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1、热性惊厥的研究进展温州医学院育英儿童医院神经科李光乾第1页/共44页热性惊厥的研究进展n热性惊厥(Febrile seizure，FS)是儿科最常见的急症之一，约占小儿惊厥的50。其患病率为1.l%5.9%。通常FS的预后良好，但有部分病例可遗留神经-精神异常，发生率为5%15%。因此，做好 FS的防治工作对改善预后，减少后遗症的发生至关重要第2页/共44页一、热性惊厥的定义、分类及临床特征第3页/共44页热性惊厥的定义n初发年龄：6m5y儿童n体温（直肠温度）：38n发生于颅外感染性疾病过程中n发作前后神经系统正常n无无热惊厥史第4页/共44页热性惊厥的分类n单纯FS 多是全面性发作、一次发
2、作时间短于15min、24h内没有再发、发作后NS功能正常n复杂FS 局限性发作，长时程发作（持续15min以上），丛集式发作（24h内反复发作2次或2次以上），留有局灶性NS功能异常（如 Todd氏瘫痪）n惊厥状态 指一次发作持续时间30min以上或连续发作，发作间期意识不清晰者第5页/共44页热性惊厥的临床特征nFS发病呈明显的年龄依赖性，呈钟型分布，90%在6m3y，4%6m，6%3y，中间年龄为17m23mn这种年龄的分布特点可能与脑发育、免疫状态或遗传因素紧密相关nFS发作类型：1.全身性发作强直-阵挛性、强直性或阵挛性、失张力性 2.限局性或半身性发作第6页/共44页热性惊厥的临床
3、特征n所谓反射性失张力发作是否FS还不明确n其发病机制是迷走神经功能失常引发的心动过缓或心搏停止导致脑供血急剧下降引起的失张力型晕厥。因其激发的因素多为发热，所以经常被视为FS第7页/共44页热性惊厥的临床特征n脑电图（EEG）检查：n单纯FS发作后第1天行EEG检查，80%85%患儿表现异常波。以后，EEG异常率逐日下降，因而单纯FS后立即做EEG对临床无辅助意义n若NS体检正常，复杂FS患儿EEG异常率与单纯FS患儿并无差异，故早期对复杂FS患儿行常规EEG检查也不恰当nEEG作为FS的常规检查，通常在FS后1周2周进行，发作期间EEG异常率波动在20%50%之间第8页/共44页热性惊厥的
4、临床特征nEEG异常分为发作性异常(棘波、尖波或棘慢综合波)和非特异性异常(局灶性或弥漫性慢波)nEEG异常与以下因素有关：局灶性发作及FS持续时间大于15min时EEG异常率增高 随着FS再发次数增多，EEG异常率逐渐增加，FS再发3次以上其EEG异常率高达36%54%n同时EEG异常率有明显随年龄增大而增高的趋势，但该变化是否与脑发育或遗传因素相关尚不清楚第9页/共44页二、热性惊厥发病原因的研究进展第10页/共44页热性惊厥发病原因的研究进展n1.遗传因素n家族性FS的遗传方式曾有单基因常染色体显性、隐性和多基因遗传等多种机制，目前，对一些家系进行的连锁分析，倾向于单基因常染色体显性遗传
5、方式n相关基因定位：第一个FS相关基因8号染色体长臂 第二个FS相关基因19号染色体短臂n究竟FS有几个基因，是否存在遗传异质性，均有待于进一步探讨第11页/共44页热性惊厥发病原因的研究进展n2.神经系统n2.1神经系统病变 (1)围产期异常可能带来脑损伤 (2)FS与颞叶EP是同一遗传因素影响下海马存在 隐匿性畸形在不同年龄的临床表现n2.2脑内神经介质失调 (1)GABA浓度降低 (2)兴奋性氨基酸浓度显著增高第12页/共44页热性惊厥发病原因的研究进展n2.神经系统n2.3神经肽 复杂S组CSF中-内啡肽含量为6039ng/L，显著高于单纯S组的3427ng/L，差异有显著性(=2.0
6、73，P0.05)-内啡肽是一种有重要功能的内源性阿片肽，作为神经递质和调质参与许多生理功能的调节，并可能与癫痫、惊厥发作有关第13页/共44页热性惊厥发病原因的研究进展n3.免疫nFS好发年龄是6m3y，这也与免疫系统成熟的过程有关，部分FS患儿确实有血清IgA水平低下n有FS史的EP儿童常有IgA缺乏症n复杂FS患儿有低丙种球蛋白血症，而且其血清可溶性白细胞介素2受体(SIL-2R)较对照组显著增高n据报道FS患儿淋巴细胞增殖反应下降，CD3、CD4及CD4/CD8比值显著下降，淋巴细胞HLA-DA抗原和膜白细胞介素2受体(Mil-2R)表达也都明显降低第14页/共44页热性惊厥发病原因的
