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1、1主 要 内 容三阶梯止痛治疗的产生背景和进程三阶梯止痛治疗的原则三阶梯止痛治疗的药物选择三阶梯止痛治疗的现状与展望 第1页/共100页2三阶梯止痛治疗的产生背景和进程第2页/共100页3疼痛对患者的影响 h疼痛是癌症的常见症状，也是影响此类患者生活质量的主要原因。癌症诊断时即有四分之一患者伴有疼痛 晚期患者约有四分之三伴有疼痛 WHO统计，全世界癌症患者伴有疼痛的比例为30-50，晚期患者为60-90；北京的调查显示约50的癌症患者伴有疼痛；上海约44的癌症患者伴有不同程度的疼痛。第3页/共100页4h疼痛会使患者感到不适，影响患者的活动、情绪和日常生活；剧烈的或持久性疼痛，常使患者遭受种种
2、痛苦，严重者还可以导致生理功能紊乱，引发疼痛性休克；随着癌肿扩散，疼痛进行性加重，不仅本人遭受疼痛的折磨，家人也不得安宁。第4页/共100页5癌症患者的理想疼痛治疗l从无创伤和低危险性方法开始，然后再考虑有创伤和高危险性方法；l对处于早期、正接受积极治疗的患者，充分缓解癌痛使其能耐受抗癌治疗所必需的诊疗措施，从而提高抗癌治疗效果；l对于晚期患者，充分缓解癌痛改善其生活质量，并达到相对无痛苦地死亡。第5页/共100页6最初解决疼痛不影响睡眠（即增加无痛睡眠时间）为目标；其次以在白天安静时无疼痛（即解除休息时疼痛）为目标；最后以站立、活动时无疼痛（解除站立或活动时疼痛）为目标。第6页/共100页7
3、疼痛治疗的实施疼痛治疗是支持治疗的一部分，在癌症诊断初期即应对疼痛进行治疗并且贯穿于整个病程，而不应认为是晚期癌症的姑息治疗。世界卫生组织(WHO)癌症疼痛治疗专家委员会经过科学论证达成共识,一致认为合理使用现有的药物和知识,可以控制大多数癌症（90以上）患者的疼痛。第7页/共100页8 癌症疼痛是一个普遍的世界性问题。癌症疼痛是一个普遍的世界性问题。有效的止痛治疗，尤其对于晚期癌症病有效的止痛治疗，尤其对于晚期癌症病人是人是WHO癌症综合规划中的四项重点癌症综合规划中的四项重点之一（即：早期预防、早期诊断、根治之一（即：早期预防、早期诊断、根治性治疗和缓解疼痛）。性治疗和缓解疼痛）。1982
4、年提出到年提出到2000年达到全世界范围内年达到全世界范围内“使癌症病人使癌症病人不痛不痛”的目标。的目标。第8页/共100页9三阶梯止痛治疗原则的制定和进程u19861986年WHOWHO发布癌症三阶梯止痛治疗原则，建议在全球范围内推行癌症三阶梯止痛治疗方案；u19901990年我国卫生部与WHOWHO专家合作，正式开始推行WHOWHO癌症三阶梯止痛治疗方案。u19911991年卫生部以卫药发(91)(91)第1212号文下达了关于在我国开展癌症病人三阶梯止痛治疗工作的通知；第9页/共100页10u19931993年又以文件形式发布了癌症病人三阶梯止痛治疗指导原则；u19991999年我国出
5、版癌症病人三阶梯止痛治疗指导原则修订版,并在20022002年再版；u19991999年出版新编常见恶性肿瘤诊治规范:癌症疼痛控制与姑息治疗分册；u20052005年出版孙燕、罗爱伦教授主编的麻醉药品临床使用与管理规范化培训教材。第10页/共100页11三阶梯止痛治疗的原则第11页/共100页12 国际疼痛研究协会对疼痛的定义为：疼痛是一种不愉快的感觉和情绪上的感受，伴随着现有的或潜在的组织损伤。掌握癌症疼痛产生的机理、分类、程度以及能正确地对癌痛治疗进行评估是应用三阶梯止痛治疗原则的基础和前提。第12页/共100页13第13页/共100页14指导原则 正确地选择药物、剂量，适宜的给药方式和间
