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1、 1806年 阿片中分离出Morphine 1923年Gulland和 Robinson确定了Morphine的化学结构1952年Gates 和Tschudi完成了化学全合成工作 Morphine镇痛作用强，皮下注射510 mg，镇痛作用可维持45 h，能显著地减轻或消除疼痛，同时有镇静和欣快作用。Morphine严重的副作用，主要有呼吸抑制，血压降低，恶心，呕吐，便秘，排尿困难及嗜睡等不良反应 而连续使用易产生耐受和成瘾是最严重的不良反应第1页/共53页吗啡的研究工作1806年阿片中分离出Morphine1923年Gulland和 Robinson确定化学结构1952年Gates 和Tsch
2、udi完成了化学全合成工作Morphine镇痛作用强，皮下注射510 mg，镇痛作用可维持45 h，能显著地减轻或消除疼痛，同时有镇静和欣快作用Morphine的副作用呼吸抑制，血压降低，恶心，呕吐，便秘，排尿困难及嗜睡等不良反应，而连续使用易产生耐受和成瘾是最严重的不良反应第5页/共53页考虑到Morphine及合成镇痛药为阿片受体的外源性配体的观点，导致1975年内源性具有Morphine样镇痛活性的脑啡肽的发现，之后又发现了内啡肽、强啡肽等内源性镇痛物质。已应用放射性配体结合法，放射自显影法和免疫组织化学技术证实人类的脑内和脊髓组织中存在阿片受体，而且在外周神经系统也存在。体内存在多种阿
3、片受体，至少可分为（mu）、（kappa）、（delta）三种，这些受体可分别再细分为1、2；1、2、3；1、2等亚型。第6页/共53页Morphine为受体的选择性激动剂，内啡素可能为受体的内源性配体。脑啡肽和强啡肽分别为和受体的内源性配体。1994年第四种阿片样肽受体被鉴定，被称为N/OFQ受体。阿片受体与其内源性配体相互作用，除调节疼痛感觉外，还具有重要的生理功能。这些研究进展为进一步发展镇痛药提供了新的思路。第7页/共53页第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂（Morphine and Related Opioid Agonists）一、阿片生物碱类第8页/共53页天然的()-Morphi
4、ne的结构特点具有五个环稠合而成的复杂立体结构B/C环呈顺式；C/D环呈反式；C/E环呈顺式含有5个手性中心（5R，6S，9R，13S，14R）在质子化状态时的构象呈三维的“T”型环A，B和E构成“T”型的垂直部分，环C，D为其水平部分，环D（哌啶环）为椅式构象，因7，8位为双键相连，环C呈半船式构象，环A以直立键与哌啶环的4位相连。第9页/共53页Morphine 的化学稳定性氧化反应第10页/共53页脱水反应第11页/共53页Morphine的体内代谢 第12页/共53页Morphine的结构修饰 3-3-位羟基位羟基 6-6-位羟基位羟基 3-3-位羟基和位羟基和 6-6-位羟基位羟基
5、7 7，8 8位双键，位双键，6 6位羟基，位羟基，14-14-羟基羟基1717位位N-N-烃化烃化第13页/共53页将Morphine的N-甲基用其它烷基、链烯烃基或芳烃基取代，其中活性最强的为N-Phenylethylmorphine（N-苯乙基吗啡），镇痛作用约为Morphine的14倍；N-甲基若被烯丙基取代，称为烯丙吗啡（Nalorphine），为 受体拮抗剂，第19页/共53页蒂巴因（Thebaine）为原料与甲基乙烯酮进行Diels-Alder反应,生成化合物，其镇痛活性与Morphine相当.与不同的Grignard试剂反应，转变为相应的醇其镇痛作用均大于Morphine，镇痛
6、作用随着碳链R 增大而增大，R 为正丙基时作用最强，为Morphine的59倍，碳链再增长时作用减弱 第20页/共53页当R 为正丙基，R=H时，即为Etorphine。动物实验镇痛作用为Morphine的200010000倍，但是Etorphine治疗指数低，因其呼吸抑制作用难被阿片样拮抗剂逆转，未能用于临床，主要用作研究阿片受体的工具药物。Etorphine的氢化物称为二氢埃托啡Dihydroetorphine，镇痛作用强于Etorphine，动物实验结果其戒断症状及精神依赖性潜力均明显轻于Morphine 第21页/共53页阿片样拮抗剂Opioid Antagonists 拮抗剂可以逆转
7、阿片样激动剂的药理作用。原因尚不十分清楚，可能是由于激动剂与阿片受体结合后，阿片受体蛋白与信号转导蛋白（G-蛋白）有效的偶联。Morphine、吗啡喃类、苯吗喃类等具有刚性结构的阿片样镇痛药分子中的N-甲基，如果被烯丙基（Allyl）、环丙基甲基（Cyclopropylmethyl，CPM）或环丁基甲基（Cyclobutylmethyl，CBM）取代后，成为 拮抗剂 烯丙吗啡（Nalorphine）、纳洛酮（Naloxone）、纳曲酮（Naltrexone）等为阿片样拮抗剂，临床上用于解救Morphine等中毒引起的呼吸抑制，也用作研究鉴定阿片类药物药理作用的工具药物 第22页/共53页第二节
