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1、恶性肿瘤：医学领域的奥秘和难题恶性肿瘤：医学领域的奥秘和难题恶性肿瘤(Cancer)是一组严重威胁人类健康的疾病，由100多种不同部位肿瘤组成。近年来，恶性肿瘤的总体发病情况在世界各国多呈上升趋势，但其中个别癌种在部分国家和人群中有所下降。估计到2015年，全世界肿瘤死亡者可达900万，发病者可达1500万，其中三分之二将发生在发展中国家第1页/共77页恶性肿瘤：医学领域的奥秘和难题恶性肿瘤：医学领域的奥秘和难题其其以以细细胞胞异异常常增增殖殖及及转转移移为为特特点点的的一一大大类类疾疾病病，其其病病因因和和发发病病机机制制蕴蕴藏藏着着人人类类生生命命活活动动中中最最深深刻刻的的科科学学奥奥秘
2、秘及及难难题题。癌癌症症的的发发生生及及发发展展，因因其其涉涉足足的的因因素素复复杂杂，阶阶段段多多态态、环环境境和和遗遗传传交交互互作作用用方方式式多多样样揭揭示示其其奥奥秘秘及及其其规规律律，给给科科学学研研究究带带来来了重大的科学难题了重大的科学难题第2页/共77页传统医学研究：传统医学研究：流行病学、临床及基础研究流行病学、临床及基础研究揭揭示示人人类类癌癌症症发发生生是是环环境境危危险险因因子子与与遗遗传传因因素素交交互互作作用用的结果，纯遗传病因只占的结果，纯遗传病因只占10%现现代代医医学学研研究究：人人类类基基因因组组计计划划、环环境境基基因因组组计计划划、功功能能基基因因组组
3、计计划划、蛋蛋白白组组学学计计划划及及糖糖组组学学计计划划实实施施、分子流行病学研究的进展分子流行病学研究的进展从基因及分子水平揭示癌症病因及机制从基因及分子水平揭示癌症病因及机制第3页/共77页1肿瘤流行病学概念2肿瘤流行病学的研究对象、范畴与特点3肿瘤流行病学研究方法与研究设计第4页/共77页第一节第一节 肿瘤流行病学概念肿瘤流行病学概念是一门研究恶性肿瘤在人群(研究对象）中发生、发展和分布流行规律、what流行原因和条件、why制定预防和控制的学科。HowWhatwhyhow（研究范畴）第5页/共77页恶性肿瘤恶性肿瘤流行病学研究面临的挑战流行病学研究面临的挑战（1）世界癌症流行趋势）世
4、界癌症流行趋势2000年世界癌症发病年世界癌症发病1 006万人，死亡万人，死亡621万人，万人，现患现患2241万人。发病与死亡比万人。发病与死亡比10年前增长约年前增长约22%。世。世界不同地区发病率明显不同，北美、澳大利亚界不同地区发病率明显不同，北美、澳大利亚/新西兰新西兰及西欧最高，西非最低（见表）及西欧最高，西非最低（见表）第6页/共77页地区地区年龄标化发病率（年龄标化发病率（1/101/10万）万）年龄标化死亡率（年龄标化死亡率（1/101/10万）万）男男女女男男女女东亚东亚219.4219.4136.8136.8161.8161.886.386.3东南亚东南亚130.413
5、0.4120.9120.9102.5102.576.276.2西亚西亚149.5149.5125.7125.7108.7108.774.074.0东欧东欧257.7257.7175.1175.1197.2197.2101.9101.9北欧北欧283.1283.1252.3252.3161.0161.0118.1118.1南欧南欧299.4299.4208.1208.1170.1170.192.292.2西欧西欧326.4326.4244.6244.6173.9173.9106.1106.1澳大利亚澳大利亚/新西兰新西兰349.7349.7280.3280.3149.1149.1103.4103
6、.4发达国家发达国家314.1314.1228.0228.0169.6169.6102.5102.5发展中国家发展中国家158.7158.7128.8128.8119.2119.283.183.1全球全球209.6209.6161.5161.5137.7137.792.192.1表表1 全球不同地区癌症发病率和死亡率全球不同地区癌症发病率和死亡率（Parkin et al 2005）第7页/共77页表表2 世界恶性肿瘤新发病例及死亡病例预测（万）世界恶性肿瘤新发病例及死亡病例预测（万）地区地区2000年年2010年年2020年年2050年年世界世界 621 770 9791600发达国家发达国