7、研究进展n3.免疫nFS患儿存在着细胞免疫和体液免疫紊乱，因而也可能因产生某些过多的细胞因子而参与FS的发作过程n总之，神经-内分泌-免疫是一个完整的系统，它们通过神经介质、内分泌、细胞因子而相互调控、相互作用，而且动物实验和临床资料均证实，免疫性损害可引起大脑EP样放电或临床发作，故人们推测免疫功能异常是FS发病的重要原因之一第15页/共44页热性惊厥发病原因的研究进展n4.血糖、血清电解质及微量元素、贫血n血糖：FS发作时可伴高血糖，可能系皮质激素、肾上腺素水平升高，通过胰岛素的抑制所致，血糖一般于惊厥发作24小时后恢复正常；若长时期增高，可能造成脑细胞损害而加重惊厥第16页/共44页热性
8、惊厥发病原因的研究进展n4.血糖、血清电解质及微量元素、贫血n血钠：一组163例FS患儿血清钠检测，平均浓度为1354.0mmol/L，无明显异常；但在FS时，由于 惊厥时缺氧，使钠泵功能失调，钠向细胞内弥散 抗利尿素分泌增加等原因而使血钠降低 血钠浓度越低，FS则越易复发，故低血钠可构成FS复发的因素之一第17页/共44页热性惊厥发病原因的研究进展n4.血糖、血清电解质及微量元素、贫血n血钙：一组232例第一次FS住院患儿血清钙分析，平均浓度为9.00.7mg/dl，仅4例8.0mg/dl；但FS的发病年龄与佝偻病年龄相当，故可因同时有低血钙而更易发生惊厥第18页/共44页热性惊厥发病原因的
9、研究进展n4.血糖、血清电解质及微量元素、贫血n微量元素：动物实验发现，锌的异常和锰的减少均可引起强直-阵挛性惊厥。资料也表明，血清锌、铜、锰含量和锌/铜比值的变化在EP发病中可能起重要作用，而FS与EP有密切的关系n锌、铜可能因抑制Na+-K+-ATP酶和影响GABA和牛磺酸而引起惊厥n但戴启麟的临床研究表明，FS病人的上述血清微量元素测定，与正常儿童无明显差别第19页/共44页热性惊厥发病原因的研究进展n4.血糖、血清电解质及微量元素、贫血n贫血：一组995例ARI患儿，410例有缺铁性贫血，其中35例（8.54%）发生FS；无贫血者585例，其中15例发生FS；发生率差异非常显著(P0.
10、01)。认为系：(1)缺铁性贫血可使血中单胺氧化酶和醛氧化酶活性降低，此时伴以5-羟色胺、多巴胺浓度升高 (2)缺铁性贫血引起神经元发育和髓鞘形成受损，使兴奋易泛化 (3)高热可使贫血或铁缺乏对脑的负作用增加等原因而导致惊厥第20页/共44页三、热牲惊厥与脑损伤第21页/共44页热牲惊厥与脑损伤n频繁发作的FS可导致发育期大鼠海马神经元损伤和丢失nFS组血清和CSF中神经元特异性烯醇化酶(NSE)、S-100蛋白(S-100)含量均显著高于对照组，差异有非常显著性意义(均P0.01)；复杂性FS组血清和CSF中NSE含量均显著高于单纯性FS组，差异有显著性意义（均P0.05）第22页/共44页
11、四、热牲惊厥的再发第23页/共44页热牲惊厥的再发n在FS患儿中，1/3有第二次惊厥，其中1/2有第三次惊厥，大约1/10有次或次以上的复发nFS再发均发生于首次发作后年内，93%发生在年内，87%发生在年半内，67%发生在年内，30%发生在个月内n影响再发的危险因素：首发年龄小于15个月；首次发作为复杂性FS；有家族阳性EP史或FS史第24页/共44页热牲惊厥的再发n有一种因素，再发率为25；有两种因素，再发率为50；而有三种或更多因素者，再发率达80100n关于S再发是否影响远期预后仍有不同意见。部分作者认为只要S发病前无NS异常，S多次再发甚至呈S持续状态，均不会增加惊厥性脑损伤的发生；
12、另一部分作者根据临床资料和EEG分析认为S再发与EP发生密切相关第25页/共44页五、热性惊厥的治疗第26页/共44页热性惊厥的治疗nFS是否可以预防、减少发作、或全然不能治疗？目前的研究结论并不一致n可供选择的预防性治疗包括：长期给予苯巴比妥或丙戊酸钠 发热时间歇性短程应用地西泮或其他苯二氮卓类药物等第27页/共44页热性惊厥的治疗n1.长期应用苯巴比妥n曾有报道，长时间苯巴比妥治疗无效且能影响患儿认知功能(嗜睡、睡眠障碍、攻击行为、多动、注意力不集中)n鉴于苯巴比妥类药物的副作用，目前的观点认为，只有极少高度选择病例可以接受其长期治疗n丙戊酸钠的副作用相对较少第28页/共44页热性惊厥的治