6、隔，可以解除晚期癌症在内的绝大多数疼痛患者的痛苦。WHOWHO癌症疼痛治疗专家委员在全球范围内推行癌痛治疗计划，提出了简便易行，且具有广泛指导意义的止痛药临床应用五项基本原则：按阶梯给药；口服给药；按时给药；用药个体化；注意具体细节。第14页/共100页15癌症疼痛 测定（划线法、数字法、视觉模拟评分法）、评估病因学 病因治疗、放化疗、抗癌药物对症治疗轻中度疼痛重度疼痛止痛药：非阿片类弱阿片类辅助性止痛药 解救治疗 止痛药：强阿片类辅助性止痛药 急救治疗 增加剂量、神经阻滞剂、神经外科治疗 疼痛控制 持续疼痛疼痛控制持续疼痛癌症疼痛处理流程第15页/共100页16一、按阶梯给药 是指止痛药物的
7、选择应根据疼痛程度由弱到强按顺序提高，除非是重度疼痛。这类药物分别为非阿片类、弱阿片类、强阿片类，另外根据疼痛的病理生理选择联合应用辅助药物。第16页/共100页17l第一阶梯使用阿斯匹林、扑热息痛或其他非甾体类抗炎药物治疗轻度疼痛；l辅助药物主要用于增强止痛效果，治疗使疼痛加剧的并发症，在治疗特殊的疼痛时，辅助药物可产生独立止痛作用，因此可用于任何阶梯中；l如果疼痛持续或加剧，则应选用第二阶梯药物，第二阶梯代表药物为可待因、奇曼丁。第17页/共100页18l第一、二阶梯药物在使用时，其镇痛作用有“天花板效应”；l第三阶梯代表药物为吗啡，此阶梯药物没有“天花板效应”；l如果病人就诊时疼痛已在中
8、度疼痛，则应该从第二阶梯开始治疗；l三阶梯用药绝对不能从下阶梯开始，只能上阶梯。第18页/共100页19WHO三阶梯镇痛治疗(Who:CancerPainRelief,Genf 1986)2.弱阿片类+非阿片类+辅助药3.强阿片类+非阿片类+辅助药1.非阿片类+辅助药吗 啡(缓释)羟考酮(缓释)芬太尼(经皮)疼痛持续或加重可待因双氢可待因曲马多疼痛持续或加重乙酰水杨酸安乃近扑热息痛第19页/共100页20 WHOWHO在20002000年颁布的国家麻醉药品管制政策平衡原则中强调：尽管癌症疼痛的药物治疗及非药物治疗方法多种多样，但是在所有止痛治疗方法中，阿片类止痛药是癌症疼痛治疗中必不可少的药物
9、。对于中度及重度的癌症疼痛病人，阿片类止痛药具有无可取代的地位。第20页/共100页21阿片类止痛药的特殊优势 l止痛作用强阿片类药物的止痛作用明显超过其他非阿片类止痛药。与非阿片类止痛药相比较，阿片类止痛药几乎只作用于中枢神经系统大脑和脊髓，能在很大范围和程度上阻断和限制疼痛信号的传递，从而获得强镇痛效果。l长期用药无器官毒性作用阿片类药的中枢性镇痛作用的机制提示，其强镇痛作用并非意味着同时会出现更多不良反应。阿片类药物本身对胃、肠、肝、肾器官无毒性作用。第21页/共100页22l无封顶效应当病人的疼痛因肿瘤进展而加重时，或用阿片类药止痛未达到理想效果时，可通过增加阿片类药物的剂量提高止痛治
10、疗效果，其用药量无最高限制性剂量。让病人了解了阿片类药具有无封顶效应的特性，可以解除病人对使用阿片类止痛药的恐惧和担忧，如担心“过早”使用阿片类止痛药，会导致今后当肿瘤病情恶化疼痛加重时阿片类药治疗无效，或无强镇痛药可选择等顾虑。第22页/共100页23 人体内阿片受体的容量是非常大的，并且可以上调，即受体被结合后又收到刺激，更多的阿片受体会产生，从临床角度来讲，100100占有阿片受体是不可能的，因为临床上的阿片类药物不可能用到几千、几万毫克，所以说在副反应耐受的情况下，阿片类药物可以无极限加量直至患者的疼痛得到充分的控制。第23页/共100页24阿片类药物的剂型多样化口服制剂经直肠给药i.