8、 合成镇痛药（Synthetic Analgesics)合成镇痛药的分类1.吗啡喃类2.苯吗喃类3.哌啶类4.氨基酮类5.氨基四氢萘类 6.环己烷衍生物 第25页/共53页环己烷衍生物 盐酸曲马朵(Tramadol)分子中有两个手性中心，()-Tramadol为弱 受体激动剂，对 受体的亲和性约相当Morphine的1/6000，并主要抑制5-HT（5-羟基色胺）重摄取，而()-Tramadol主要抑制去甲肾上腺素重摄取和激动 2肾上腺素能受体，两者的作用对()-Tramadol的镇痛作用有协同性和互补性，因此临床用其外消旋体。第43页/共53页第三节 内源性阿片样肽类（Endogenous
9、Opioid Peptides）Morphine的镇痛活性具有严格的立体结构特异性（仅左旋体有效），具有高度的选择性（高效），并有特异的拮抗剂（例如Naloxone）。这些特点说明Morphine等是通过与体内具有特定结构的受体部位相结合而呈现其镇痛活性。1973年分别有Simon、Snyder和 terenius的三个试验室，几乎同时证实了鼠脑内存在立体特异性的阿片样镇痛药的结合位点，这些位点存在于包括人和所有脊椎动物的中枢神经系统及一些外周平滑肌系统的神经组织中。体内既然存在阿片受体，必然有尚未鉴定的内源性配体（Endogenous ligand）存在。第44页/共53页1975年Hugh
10、es和 Kosterlitz等从猪脑内提取、分离、纯化、鉴定得到两个具有吗啡样镇痛作用的多肽，称为脑啡肽（Enkephalins），包括两个结构相似的五肽，即亮氨酸脑啡肽（Leucine enkephalin，Leu-enkephalin）和甲硫氨酸脑啡肽（Methionine enkephalin，Met-enkephalin），二者结构仅碳端残基不同，一个为亮氨酸（Leu），另一个为甲硫氨酸（Met）Leu-enkephalin Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu Met-enkephalin Tyr-Gly-Gly-Phe-Met 脑啡肽发现以后，一些其它内源性阿片样多肽物质相继被发
11、现，例如：-内啡肽（-Endorphin）、强啡肽1-17（Dynorphin(dyn1-17)）、-新内啡肽（-Neoendorphin）、-新内啡肽（-Neoendorphin）等。-内啡肽为31肽；强啡肽1-17为17肽第45页/共53页1994年第四种阿片肽受体被克隆，此受体与经典的阿片样肽类（脑啡肽、内啡肽、强啡肽）或非肽激动剂或拮抗剂无高亲和性，不与其结合，因此被称为Orphan opioid receptor8（孤独受体，即尚未找到配体的受体）。新型的内源性阿片样肽于1995年被克隆为17肽，碳端残基相同，氮端残基稍修饰为Phe-Gly-Gly-Phe-。第一个氨基酸为苯丙氨酸，
12、与酪氨酸相比无游离的羟基，不能与经典的三个阿片肽受体作用。它与Orphan opioid receptor有亲和性，为其内源性配体第46页/共53页第四节 阿片样镇痛药的结构活性关系（Structure-Activity Relationships of Opioid Analgesics）1.Morphine为 受体选择性激动剂，是由五个环稠合而成的刚性立体结构，天然Morphine呈左旋性，(+)-Morphine已被合成，但是无活性。Morphine有严格的立体结构特异性，结构的微小改变，将引起对阿片受体类型的亲和性及内在活性的变化。2.受体激动剂的化学结构中均有A环和碱性叔胺氮原子，通
13、常在生理pH条件下，碱性叔胺氮原子质子化成正离子形式，芳环A与碱性叔胺氮原子或者通过2个碳原子的碳链（B环的9和10位）或者通过3个碳的碳链（哌啶环的任何一边）相连接，芳环A与碱性叔胺氮原子是强 受体激动剂的必要结构部分。第47页/共53页3.合成镇痛药吗啡喃类（例如Leverphanol）、苯吗喃类（例如Pentazocine）具有多环稠合而成的刚性结构，它们的构象与Morphine相似（图7-5），3位酚羟基的存在使活性显著增强，叔胺结构对镇痛作用也是必须的，氮原子上取代基的大小对具有激动或拮抗活性有重要影响，N-甲基取代通常具有好的激动活性，氮原子上的取代基增大到35个碳原子的碳链，例如
14、烯丙基、环丙基甲基、环丁基甲基等时，在某些或所有阿片受体表现为拮抗剂或阿片样激动/拮抗剂。N-苯乙基取代时，常使镇痛作用增强约10倍，其它大的取代基通常使作用降低。第48页/共53页4.哌啶类和氨基酮类合成镇痛药为柔性结构，Pethidine结构中的芳环与哌啶环之间以单键相连，可通过单键的自由旋转与Morphine保持相似的构象。Methadone则由于羰基极化，使羰基碳原子上带有部分正电荷，与氨基氮原子上的孤对电子相互吸引，通过分子结构中非共价键的相互作用，与Pethidine构象一致。Morphine及合成镇痛药具有共同的药效构象。第49页/共53页第五节 阿片受体模型（Models of
15、 Opioid Receptor）19541954年，年，BeckettBeckett和和CasyCasy根据根据MorphineMorphine及合成镇痛药及合成镇痛药的共同药效构象，提出了阿片受体的活性部位模型的共同药效构象，提出了阿片受体的活性部位模型 第50页/共53页 具有一个碱性中心，此碱性中心在生理pH下部分解离后带有正电荷，与受体表面的负离子部位缔合。具有一个平面的芳环结构，与受体的平坦区通过范德华力相互作用。芳环与碱性中心共平面。与平坦芳环结构及碱性中心形成三维立体结构的烃基链部分（Morphine结构中C-15/C-16），凸出于平面，正好与受体的凹槽相适应。第51页/共53页埃托啡及其衍生物与 阿片受体结合图象。第52页/共53页感谢您的观看！第53页/共53页