的细胞，然后有丝分裂指数不断增加，经过一段时间达到峰值。峰值持续一段时间，然后逐步下降到零，有丝分裂指数为零持续一段时间，再次出现标记有丝分裂的细胞，进入下一个细胞周期循环。14现在学习的是第14页，共58页 待测细胞经3H-TDR标记后，所有S期细胞均
8、被标记。S期细胞经G2期才进入M期，所以一段时间内PLM=0。开始出现标记M期细胞时，表示处于S期最后阶段的细胞，已渡过G2期，所以从PLM=0到出现PLM的时间间隔为TG2。S期细胞逐渐进入M期，PLM上升，到达到最高点的时候说明来自处于S最后阶段的细胞，已完成M，进入G1期。所以从开始出现PLM到PLM达到最高点（100%）的时间间隔就是TM。测定方法测定方法15现在学习的是第15页，共58页 当PLM开始下降时，表明处于S期最初阶段的细胞也已进入M期，所以从出现PLM到PLM又开始下降的一段时间等于TS。从PLM出现到下一次PLM出现的时间间隔就等于TC，根据TC=TG1+TS+TG2+
9、TM即可求出的TG1长度。事实上由于一个细胞群体中TC和各时相不尽相同，第一个峰常达不到100%，以后的峰会发生衰减，PLM不一定会下降到零，所以实际测量时，常以（TS+1/2TM）-1/2TM的方式求出TS。16现在学习的是第16页，共58页三、细胞同步化测定原理测定原理细胞周期各阶段的时间与PLM的关系 17现在学习的是第17页，共58页（一）自然同步化1、多核体：如：粘菌、疟原虫。2、水生动物的受精卵：如海胆、两栖类。3、增殖抑制解除后的同步分裂：如真菌的休眠孢子移入适宜环境后，同步分裂。四、细胞（周期）同步化18现在学习的是第18页，共58页1、选择同步化1）有丝分裂选择法优点：操作简
10、单，同步化程度高，细胞不受药物伤害。缺点：获得的细胞数量较少（分裂细胞约占1%2%）。2）细胞沉降分离法(密度梯度离心法)优点：省时，效率高，成本低。缺点：同步化程度较低，且对大多数种类细胞不适用。（二）人工同步化19现在学习的是第19页，共58页2 2、诱导同步化、诱导同步化1 1）DNADNA合合成成阻阻断断法法 G1/S-TdRG1/S-TdR双双阻阻断断法法：最最终终将将细细胞胞群群阻阻断断于于G1/SG1/S交交界界处处。优优点点:同同步步化化效效率率高高，几几乎乎适适合合于于所所有有体体外外培培养养的的细细胞胞体体系系。缺缺点点:诱诱导导过过程程可可造造成成细细胞胞非非均均衡衡生生
11、长长.2 2）分分裂裂中中期期阻阻断断法法：通通过过抑抑制制微微管管聚聚合合来来抑抑制制细细胞胞分分裂裂器器的的形形成成，将将细细胞胞阻阻断断在在细细胞胞分分裂裂中中期期。优优点点:操操作作简简便便，效效率率高高。缺点缺点:这些药物的毒性相对较大这些药物的毒性相对较大.20现在学习的是第20页，共58页五五 特异的细胞周期特异的细胞周期-Embryonic cell cycles 21现在学习的是第21页，共58页爪蟾早期胚胎细胞的细胞周期爪蟾早期胚胎细胞的细胞周期细细胞胞分分裂裂快快,无无G1G1期期,G2G2期期非非常常短短,S,S期期也也短短(所所有有复复制制子都激活子都激活),),以至
12、认为仅含有以至认为仅含有S S期和期和M M期期无需临时合成其它物质无需临时合成其它物质子细胞在子细胞在G1G1、G2G2期并不生长，越分裂体积越小期并不生长，越分裂体积越小 细细胞胞周周期期调调控控因因子子和和调调节节机机制制与与一一般般体体细细胞胞标标准准的的 细胞周期基本是一致的细胞周期基本是一致的22现在学习的是第22页，共58页酵母细胞的细胞周期酵母细胞的细胞周期 图图酵酵母母细细胞胞的的细细胞胞周周期期与与标标准准的的细细胞胞周周期期在在时时相相和和调控方面相似调控方面相似酵酵母母细细胞胞周周期期明明显显特特点点:首首先先，酵酵母母细细胞胞周周期期持持续续时时间间较较短短；细细胞胞