7、家 265 302 350 407发展中国家发展中国家 356 468 6291193非洲非洲 40 51 67 167亚洲（日本）亚洲（日本）27 36 40 40亚洲（其他）亚洲（其他）271 358 479 860欧洲欧洲 171 189 213 240南美南美 46 64 87 168北美北美 64 77 97 128大洋洲大洋洲 5 6 8 12第8页/共77页世界各地区肿瘤发病率分布图世界各地区肿瘤发病率分布图第9页/共77页第10页/共77页澳洲地区东亚地区北美地区第11页/共77页65岁前全球平均患癌风险为岁前全球平均患癌风险为10%。WHO专专家家预预测测，2020年年全全球
8、球人人口口80亿亿，癌癌症症发发病病达达2000万万，死死亡亡达达1200万万，癌癌症症将将成成为新世纪人类第一杀手为新世纪人类第一杀手美美国国癌癌症症流流行行19921998年年报报告告，美美国国从从90年年代代开开始始，癌癌症症发发病病及及死死亡亡率率均均呈呈下下降降趋趋势势，2001年开始美国癌症死亡总例数亦开始下降年开始美国癌症死亡总例数亦开始下降第12页/共77页第13页/共77页表3 世界恶性肿瘤高低发区调整死亡率（ASRs）比值肿瘤部位肿瘤部位性别性别高发区高发区低发区低发区ASRs 比值比值各部位各部位男男东欧东欧南非南非 2.8各部位各部位女女北欧北欧北非北非 2.2乳腺乳腺
9、女女北欧北欧中国中国 6.2肠肠男男澳大利亚、新西兰澳大利亚、新西兰中非中非15.2肠肠女女澳大利亚、新西兰澳大利亚、新西兰中非中非 7.5肺肺男男东欧东欧西非西非33.5肺肺女女北美北美中非中非35.4前列腺前列腺男男加勒比海加勒比海中国中国31.7肝肝男男中国中国北欧北欧13.3胃胃男男东亚东亚美拉尼西亚美拉尼西亚 8.9宫颈宫颈女女美拉尼西亚美拉尼西亚西亚西亚 8.9食管食管男男南非南非西非西非16.1口咽口咽男男美拉尼西亚美拉尼西亚美洲中部美洲中部 9.2第14页/共77页表4 不同国家的肝癌年发病率（1/10万）国家国家男男女女高危地区高危地区莫桑比克、津巴布韦、中国莫桑比克、津巴布
10、韦、中国30-1209-30日本、南非、希腊日本、南非、希腊10-303-9中危地区中危地区南欧（西班牙、意大利、法国）南欧（西班牙、意大利、法国）瑞士、阿根廷瑞士、阿根廷5-102-5低危地区低危地区北欧、美国、加拿大、印度北欧、美国、加拿大、印度 5 5 350岁发病占全部发病80%以上，60岁癌症发病率超过1%，80岁达到高峰第19页/共77页中国常见癌瘤分布中国常见癌瘤分布 乳腺癌乳腺癌散发分布散发分布 鼻咽癌鼻咽癌广东、广西、湖南、福建、江西广东、广西、湖南、福建、江西 食管癌食管癌河南、河北、山西河南、河北、山西 胃癌胃癌西北及沿海西北及沿海(甘肃、青海、宁夏、江苏、浙江等甘肃、青
11、海、宁夏、江苏、浙江等)肝癌肝癌东南沿海（上海、广西、福建、江苏、广东）东南沿海（上海、广西、福建、江苏、广东）肺癌肺癌京、沪、津、辽宁、吉林、河北等京、沪、津、辽宁、吉林、河北等 宫颈癌宫颈癌山西、内蒙、陕西、湖北、江西等山西、内蒙、陕西、湖北、江西等 大肠癌大肠癌浙江和长江下游浙江和长江下游第20页/共77页第21页/共77页食管癌河南河北山西肝癌东南沿海各省肺癌京津沪辽宁吉林河北大肠癌长江下游浙江胃癌甘肃青海宁夏江苏浙江宫颈癌山西陕西内蒙湖北江西NPC广东广西福建江西湖南第22页/共77页湖北省2013年统计每年新发癌症病例按总人口6700万计算，约为16万，年死亡数约为11.5万。武汉
12、市男性前五位癌种为肺癌、肝癌、肠癌、胃癌、泌尿生殖系癌；女性前五为乳癌、肺癌、生殖系癌、肠癌、胃癌第23页/共77页WHO预计，2025年，中国每年新增肺癌病例超过100万例。中国将成为世界第一肺癌大国中国癌症发病率低于发达国家，死亡率却远超发达国家“发现癌症时已到中晚期”是中国癌症高死亡率的重要因素第24页/共77页第25页/共77页表表6 1991-2000年我国部分地区年我国部分地区*主要癌症主要癌症死亡率死亡率(1/105)变化变化癌症部位癌症部位城市城市农村农村19912000变化变化(%)19912000变化变化(%)全部全部鼻咽鼻咽食管食管胃胃结直肠结直肠肝肝肺肺乳腺乳腺宫颈宫颈