11、v./s.c.经粘膜经皮溶液糖衣片缓释片剂缓释混悬液缓释肛塞制剂注射液舌下含片经皮给药系统第24页/共100页25目前推荐使用的阿片类药物和剂型：吗啡控释片及缓释片、羟考酮控释片、芬太尼透皮贴剂、吗啡直肠栓剂、羟考酮直肠栓剂、芬太尼粘膜含剂等 。不推荐使用的阿片类药包括：哌替啶、阿片激动/拮抗混合剂（如喷他佐辛、布托啡诺、纳布芬）、部分激动剂（如丁丙诺啡）。第25页/共100页26二、口服给药 在可能的情况下，力争口服给药。这种方法方便、经济。即可免除创伤性给药的不适，又能增加患者的独立性，有利于长期用药。而阿片类药物口服给药时吸收慢，血药浓度峰值出现晚，不易产生药物依赖性。第26页/共100
12、页27三、按时给药 按药物有效时间间隔给药，即下一次剂量在前次剂量效果消失前给予，维持有效血药浓度，如每4 4小时给药一次，而不是按需给药（出现疼痛时给药），使病人的疼痛得到持续的缓解，可减少患者不必要的痛苦及机体的耐受性。第27页/共100页28四、用药个体化 阿片类药物的用药剂量个体差异很大，应根据患者情况进行调节，初次给药时需剂量滴定，而无标准剂量。理论上讲，能使疼痛得到控制而无大的副反应的剂量就是合适的剂量。因此，进行剂量滴定是成功控制癌痛的关键。第28页/共100页29剂量滴定的两个步骤确定初始剂量：大多数患者普通吗啡每次5mg5mg10mg10mg，每4 4小时一次；为持续控制痛疼
13、及避免夜间服药引起的不便，最后一次用药应增加50%50%或者100%100%的剂量。吗啡控释片每次10mg10mg30mg30mg，每1212小时一次。若即往口服普通吗啡片的患者改用吗啡控释片时，应在给予控释片初始剂量同时给予最后一次剂量的吗啡普通片。第29页/共100页30调整及增加剂量TIMETIME原则l滴定起始剂量（titrate,Ttitrate,T）起始剂量确定根据需要每2424小时调整一次剂量，由于个体差异及不同用药史，部分患者需要2-2-3 3天的剂量滴定，才能完全控制疼痛。l增加每日剂量（increase,Iincrease,I）临床试验表明，相当一部分癌痛患者需通过剂量调整
14、才能获得满意疼痛控制。剂量增加幅度开始可为前次剂量的50%-100%50%-100%，以后应改为33%-50%33%-50%，如吗啡控释片具有增量情况为：30mg/30mg/日或60mg/60mg/日-90mg/-90mg/日-120mg/-120mg/日-180mg/-180mg/日-240mg/-240mg/日-300mg/-300mg/日-400mg/-400mg/日-500mg/-500mg/日。速效吗啡具体增量与此一样。第30页/共100页31l处理突破性疼痛（manage,Mmanage,M）此时应用速效吗啡来处理，剂量为前次用量的25%-32%25%-32%。l提高单次用量（el
15、evate,Eelevate,E）若病人镇痛效果不理想，则2424小时后应提高每日用量，一般情况下应通过增加每日给药剂量而非给药频率来实现。但由于代谢差异，约10%10%病人需要每8 8小时给药一次才能达到完全无痛。第31页/共100页32五、注意具体细节 对应用止痛药的患者应注意监护，密切观察其反应，尽可能使患者在获得最佳疗效的同时副反应最小。第32页/共100页33哌替啶不能代替吗啡用于治疗癌痛 哌替啶的止痛作为吗啡的1/81/8，对剧烈疼痛其效果不及吗啡。它止痛作用时间可维持小时，吗啡为4-64-6小时，若要得到与每4 4小时注射吗啡10mg10mg相等的止痛效果，就必须注射哌替啶100
16、150mg100150mg，每3 3小时1 1次。该药经肝脏能迅速代谢成去甲哌替啶，其止痛作用更弱，半衰期长，是哌替啶的4 4倍，抽搐作用是哌替啶的2 2倍，且产生明显毒瘾。第33页/共100页34 反复使用哌替啶导致去甲哌替啶体内蓄积产生神经毒性反应，中枢神经受毒害后会引起神志不清，烦躁不安，肌阵挛，震颤或癫痫大发作等；有明显的心理依赖性；还可产生肾毒性，一旦肾功能受损害，更使药物清除速度减慢，加重毒性作用。该药口服效率低，注射时肌注部位可引起刺激和疼痛、长久肌注造成肌肉组织重度纤维化。第34页/共100页35 临床上用哌替啶只能暂缓解疼痛，而做不到长期坚持用药以达到无痛及改善癌痛患者生活质