13、分分裂裂过过程程属属于于封封闭闭式式，即即在在细细胞胞分分裂裂时时核核膜膜不不解解聚聚；纺纺锤锤体体位位于于细细胞胞核核内内；在在一一定定环环境境下下，也也进行有性繁殖进行有性繁殖23现在学习的是第23页，共58页24现在学习的是第24页，共58页植物细胞的细胞周期植物细胞的细胞周期植植物物细细胞胞的的细细胞胞周周期期与与动动物物细细胞胞的的标标准准细细胞胞周周期期非常相似，含有非常相似，含有G1G1期、期、S S期、期、G2G2期和期和M M期四个时期。期四个时期。植植物物细细胞胞不不含含中中心心体体，但但在在细细胞胞分分裂裂时时可可以以正正常组装纺锤体。常组装纺锤体。植物细胞以形成中间板的
14、形式进行胞质分裂植物细胞以形成中间板的形式进行胞质分裂25现在学习的是第25页，共58页细菌的细胞周期细菌的细胞周期 慢慢生生长长细细菌菌细细胞胞周周期期过过程程与与真真核核细细胞胞周周期期过过程程有有一一定定相相似似之之处处。其其DNADNA复复制制之之前前的的准准备备时时间间与与G1G1期期类类似似。分分裂裂之之前前的的准准备备时时间间与与G2G2期期类类似似。再再加加上上S S期期和和M M期期，细细菌菌的的细细胞胞周周期期也也基基本本具具备备四四个个时时期期 细菌在快速生长情况下，如何协调快速分裂和最细菌在快速生长情况下，如何协调快速分裂和最 基本的基本的DNADNA复制速度之间的矛盾
15、复制速度之间的矛盾26现在学习的是第26页，共58页12.2 细胞分裂无 丝 分 裂：又 称 直 接 分 裂，由Remark（1841）发现于鸡胚血细胞，不涉及纺锤体形成及染色体变化。有丝分裂：又称为间接分裂，由Fleming(1882)和Strasburger(1880)发现。减数分裂：DNA复制一次，细胞连续分裂两次。27现在学习的是第27页，共58页一、有丝分裂（一）有丝分裂过程 为了便于描述人为的划分为六个时期：前期、前中期、中期、后期、末期和胞质分裂。28现在学习的是第28页，共58页1.前期前期 图图1 图图2染色质凝缩，分裂极确立与纺锤体开始形成，核仁解体，核膜消失。29现在学习
16、的是第29页，共58页当前期开始时，当前期开始时，2 2个中心体移向细胞个中心体移向细胞两极，并同时组织微管生长，由两极形两极，并同时组织微管生长，由两极形成的微管通过微管结合蛋白在正极末端成的微管通过微管结合蛋白在正极末端相连，最后形成有丝分裂相连，最后形成有丝分裂纺锤体纺锤体。30现在学习的是第30页，共58页2.前中期前中期从核膜解体到染色体排列到赤道面上。31现在学习的是第31页，共58页前中期前中期(prometaphase)(prometaphase)核核膜膜破破裂裂成成小小的的膜膜泡泡，这这一一过过程程是是由由核核纤纤层层蛋蛋白白中中特特异异的的SerSer残基磷酸化导致残基磷酸
17、化导致核纤层解体核纤层解体纺纺锤锤体体微微管管与与染染色色体体的的动动粒粒结结合合，捕捕捉捉住住染染色色体体，每每个个已已复复制制的的染染色色体体有有两两个个动动粒粒，朝朝相相反反方方向向，保保证证与与两两极极的的微微管管结结合合；纺纺锤锤体体微微管管捕捕捉捉住住染染色色体体后后，形形成成三三种种类类型型的的微微管管，一一部部分分纺纺锤锤体体微微管管的的自自由由端端最最终终结结合合到到着着丝丝点点上上,形形成成动粒微管。动粒微管。前前中中期期的的特特征征是是染染色色体体剧剧烈烈地地活活动动,个个别别染染色色体体剧剧烈烈地地旋旋转、振荡、徘徊于两极之间。转、振荡、徘徊于两极之间。32现在学习的是
18、第32页，共58页3.3.中期中期 主主要要特特点点是是姐姐妹妹染染色色单单体体位位于于赤赤道道板板上上,着着丝丝粒粒分分别别被被两两端端的的中中心心体体发出的纤维连接。（发出的纤维连接。（所有染色体排列到赤道板所有染色体排列到赤道板(Metaphase Plate)上）上）染染色色体体进进一一步步凝凝缩缩,并并移移到到赤赤道道附附近近,排排列列在在赤赤道道板板；姐姐妹妹染染色色单单体体的的着着丝丝粒粒分分别别与与一一条条或或多多条条来来自自对对面面的的纤纤维维结结合合,成成为为被被争争夺夺的对象的对象 图图33现在学习的是第33页，共58页染色体排列到赤道面上。34现在学习的是第34页，共5