13、膀胱膀胱白血病白血病123.922.178.9419.698.5319.6332.533.111.491.833.60146.612.149.0619.9411.1922.1942.084.321.082.263.8218.31-1.381.341.2731.1813.0429.3838.91-27.5223.506.11101.391.7016.3222.555.1422.2514.291.512.310.893.31112.571.7815.2420.946.0426.0621.112.111.911.113.1811.034.71-6.62-7.1417.5117.2147.7339.7
14、3-17.3219.82-3.93第26页/共77页（3 3）国内外癌谱变化）国内外癌谱变化北美地区前四位肿瘤北美地区前四位肿瘤发病：前列腺癌、肺癌、乳腺癌、结直肠癌发病：前列腺癌、肺癌、乳腺癌、结直肠癌死亡：肺癌、前列腺癌、乳腺癌、结直肠癌死亡：肺癌、前列腺癌、乳腺癌、结直肠癌国内死亡率顺国内死亡率顺位位70年代：胃癌、食管癌、肝癌、肺癌年代：胃癌、食管癌、肝癌、肺癌、宫颈、宫颈癌癌90年代：胃癌、肝癌、肺癌、食管癌年代：胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、结、结直肠癌直肠癌 2012年年：肺癌、肝癌、胃癌、食管、结直肠癌：肺癌、肝癌、胃癌、食管、结直肠癌第27页/共77页20132013年美国前年美
15、国前1010位恶性肿瘤位恶性肿瘤发病率与死亡发病率与死亡率统计图率统计图第28页/共77页中国中国20122012年前年前十位恶性肿瘤发病及死亡率十位恶性肿瘤发病及死亡率2012中国肿瘤登记年报第29页/共77页不同性别前十位恶性肿瘤死亡率不同性别前十位恶性肿瘤死亡率2012中国肿瘤登记年报第30页/共77页(4)(4)累积死亡率累积死亡率(0(06464岁岁)全球平均累积死亡率为全球平均累积死亡率为10%10%中国大城市累积死亡率为中国大城市累积死亡率为20%,高发区及农村高发区及农村25%50%(5)(5)中国癌症所致经济损失中国癌症所致经济损失世世界界银银行行测测算算:1990年年我我国
16、国因因癌癌症症造造成成的的失失能能调调整整生生命命年年占占总总失失能能调调整整生生命命年年的的9.2%，高高于于脑脑血血管管6.3%、心心血血管管2.1%。全全国国因因癌癌症症损损失失的的失失能能调调整整生生命命年年为为185.1万万人人年年，经经济济损损失失高高达达1432.3亿亿元元。2000年年我我国国死死亡亡140万万，发发病病180万万，每每年年用用于于癌癌症症病病人人医医疗疗费费约约800亿亿元元，占占卫卫生生总总费费用用20%，远远高高于于其其他慢性病的医疗药费他慢性病的医疗药费第31页/共77页二、肿瘤流行病学功能定位二、肿瘤流行病学功能定位流流行行病病学学研研究究有有三三条条
17、准准则则，一一是是基基于于人人群群为为基基础础的的研研究究；二二是是充充分分地地对对比比；三三是是对对比比的的标标志志是是率率。肿肿瘤瘤流流行行病病学学在在上上述述三三准准则则遵遵循循条条件件下下，可可利利用用医学和非医学各种方法、手段实施研究医学和非医学各种方法、手段实施研究第32页/共77页 (1)提提出出病病因因假假说说:对对病病因因尚尚不不清清楚楚的的条条件件下下通通过过肿肿瘤瘤流流行行病病学学研研究究可可提提出出研研究究方方向向、形形成成假假说说(如移民研究、出生群组研究如移民研究、出生群组研究)(2)验验证证病病因因假假说说：从从循循环环医医学学证证据据已已累累积积一一定定程程度度