17、量的目的。故其适用于短时的急性疼痛，对需要长期连续应用止痛剂的慢性疼痛或癌症疼痛应属禁忌。而吗啡止痛效果好，副作用少，无极量，可随时加量；有多种给药途径：口服、直肠、阴道、静脉、皮下、肌肉、硬膜外、蛛网膜腔；对吗啡的研究比较全面，阿片受体拮抗剂纳络酮可有效解除吗啡中毒；价格便宜，购买容易。第35页/共100页36 因此慢性长期疼痛使用麻醉药品止痛的基本原则：1 1、不主张使用度冷丁；2 2、主张使用控、缓释、长效制剂；3 3、尽量减少注射剂的使用。在国内尤其在基层医院将其用于癌痛治疗现象还相当普遍，应引起重视并加强宣传，采用止痛作用和安全性均优于哌替啶的吗啡取而代之。第36页/共100页37三
18、阶梯止痛治疗的药物选择第37页/共100页38用于轻度癌痛的非阿片类药物种类种类药物药物每次推荐剂量每次推荐剂量mg/4-6hmg/4-6h给药给药途径途径主要主要ADRADR推荐药物推荐药物阿司匹林阿司匹林 25025010001000口服口服胃肠功能紊乱、便血，血小胃肠功能紊乱、便血，血小板功能障碍、过敏等板功能障碍、过敏等主要药物主要药物扑热息痛扑热息痛500-1000500-1000口服口服肝、肾毒性肝、肾毒性布洛芬布洛芬200-400200-400口服口服胃肠道刺激、血小板减少胃肠道刺激、血小板减少吲哚美辛吲哚美辛25255050口服口服胃肠道刺激胃肠道刺激可选择药物可选择药物消炎痛
19、控释片、消炎痛控释片、奈普生、高乌甲素、去痛片奈普生、高乌甲素、去痛片第38页/共100页39非甾体类抗炎药 机理为抑制前列腺素合成，因前列腺素可致敏外周性疼痛受体并引起发热，故其对轻度疼痛伴癌热者有效。这类药物还可能直接作用于脊髓，水平降低机体对脊髓P P物质受体激活所致疼痛的过度敏感性。常以单药用于轻度疼痛治疗，与阿片类药物联合用于中、重度疼痛的治疗时可减少阿片类药物的用量。对于某些类型的疼痛，如骨转移疼痛等伴有前列腺素等炎性因子释放显著增加的疼痛，NSAIDNSAID还具有特殊的抗炎性因子作用。第39页/共100页40NSAIDNSAID类药应用中值得重视的问题lNSAIDNSAID类药
20、物滥用问题由于NSAIDNSAID类药物应用十分广泛，比较容易非处方获取，因此NSAIDNSAID滥用的机会也可能相对较多。l与阿片类药物相比较，NSAIDNSAID的止痛作用较弱，止痛作用有剂量封顶效应 “天花板”效应。给药剂量超过一定水平，镇痛疗效不再增加。l长期大剂量服用NSAIDNSAID发生消化道溃疡、血小板功能障碍、肾毒性等不良反应的危险性明显增加。第40页/共100页41NSAIDNSAID类药物应用进展 限制NSAIDNSAID用量，据临床经验,将NSAIDNSAID的上限剂量限定为标准推荐用量的倍。新研制环氧化酶2 2（COXCOX2 2）特异性抑制剂。大量研究证明，传统的N
21、SAIDNSAID的治疗作用主要来自于药物对COXCOX2 2的抑制作用，而药物的不良反应则主要是药物同时非选择性地抑制环氧化酶1 1（COXCOX1 1）所致。因此，COXCOX2 2特异性抑制剂具有与传统NSAIDNSAID相同的抗炎止痛作用，但不良反应发生率明显低于传统的NSAIDNSAID。第41页/共100页42 新研制的COXCOX2 2特异性抑制剂包括：Celecoxib(Celecoxib(西乐葆)，Refecoxib Refecoxib(罗非昔布),Meloxicam(),Meloxicam(美洛昔康)，Lornoxicam(Lornoxicam(氯诺昔康)。研究结果显示，C