13、疗n1.长期应用苯巴比妥n指征：已有2次或更多次低热、甚至无热发作 超过15min的长时程发作(尤其FS持续状态)间歇短程用药无效 FS反复发作，1年内发作5次以上 首次FS发作前有神经精神发育异常 有FS复发或继发EP的危险因素n疗程：一般2年，连续两年无发作，再缓慢减量第29页/共44页热性惊厥的治疗n2.间歇短程地西泮预防用药n有12项研究指出这种治疗能有效减少惊厥再发。n用药指征：每次发作时间较长者（15min以上）有2、或2项以上的复发、或发生EP的危险因素者 复发性FS，即有2次或更多次FS发作者n方法：平时不给药，一旦有发立即给止惊剂。安定片，0.60.8mg/kg/d，分三次；
14、氯硝安定片，0.050.2mg/kg/d，分三次n用药时间：维持至体温稳定于正常。n可使FS复发减少2/3以上第30页/共44页热性惊厥的治疗n3.惊厥时的短期治疗n治疗FS目前常采用肛管给予液体地西泮n地西泮类药物半衰期较短，其栓剂在直肠吸收缓慢，影响其短期治疗的有效性第31页/共44页六、热性惊厥的治疗和远期预后第32页/共44页热性惊厥的治疗和远期预后n大样本的研究资料显示，大多数FS儿童预后良好n美国国立围产医学项目研究431例双胞胎7岁时智力情况，发现FS者的智力与其孪生者相比无显著差异n英国对398例FS儿童为期10年的研究发现，FS儿童的智力和接受教育的能力与对照组相比无显著性差
15、异第33页/共44页热性惊厥的治疗和远期预后n目前的主要问题是早期不同形式的治疗是否对患儿远期预后存在影响n一个来自医院的，包括28个随机设计分组的连续12年的研究发现，无论是间歇性预防用药（发热时用地西泮）或非预防用药（惊厥时用地西泮），其在认知能力和智商方面均无显著性差异n早期不同形式的治疗并不影响远期预后n短期有效的抗惊厥治疗，对智商的影响，是否优于全然不治疗目前尚不清楚第34页/共44页七、热性惊厥状态的预后第35页/共44页热性惊厥状态的预后n来自美国的一组180例FS状态的患儿为期10年的研究发现，和244例单纯FS患儿相比，FS状态儿童35有神经系统局灶体征，但无死亡及新发的认知
16、和运动功能障碍n除此之外，前者新生儿惊厥史和EP家族史阳性率较高n近期预后与单纯FS患儿相比无显著性差异，远期预后尚在随访中第36页/共44页八、热性惊厥与癫癎第37页/共44页热性惊厥与癫癎nS患儿一般预后良好，但与一般人群比较确有较高的EP发生率nS患儿继发EP的主要危险因素是：首次S前已存在明显的NS异常或发育落后；复杂性S；一级亲属(父母或同胞)中有EP史n复杂性S中具备项者，其EP发生率为6%8%，2项者为17%20%，3项者达50%，显著高于一般人群的EP发生率(0.3%0.5%)第38页/共44页热性惊厥与癫癎n无上述任何危险因素者(约占总S的60%)，7岁时EP发生率为1%；具
17、一项危险因素者(占S的34%)为2%；具2项3项危险因素者(占S的6%)达10%nS的多次再发也是EP的一项危险因素，但不如其他危险因素相关密切n有人认为由遗传因素决定的隐匿性海马畸形是许多S患儿继发海马硬化及顽固性颞叶EP的病因第39页/共44页热性惊厥与癫癎n多数FS后EP为伴有强直阵挛的全面性发作。只有较少部分的FS患儿发展成复杂部分性发作n一部分S患儿有围产期异常和神经疾患，出现EP大发作；另一部分S患儿由于惊厥时间过长，再发多次或局限性发作，这类病例主要表现为精神运动型EPn严重EP的预后更多地取决于患儿内在病因而较少地受惊厥发作本身的影响第40页/共44页热性惊厥与癫癎n尽管对FS
18、后EP发生率进行较多研究，但各种预防性治疗对FS后EP形成的影响研究不多n在一项历时12年，以医院为基础的随访研究中，FS后EP累计机率为2.2。给子间歇性地西泮预防用药，EP的发生率为2.1；只在惊厥时给予地西泮治疗的EP发生率为2.3n由此推断，各种不同形式的治疗对继发EP影响不大第41页/共44页热性惊厥的研究进展n综上所述，多数情况下，FS是一个良性的过程且不影响远期预后包括认知、行为和继发EP。目前还没有证据表明，减少惊厥再发可以降低NS后遗症或继发EP发生率nFS治疗的目的是减少再发和少数NS并发症及EP，但药物预防FS是否有效尚无最后定论n但对少数FS，预防性用药是可取的，这包括部分发作频繁的单纯FS、复杂FS尤其是伴有局灶体征或持续时间较长及惊厥状态的病例n目前，惊厥时快速直肠给予地西泮被更多的人接受。原因不外是该方法在控制惊厥发作方面和静脉用药效果相当，其次在于其应用方法的简单，非专业技术人员也可使用。再者，它减少热惊厥的急诊次数和相关费用第42页/共44页第43页/共44页感谢观看！感谢观看！第44页/共44页