18、时时可可实实施施验验证证性性研研究究，提提供供群群体体无无偏偏估估量量(即无偏倚的循证因果证据即无偏倚的循证因果证据)第33页/共77页研究对象：群体，包括：临床显性肿瘤患者、隐性患者和癌前状态者研究方法：主要采用观察的研究方法研究内容：宿主、病因与环境的直接、间接联系第二节第二节 肿瘤流行病学的研究对象、范畴与肿瘤流行病学的研究对象、范畴与特点特点第34页/共77页肿瘤流行病的研究范畴肿瘤流行病的研究范畴1 1、肿瘤的发病情况和分布规律肿瘤的发病情况和分布规律掌握肿瘤病情信息和变动规律的基本来源发病和死亡登记报告死亡回顾调查患病调查病理检查材料临床病例统计第35页/共77页肿瘤流行病的研究范
19、畴肿瘤流行病的研究范畴2 2、肿瘤流行原因和条件、肿瘤流行原因和条件主要由病因、环境和机体三方面的因素相互作用、相互制约所形成宿主宿主病因病因环境环境种子种子 土壤土壤 空气空气第36页/共77页一、恶性肿瘤的预防策略一、恶性肿瘤的预防策略 坚持预防为主的方针坚持预防为主的方针 加强恶性肿瘤监测加强恶性肿瘤监测二、恶性肿瘤的预防措施二、恶性肿瘤的预防措施 ：三级预防：三级预防肿瘤流行病的研究范畴肿瘤流行病的研究范畴3 3、肿瘤预防措施、肿瘤预防措施第37页/共77页一级预防鉴定环境中的致、促癌剂建立化学预防方法改变不良生活方式合理营养膳食控制感染二级预防癌症的筛检警惕癌症的早期“危险信号”三级
20、预防对症治疗以改善生存质量或延长生存时间，包括各种姑息治疗和对症治疗第38页/共77页表7 7 人群癌症筛检推荐方案 检查方法检查方法性别性别年龄年龄频度频度宫颈涂片宫颈涂片妇科检查妇科检查 女女有性生活或有性生活或2020岁以上的妇女岁以上的妇女每年做每年做1 1次次,连续连续3 3次检查正常次检查正常后后,由医生酌情决定由医生酌情决定子宫内膜检子宫内膜检 女女停经后的高危妇女停经后的高危妇女停经时停经时1 1次次乳房自检乳房自检 女女2020岁岁每月每月1 1次次乳房体检乳房体检 女女20200 0岁，岁，40岁岁每每3 3年年1 1次，次，每年每年1次次乳腺摄片乳腺摄片 女女3535岁岁
21、3939岁岁基础基础1 1次次4040岁岁9 9岁岁每每1 12 2年年1 1次次5050岁岁每年每年1 1次次直肠指检直肠指检男、女男、女4040岁岁每年结合体检进行每年结合体检进行大便潜血大便潜血男男 女女4040岁岁每年结合体检进行每年结合体检进行乙状结肠镜乙状结肠镜男男 女女5050岁岁2 2次阴性后，次阴性后，3 35 5年年1 1次次第39页/共77页警惕癌症的早期“危险信号”异常肿块:乳腺、颈部、皮肤和舌等身体表浅部位出现经久不消或逐渐增大的肿块异常感觉:吞咽食物时的哽噎感,胸骨后闷胀不适、疼痛和食管内异物感，当这些症状进行性加重时更应警惕持续性消化不良和食欲减退:食后上腹闷胀,
22、并逐渐消瘦,贫血等大便习惯改变:便秘、腹泻交替出现,大便变形、带血或粘液不明原因的进行性体重减轻第40页/共77页第三节第三节 肿瘤流行病学研究方法肿瘤流行病学研究方法肿瘤流行病学主要寻求关联证据和因果证据。肿瘤流行病学主要寻求关联证据和因果证据。在在循循证证医医学学证证据据5级级分分类类其其研研究究内内容容，不不同同设设计计功功能能定定位不同，存在偏倚类型不同；统计分析方法不同位不同，存在偏倚类型不同；统计分析方法不同类型：描述性、分析性、实验性、模型及类型：描述性、分析性、实验性、模型及分子流行病学分子流行病学第41页/共77页一、描述性流行病学观察不同地区、不同人群中肿瘤的发病率、死亡率
23、及其分布差异，以此描述肿瘤地理分布和人群分布特点，并提出探索性的病因假设恶性肿瘤在人群中的时间、空间和人群间的分布是肿瘤研究的基础第42页/共77页二、分析流行病学根据描述流行病学所提出的假设，用分析流行病学方法进行检验，不论接受或拒绝原先假设，都可以重新提出假设或对原先假设做补充和修改分析流行病学方法1）病例对照研究（回顾性研究）2）队列研究（前瞻性研究）第43页/共77页病例对照研究选择一组某种恶性肿瘤患者作为病例组，并寻找一组或几组未患该肿瘤的可比者作为对照组，然后比较两组暴露情况，计算病例组与暴露组的暴露优势，从而估计患病的优势比，用以推测一个或数个因素为该病的可能病因由果到因，又称回