22、OXCOX2 2特异性抑制剂在与传统NSAIDNSAID止痛消炎作用相似的情况下，可以使严重胃肠毒性反应的危险性降低5454，消化道出血的危险性降低6262。第42页/共100页43l阿司匹林片)，一般一次，每天3-43-4次；一次口服3-43-4片，止痛效果也不会继续增加；肠溶阿司匹林片胃刺激较小；赖氨匹林(赖氨酸阿司匹林)为针剂支)，肌注或静注成人每日1-21-2次，每次。l扑热息痛止痛、退热作用与阿司匹林一样，抗炎作用不明显，胃肠道反应及肾毒性小，但大剂量可出现肝毒性。扑热息痛控释片(泰诺林控释片)650mg)650mg片，一次服用2 2片，镇痛效果长达8 8小时。第43页/共100页4
23、4l消炎痛临床上常用，25mg25mg每6-86-8小时一次，容易引起胃肠道反应和中枢神经副作用，消炎痛栓剂可直肠给药。意施丁为消炎痛控释片，25mg25mg早晚各一次，疗效持续1212小时。l美舒宁是一种有新型抗炎、退热和镇痛活性的化合物，为高度选择性COX-2COX-2抑制剂，消化道副作用较其他NSAIDNSAID小。用法：成人100mg100mg，每日二次，餐后服用；或200mg200mg栓剂，直肠给药天两次。第44页/共100页45用于中度癌痛的弱阿片类药物种类种类药物药物每次推荐剂量每次推荐剂量mg/4-6hmg/4-6h给药给药途径途径主要主要ADRADR推荐药物推荐药物可待因可待
24、因30306060口服口服便秘、呕吐便秘、呕吐双氢可待因双氢可待因 60/12h60/12h口服口服头昏、便秘、呕吐头昏、便秘、呕吐主要药物主要药物曲马多曲马多50-10050-100口服口服头昏、恶心、呕吐、头昏、恶心、呕吐、多汗多汗100-200/6-8h100-200/6-8h肌注肌注氨酚待因氨酚待因1 12 2片片口服口服便秘、肝损害头昏、便秘、肝损害头昏、恶心、呕吐恶心、呕吐可选择药物可选择药物强痛定、强痛定、氨酚待因氨酚待因号、丙氧氨酚等号、丙氧氨酚等第45页/共100页46l可待因(30mg(30mg片)止痛效果温和并有镇咳作用，其30mg-60mg30mg-60mg作用与阿司匹
25、林相似。用法：30-60mg30-60mg，每天3-43-4次，严重疼痛时可增加到100mg100mg但每次量不100mg100mg，每日总量不250mg250mg。l双氢可待因止痛镇咳作用是可待因的2 2倍，且副作用不大于可待因。双氢可待因控释片(双克因)可每1212小时服用一次。l强痛定应用广泛(60mg(60mg、90mg90mg片)，60-90mg60-90mg每6-86-8小时一次口服；或50mg50mg、100mg100mg支，每8 8小时肌注50-100mg50-100mg。第46页/共100页47l曲马多为合成的吗啡类药物，它具有独特的双重镇痛机制，即兼有弱阿片和非阿片两种性质
26、。对中、重度疼痛的缓解率均为82%82%。奇曼丁为曲马多缓释片，止痛时间维持1212小时。l丙氧氨酸(达宁：丙氯氨酚50mg+50mg+扑热息痛250mg)250mg)是弱阿片类药物与非阿片类药物的新型复方制剂。用法：每次2 2片，一日三次。使用最大剂量每次可4-54-5片，每4-64-6小时一次。第47页/共100页48用于中、重度癌痛的强阿片类药物种类种类药物药物每次推荐剂量每次推荐剂量mg/4-6hmg/4-6h给药给药途径途径主要主要ADRADR推荐药物推荐药物吗啡吗啡5 53030口服口服 便秘、呕吐便秘、呕吐1010肌注肌注 低血压、晕厥、缩瞳低血压、晕厥、缩瞳主要药物主要药物美散
27、痛美散痛5-205-20口服口服 便秘、恶心、呕吐便秘、恶心、呕吐1010肌注肌注呼吸抑制、蓄积而引起镇呼吸抑制、蓄积而引起镇静静哌替啶哌替啶5050100100口服口服恶心、呕吐、呼吸抑制、恶心、呕吐、呼吸抑制、中枢神经系统毒性中枢神经系统毒性可选择药物可选择药物丁丙诺啡、安侬痛、二氢吗啡酮、羟甲左马喃丁丙诺啡、安侬痛、二氢吗啡酮、羟甲左马喃等等第48页/共100页49吗啡及其控、缓释制剂 吗啡为中枢阿片受体激动剂，诱导内源性内啡肽和脑啡肽起作用，产生强大的镇痛效应，并且减轻疼痛为选择性的，而不影响其他感觉(如视、听及触觉等)。其作用还包括抗焦虑、安定以及镇静作用。它的缓释或控释剂型已是目前