19、8页4.后期后期 图图35现在学习的是第35页，共58页36现在学习的是第36页，共58页后期后期排列在赤道面上的染色体的姐妹染色单体分离排列在赤道面上的染色体的姐妹染色单体分离产生向极运动产生向极运动 主要特点是主要特点是:着丝粒分开着丝粒分开,染色单体移向两极。染色单体移向两极。后后期期(anaphase)大大致致可可以以划划分分为为连连续续的的两两个个阶阶段段，即即后后期期A和后期和后期B 后期后期A，动粒微管去装配变短，染色体产生两极运动，动粒微管去装配变短，染色体产生两极运动 后期后期B，极间微管长度增加，两极之间的距离逐渐拉，极间微管长度增加，两极之间的距离逐渐拉 长，介导染色体向
20、极运动长，介导染色体向极运动37现在学习的是第37页，共58页Anaphase A:separation of the sister chromatids.38现在学习的是第38页，共58页Anaphase B:separation of the poles.植物细胞有没有后期B？39现在学习的是第39页，共58页5.5.末期末期(telophase)(telophase)40现在学习的是第40页，共58页（五）末期从子染色体到达两极，至形成两个新细胞为止的时期。涉及子核的形成和胞质分裂两个方41现在学习的是第41页，共58页末期末期(telophase)(telophase)染染色色单单体体
21、到到达达两两极极，即即进进入入了了末末期期（telophasetelophase）,到到达达两两极极的的染色单体开始去浓缩染色单体开始去浓缩核膜开始重新组装核膜开始重新组装 Golgi Golgi体和体和ERER重新形成并生长重新形成并生长核仁也开始重新组装，核仁也开始重新组装，RNARNA合成功能逐渐恢复合成功能逐渐恢复,有丝分裂结束有丝分裂结束 主要特点是主要特点是:染色体解螺旋形成细丝染色体解螺旋形成细丝,出现核仁和核膜。出现核仁和核膜。42现在学习的是第42页，共58页6.6.胞质分裂胞质分裂动物细胞胞质分裂动物细胞胞质分裂胞胞质质分分裂裂(cytokinesis)(cytokines
22、is)开开始始于于细细胞胞分分裂裂后后期期，在在赤赤道道板板周周围围细细胞胞表表面面下下陷陷，形形成成环环形形缢缢缩缩，称称为为分分裂裂沟沟(furrow)(furrow)。分分裂裂沟沟的位置与纺锤体和钙离子浓度的变化有关的位置与纺锤体和钙离子浓度的变化有关胞胞质质分分裂裂开开始始时时，大大量量肌肌动动蛋蛋白白和和肌肌球球蛋蛋白白在在分分裂裂沟沟处处组组装装成成微微丝丝并并相相互互组组成成微微丝丝束束，环环绕绕细细胞胞，称称为为收收缩缩环环（contractile contractile ring)ring)。收缩环收缩、收缩环处细胞膜融合并形成两个子细胞。收缩环收缩、收缩环处细胞膜融合并形成
23、两个子细胞43现在学习的是第43页，共58页分裂沟分裂沟收缩环收缩环44现在学习的是第44页，共58页植物细胞胞质分裂植物细胞胞质分裂与动物细胞胞质分裂不同的是，植物细胞胞与动物细胞胞质分裂不同的是，植物细胞胞 质分裂是因为在细胞内形成新的细胞膜和胞质分裂是因为在细胞内形成新的细胞膜和胞 壁而将细胞分开壁而将细胞分开45现在学习的是第45页，共58页1、中心体、中心体概概念念：是一种与微管装配和细胞分裂密切相关的细胞器。由一对位于中央的中心粒和其周围的无定型物质构成。位于核膜外侧的细胞之中。中心体周期中心体周期：中心体在细胞周期中也要进行复制，并经过一系列的发育过程，称为中心体周期。G1末期开