24、顾性研究病例组诊断必须明确，对照组与病例组选自同一人群第44页/共77页队列研究在研究开始时，按人群是否暴露于某一危险因素或不同危险水平，将人群分为暴露组与非暴露组，对两组随访一定时间，观察、收集两组肿瘤发生情况，计算和比较两组发病和死亡率由因到果，又称前瞻性研究第45页/共77页三、实验和干预流行病学研究的设计类似队列研究，它以随机分配原则，将研究人群分为实验组与对照组，人为地以某种因素或措施给实验组，另一组则不给该因素或措施为对照组，随访观察一定时间，比较两组肿瘤发病率或死亡率用于验证疾病的病因，发病因素和评价各项干预措施效果包括：临床试验、现场干预试验、社区干预试验第46页/共77页四、
25、分子流行病学分子流行病学是阐明疾病和健康状态相关生物标志（或分子事件）在人群和生物群体中的分布及其影响因素，并研究预防疾病、促进健康的策略与措施的科学多应用先进的实验技术测量生物学标志，结合流行病学现场研究方法，从分子水平阐明疾病的病因及相关的致病过程第47页/共77页流行病学研究设计类型流行病学研究设计类型一、基础设计（一、基础设计（Basic designs）1、现况研究（、现况研究（Cross-scetional study）2、病例对照研究（、病例对照研究（Case-control study）3、群组研究（、群组研究（Conort study）二、杂交设计（二、杂交设计（Hybrid
26、 designs）1、双向研究（、双向研究（Ambidirectional study）Case-contrcl Cohort结合结合第48页/共77页2、其他杂交设计、其他杂交设计（1）选选择择性性现现况况研研究究:Cohort+cross-职职业业性性研研究究，特特殊病因研究殊病因研究（2）后向现况研究）后向现况研究:多用于历史回顾法多用于历史回顾法（3）重复性情况）重复性情况:Cross+Cross：监测研究：监测研究第49页/共77页2、其他杂交设计、其他杂交设计（4）随访研究）随访研究:Cross+cohorte某病人群某病人群转归转归（5）重复跟踪研究）重复跟踪研究:Cohort+
27、cohort 群群组组研研究究,在在进进行行中中发发现现开开始始因因素素没没选选准准,第第二二年年可可以采用新的因素以采用新的因素,二者重复跟踪二者重复跟踪（6）干干预预跟跟踪踪研研究究:Cohort+etCohort研研究究在在进进行行一一段段时时间间以以后后(若若干干年年),若若看看到到某某因因素素已已经经显显示示作作用用时时,然后对该因素进行干预然后对该因素进行干预第50页/共77页三、不完整设计三、不完整设计1、病因学研究（、病因学研究（Ecologle study）肿瘤病因学研究方面更多，十个地区观察相关肿瘤病因学研究方面更多，十个地区观察相关2、比例研究（、比例研究（proport
28、ional study）因素的不同程度暴露，起不同的健康效应因素的不同程度暴露，起不同的健康效应3、地、时聚集性研究（、地、时聚集性研究（space/sime cluster）study多用于环境毒物的研究多用于环境毒物的研究4、家庭集聚性研究（、家庭集聚性研究（Family cluster study）第51页/共77页四、实验研究（四、实验研究（Experimental study）1、临床试验（、临床试验（Clinical trial）病因因子试验：某药治膀胱癌病因因子试验：某药治膀胱癌该药可以引起其它癌（肾癌）该药可以引起其它癌（肾癌）应用析因分析应用析因分析危险因子处理试验：危险因子
29、处理试验：冠心病：处理控制其危险因子冠心病：处理控制其危险因子观观察转归停止试验察转归停止试验停止其某项危险因子，停止其某项危险因子，如吸烟，以观察试验结果如吸烟，以观察试验结果第52页/共77页2、人群现场试验、人群现场试验(人群干预试验人群干预试验)Community experimental3、类实验（、类实验（Quasi-experimental）不不严严格格的的实实验验流流行行病病学学,随随机机情情况况是是不不严严格格的的,而而是根据自然形成的某种状况进行研究是根据自然形成的某种状况进行研究第53页/共77页流行病学研究中的偏倚类别及控制方法一、选择偏倚（Selection bias
30、）选择研究对象，入选与落选二者在某些方面存在明显差异造成不可避免的系统误差，现在只能确定方向，夸大或缩小暴露与疾病的关系程度，即歪曲真实效应的方向，以后是定量化问题第54页/共77页1、入院率偏倚（Admission rate bias）Pocasol偏倚选择病例对照不同而出现的偏倚，由于入院率不同而引起的。可能使得研究的因素分布有差异在地区选出的病例、对照、分布是随机的，就不存在该偏倚2、奈曼比偏倚（Neyman bias）现患和新发病例之间存在偏倚新发病人中急死存在,这部分人应看不到,查不到选择现患病例偏倚研究时点上的幸存者，其易患因素在改变。第55页/共77页3、检出征候偏倚（detec
31、tion signal bias）局外因素和内在因素引起的症候雌激素子宫内膜癌的征候出现仔细检查发现子宫内膜的雌激素引起出血。而并非子宫内膜癌的本身出血。肿瘤病人肿瘤科，该科发现病人多 普通内科而发现少第56页/共77页4、易感性偏倚（、易感性偏倚（Susceptihilyty bias）暴露引起某病：研究结果出现相反情况，在局外暴露引起某病：研究结果出现相反情况，在局外人的联系性更强，就存在与易感性偏倚，与素质有关人的联系性更强，就存在与易感性偏倚，与素质有关健康工作效应健康工作效应Non-respondent bias5、无答复偏倚：、无答复偏倚：Casc-oontrol和和Cchort
32、中出现。中出现。6、团体成员偏倚（、团体成员偏倚（Membership bias）团体成员的构成上有差别、又无法标化而出现团体成员的构成上有差别、又无法标化而出现第57页/共77页二、信息偏倚（二、信息偏倚（Lnformation bias）1、诊断怀疑偏倚（、诊断怀疑偏倚（Oliagnostic suspiciun bias）对怀疑或暴露人诊断倍加注意对怀疑或暴露人诊断倍加注意2、暴露怀疑偏倚（、暴露怀疑偏倚（Exposurt Suspiciun bias）调查员倾向性问题引起暴露的错分调查员倾向性问题引起暴露的错分第58页/共77页3、回忆偏倚（、回忆偏倚（Recall bias）在病例对
33、照中存在在病例对照中存在4、家庭信息偏倚（、家庭信息偏倚（Family soformation bias）聚集性研究中容易出现聚集性研究中容易出现患风湿性关节炎病人，是否有家庭聚集性患风湿性关节炎病人，是否有家庭聚集性往往出现该偏倚往往出现该偏倚第59页/共77页 三、混杂偏倚（三、混杂偏倚（Confounding bias）研究中存在一些危险因子，其中一些是暴露变量，研究中存在一些危险因子，其中一些是暴露变量，还有些外部变量、疾病变量、以及潜在变量、混杂变还有些外部变量、疾病变量、以及潜在变量、混杂变量，可以分析主要暴露变量量，可以分析主要暴露变量另外的危险因子，在非暴露组而引起疾病另外的危
34、险因子，在非暴露组而引起疾病吸烟吸烟肺癌肺癌非吸烟的其它因子引起肺癌非吸烟的其它因子引起肺癌这个外部变量可以干预主要暴露与疾病的相关效应，出这个外部变量可以干预主要暴露与疾病的相关效应，出现混杂效应、效应修正；前者是偏性，歪曲主要暴露与疾病现混杂效应、效应修正；前者是偏性，歪曲主要暴露与疾病的程度，效应修正则是各因子之间的联系效应问题，即增强的程度，效应修正则是各因子之间的联系效应问题，即增强或缩小主要暴露与疾病间的关联或缩小主要暴露与疾病间的关联第60页/共77页设计时控制混杂偏性：设计时控制混杂偏性：（1）限制法：研究对象在某些限制性变量上表）限制法：研究对象在某些限制性变量上表 现一致，
35、以保持同质性现一致，以保持同质性（2）匹配法：这种方法（个体、数匹配）应用）匹配法：这种方法（个体、数匹配）应用 较多，自然匹配是双胞胎较多，自然匹配是双胞胎第61页/共77页在分析时考虑控制混杂偏性在分析时考虑控制混杂偏性（1）分层分析法）分层分析法一个变量按向在特征、分层，将在分层内分析暴一个变量按向在特征、分层，将在分层内分析暴露变量与疾病的关系，层内保持同质性露变量与疾病的关系，层内保持同质性（2）logistie回归方法回归方法第62页/共77页流行病学研究方法中的分析方法流行病学研究方法中的分析方法多因素分析方法描述性研究多因素分析方法描述性研究1、回归、回归：（1）多元回归）多元