24、始复制，S期细胞已经包含一对中心体。（二）、与有丝分裂直接相关的亚细胞结构（二）、与有丝分裂直接相关的亚细胞结构 46现在学习的是第46页，共58页2、动粒与着丝粒、动粒与着丝粒动粒（kinetochore）：附着于着丝粒上的一种细胞器，具有帮助染色体捕获微管的作用。动粒的结构：电镜下为圆盘状，分内、中、外三层。动粒的分子结构目前尚不清楚，动粒蛋白的组分CENP-E在促使染色体与来自两极的微管相连接的过程中起重要作用。用药物caffeine处理细胞，可以使动粒与染色体脱离，等到分裂期，动粒则单独向两极移动 47现在学习的是第47页，共58页3、纺锤体、纺锤体 概概念念：一种由微管蛋白和微管结合
25、蛋白组成的在细胞分裂过程中与染色体分离直接相关的临时细胞结构。有丝分裂器：指纺锤体和位于其两端的星体。驱动蛋白相关蛋白（KRPs）：负向运动马达蛋白 细胞质动力蛋白（dynein）：正向运动马达蛋白*KRPs在来自姐妹中心体的微管间搭桥，通过正向运动，将被结合的微管牵拉在一起，形成早期的纺锤体；*dynein在纺锤体微管间搭桥，借助负向运动，将纺锤体拉长；*KRPs在质膜与星体微管间搭桥，将星体拉近两极细胞膜，纺锤体也进一步被拉长。48现在学习的是第48页，共58页图片来自http:/www.wadsworth.org/49现在学习的是第49页，共58页（三）（三）染色体运动的动力机制染色体运
26、动的动力机制 1、染色体列队机制、染色体列队机制 是是什什么么机机制制确确保保染染色色体体正正确排列在赤道板上？确排列在赤道板上？Mad蛋白和蛋白和Bub蛋白促使染蛋白促使染色体被动力微管捕捉。色体被动力微管捕捉。牵拉假说和外推假说。牵拉假说和外推假说。图图50现在学习的是第50页，共58页51现在学习的是第51页，共58页2 2、染色体分离机制、染色体分离机制后期后期A A 染染色色体体分分离离的的力力-拉拉力力：动动粒粒微微管管去聚合假说去聚合假说 图图1 1后期后期B B 两两极极距距离离变变长长的的力力-推推力力：纺纺锤锤体体微管滑动假说微管滑动假说 图图2 252现在学习的是第52页
27、，共58页后期A53现在学习的是第53页，共58页后期B 植物细胞有没有后期B？54现在学习的是第54页，共58页 微管去聚合作用假说微管去聚合作用假说 该该假假说说的的特特点点是是动动粒粒微微管管不不断断解解聚聚缩缩短短,造造成将染色体拉向两极。成将染色体拉向两极。该该模模型型的的可可能能机机理理是是微微管管的的正正端端插插入入动动粒粒的的外外层层,微微管管蛋蛋白白分分子子与与动动粒粒蛋蛋白白分分子子有有亲亲和和性性,微微管管蛋蛋白白在在此此端端去去组组装装。在在动动粒粒中中,ATP,ATP分分子子水水解解可可以以提提供供能能量量,驱驱动动微微管管上上的的马马达分子向极部移动达分子向极部移动
28、,拉动染色体向极移动。拉动染色体向极移动。55现在学习的是第55页，共58页后期后期A-A-微管去聚合假说：微管去聚合假说：动粒微管动粒微管不断解聚缩短不断解聚缩短,造成将染色体拉向两造成将染色体拉向两极。极。56现在学习的是第56页，共58页后期后期B:纺锤体微管滑动假说纺锤体微管滑动假说 这这种种假假说说认认为为 极极-极极分分离离是是由由极极微微管管的的两两种种不不同类型的变化引起的。同类型的变化引起的。首首先先,极极微微管管在在+端端添添加加微微管管二二聚聚体体进进行行聚聚合合延延长长，使使两两极极的的极极微微管管产产生生重重叠叠的的带带(overlap zone)。第第二二，极极微微管管产产生生滑滑动动，产产生生将将两两极极分分开开的的力。力。微微管管间间的的横横桥桥能能够够提提供供机机械械-化化学学的的活活动动。横横桥桥上有较高的上有较高的ATP酶活性酶活性,推测是一种分子马达。推测是一种分子马达。57现在学习的是第57页，共58页纺纺锤锤体体微微管管滑滑动动假假说说58现在学习的是第58页，共58页