36、回归（2）逐步回归，以逐步回归方法应用最多）逐步回归，以逐步回归方法应用最多（3）岭回归）岭回归2、判别分析：精度、效率均高于回归分析方法、判别分析：精度、效率均高于回归分析方法Dvserimint analysis第63页/共77页分子流行病学研究设计分子流行病学研究设计一、概念和特点一、概念和特点“分分子子流流行行病病学学研研究究是是应应用用现现代代的的分分子子生生物物学学、分分子子免免疫疫学学、分分子子遗遗传传学学等等实实验验检检测测技技术术，测测量量各各种种生生物物学学标标志志物物，同同时时采采用用流流行行病病学学研研究究设设计计，从从分分子子基基因因水水平平阐阐明明疾疾病病和和健健康
37、康的的分分布布规规律律及及分分布布机机理理，确确定定其其决决定定因因素素进进而而制制定定出出可可实实施施的的预预防防策策略略和和措措施施，以以防防治治疾疾病病、增增进进健健康康”流流行行病病学学研研究究设设计计的的原原理理、方方法法、模模式式与与现现代代生生物物学学标标志志物物涉涉足足的的诸诸学学科科原原理理、方方法法及及应应用用模模式式，科科学学有有效效地地结合。使其在检验假说阐明发病机理上具有双重功能结合。使其在检验假说阐明发病机理上具有双重功能第64页/共77页特点：特点：1、研究假设；研究设计模式；生物学标志物；三、研究假设；研究设计模式；生物学标志物；三个基本要素构成了分子流行病学研
38、究设计的核心。个基本要素构成了分子流行病学研究设计的核心。研究假设是否明确，设计模式从循证医学估量上是研究假设是否明确，设计模式从循证医学估量上是否最有效；生物学标志物的选择科学性、可靠性、否最有效；生物学标志物的选择科学性、可靠性、可行性是否为最佳选择决定了研究成败可行性是否为最佳选择决定了研究成败第65页/共77页 2、研究假设能否用分子流行病学研究概括和、研究假设能否用分子流行病学研究概括和 检验假设检验假设（1）传染病特异致病因子、宿主（遗传、免）传染病特异致病因子、宿主（遗传、免 疫）、环境相关的假说依据疫）、环境相关的假说依据（2）非传染病、先天性遗传易感性疾病；获得性）非传染病、
39、先天性遗传易感性疾病；获得性 遗传易感性疾病、单基因、多基因类型遗传易感性疾病、单基因、多基因类型（3）发病机理研究、致病过程及疾病自然史、环）发病机理研究、致病过程及疾病自然史、环 境与遗传易感性关系境与遗传易感性关系第66页/共77页3、研究设计模式、研究设计模式所有流行病学研究的设计类型与生物学标志（暴露标、所有流行病学研究的设计类型与生物学标志（暴露标、效应标志、易感性标志科学、有效可行的组合可具有多样效应标志、易感性标志科学、有效可行的组合可具有多样性模式）性模式）第67页/共77页二、分子流行病学研究设计模式二、分子流行病学研究设计模式1、研究设计模式选择需遵循的原则、研究设计模式
40、选择需遵循的原则（1）研究背景、假设类别及因果证据）研究背景、假设类别及因果证据（2）本研究的假设及研究目的）本研究的假设及研究目的（3）研究模式的选择）研究模式的选择（4）所选模式的研究方法）所选模式的研究方法（5）偏倚控制）偏倚控制（6）研究模式中宏、微观（标志物）结合点）研究模式中宏、微观（标志物）结合点（7）样本大小）样本大小（8）统计方法）统计方法（9）伦理学论证）伦理学论证（10）结果解说）结果解说第68页/共77页2、描述性研究概括假说获得暴露与疾病过程、描述性研究概括假说获得暴露与疾病过程 中相关性证据中相关性证据（1）横断面研究）横断面研究:不同人种等位基因频率、基因型。不同
41、人种等位基因频率、基因型。如如:溃疡型结肠炎、宫颈癌、肺癌溃疡型结肠炎、宫颈癌、肺癌（2）监测性研究：疾病自然史不同阶段、基因表达）监测性研究：疾病自然史不同阶段、基因表达谱变化随时间变化规律谱变化随时间变化规律（3）疾病筛检：不同年龄段基因或产物作为筛检疾）疾病筛检：不同年龄段基因或产物作为筛检疾病的确立高危对象及可疑病例手段。例：美国病的确立高危对象及可疑病例手段。例：美国遗传病、代谢病及可进行筛检的重大疾病（三遗传病、代谢病及可进行筛检的重大疾病（三个个suitabke）第69页/共77页用途用途A、研究某大群中某些生物学标志的暴露及其决定因素、研究某大群中某些生物学标志的暴露及其决定因
42、素B、外、内暴露水平与效应标志间的剂量效应关系、外、内暴露水平与效应标志间的剂量效应关系C、影响剂量效应关系的的因素及混杂变量、影响剂量效应关系的的因素及混杂变量D、人口学特征对标志物水平的影响、人口学特征对标志物水平的影响E、潜在性的遗传易感标志的基因与的相关关系、潜在性的遗传易感标志的基因与的相关关系F、获得有价值的筛检方法、获得有价值的筛检方法G、人群中有害基因动态变化与疾病长期变化趋势的关系、人群中有害基因动态变化与疾病长期变化趋势的关系第70页/共77页3、队列研究验证假说（多采用高危队列小样、队列研究验证假说（多采用高危队列小样 本研究）本研究）前瞻性队列（前瞻性队列（PSA与前列
43、腺癌、与前列腺癌、AFP与肝癌、与肝癌、HBV、黄曲霉素与肝癌）黄曲霉素与肝癌）回顾性队列（回顾性队列（HP与胃癌）与胃癌）第71页/共77页4、病例对照概括及检验假设、病例对照概括及检验假设暴露疾病（亚临床、临床）急、慢性病时间间隔、暴露疾病（亚临床、临床）急、慢性病时间间隔、半衰期、峰值、累积效应不同多用于表型多态化、基因型半衰期、峰值、累积效应不同多用于表型多态化、基因型（HLA分型对宫颈癌糖尿病研究）分型对宫颈癌糖尿病研究）演化及杂交类型演化及杂交类型Nested case-conerol seudy case-cohort seudy第72页/共77页5、干预研究验证假说如：不饱和脂
44、肪酸膳食对冠心病ApoB、ApoAII、ApoE 蛋白多态性影响CoxII对肠化生的干预研究（过氧化及自由基基因多态性影响）叶酸N管畸形乙肝疫苗肝癌6、遗传疾病的遗传流行病学研究单基因疾病家系多基因疾病同胞对、亲子对第73页/共77页外部外部接触接触内部内部剂量剂量生物生物学有学有效剂效剂量量早期早期生物生物学及学及遗传遗传学作学作用用形态形态学、学、结构结构及功及功能改能改变变临床临床疾病疾病环境环境监测监测化学物化学物水平水平大分子大分子加合物加合物体细胞体细胞突变突变诊断诊断研究研究癌前癌前病变病变分子流行分子流行病示例病示例黄曲霉毒素黄曲霉毒素B1示例图示例图饮食中黄饮食中黄曲霉毒素曲
45、霉毒素B1水平水平尿液中黄尿液中黄曲霉毒素曲霉毒素B1水平水平血清黄曲霉血清黄曲霉毒素蛋白毒素蛋白质加合物质加合物P53 mutationalLoadin non-tumoroustissue-FetoproteinexcretionCAT ScanExposureEffect接触的生物标记物范围（从接触到产生作用）和类型的及其对癌症危险评价示意图，接触的生物标记物范围（从接触到产生作用）和类型的及其对癌症危险评价示意图，黄曲霉毒素黄曲霉毒素B1作为生物标记物范围的示例作为生物标记物范围的示例第74页/共77页 总结 恶性肿瘤流行病学的主要研究领域：恶性肿瘤流行病学的主要研究领域：（1 1）阐
46、明影响恶性肿瘤发病率或死亡率的地区间差别和时间趋势的）阐明影响恶性肿瘤发病率或死亡率的地区间差别和时间趋势的因素因素（2 2）研究不同社区人群间恶性肿瘤发病率与人们生活方式和环境间）研究不同社区人群间恶性肿瘤发病率与人们生活方式和环境间的相互关系的相互关系（3 3）比较患恶性肿瘤和不患恶性肿瘤人群之间可疑危险因素的暴露）比较患恶性肿瘤和不患恶性肿瘤人群之间可疑危险因素的暴露情况，比较暴露和未暴露于可疑危险因素人群恶性肿瘤发病情况情况，比较暴露和未暴露于可疑危险因素人群恶性肿瘤发病情况（4 4）对恶性肿瘤危险因素实施干预并评价干预效果）对恶性肿瘤危险因素实施干预并评价干预效果（5 5）对恶性肿瘤发病机制和模型进行定性和定量研究，阐明其发病）对恶性肿瘤发病机制和模型进行定性和定量研究，阐明其发病机理机理第75页/共77页 谢 谢！第76页/共77页感谢您的观看！第77页/共77页