28、治疗癌痛的最优越的药物。第49页/共100页50l第一代吗啡(1805(1805年)吗啡单体，极不稳定；l第二代吗啡(1874(1874年)醋酸吗啡，稳定性差；l第三代吗啡(1914(1914年)酒石酸吗啡，稳定性较差；l第四代吗啡(1934(1934年)盐酸吗啡，稳定性提高，但仍不够理想。因阿片受体上无盐酸根相似的结构，与盐酸吗啡结合的亲和力欠佳，易致疗效降低。缓释片为美菲康(30mg(30mg片)，长效剂型，每1212小时给药一次。吗啡剂型的演变 第50页/共100页51l第五代吗啡(1941(1941年)硫酸吗啡，稳定性最高。阿片受体上有硫酸脑苷酯(含硫酸酯基)结构，可与硫酸吗啡进行高亲
29、和力结合，导致效果增强。缓释片为路泰(30mg(30mg片)，控释片为美施康定(30mg(30mg片)，均为长效剂型，每1212小时给药一次。对顽固性恶心、呕吐，吞咽困难或意识减退等不能口服患者，美施康定还能直肠给药。第51页/共100页52 推荐剂量是每次5 510mg10mg，4 4小时1 1次，剂量由小逐步增大。如给药后4 4小时内不能止痛可按起始量增加60%60%重复给药直至不痛，多数病人2424小时可测出需要量和固定量，长期服药即按此给药。大多数病人每次5 530mg30mg，每4 4小时一次即可获较好的止痛效果。睡前可增加50%50%100%100%的剂量，使病人在半夜不需要再吃药
30、。速释吗啡第52页/共100页53 有时治疗剧烈疼痛，推荐吗啡肌注、剂量为10mg10mg，肌注吗啡10mg10mg相当于30mg30mg口服吗啡，就以相当于肌注剂量的口服吗啡作为起始剂量使用。用药后立即对疼痛缓解作出评价，直至选出合适的剂量，完全控制疼痛。吗啡合剂(Brompton(Brompton合剂)配方，盐酸吗啡15 mg+15 mg+可卡因100mg+90%100mg+90%乙醇2m1+2m1+糖浆4m14m1再加氯仿水至15m115m1，用法是每4 4小时一次，每次15-20 15-20 m1m1。可调整吗啡剂量，直至产生满意镇痛效果。据报道该合剂有效率约90%90%，并在调整好吗
31、啡剂量后可持续使用数月至数年。第53页/共100页54 利用先进的制药工艺（CONTINCONTINTMTM），保证了其成为真正持续平稳镇痛的口服吗啡制剂 原理是将药物活性成分与纤维素基质制成对水及其它溶剂具有选择水溶性的混合物。药物活性成分与纤维素基质紧密结合；再包被以蜡质层并压制成片，表面进一步包被外衣。美施康定第54页/共100页55 患者服用药物后，消化液可逐层溶解、分离包被药片的各层，暴露出纤维基质与药物活性成分的混合物。药物经渗透作用按等量稳定释放并为小肠所吸收。避免了即释制剂血药浓度曲线呈波浪形大幅波动，对持续缓解癌痛、减少用药次数、减少药物依赖和耐受的发生具有重要意义。第55页
32、/共100页56 常规初始剂量为每1212小时30mg30mg，观察1 12 2天疼痛无缓解时可根据需要进行个体剂量滴定，每2424小时一次，每次按30-50%30-50%剂量逐渐递增，直到疼痛缓解。滴定的维持剂量是其能完全控制疼痛达1212小时的剂量。注意点：个体化用药要遵循TIMETIME原则。第56页/共100页57羟考酮控释片 羟考酮是从生物碱蒂巴因提取的半合成阿片类止痛药，为纯阿片受体激动剂，无封顶效应。奥施康定是其盐酸控释片，具有独特的制片技术（ACROCONTINACROCONTINTMTM）：即将羟考酮先由一层疏水乙酰聚合物所包被；形成的药物颗粒:与高腊状的疏水性高饱和脂肪层混
33、合；形成大颗粒并制成片剂。第57页/共100页58奥施康定片剂延迟释放的机制延迟释放的机制:AcroContinTM 释放系统 双相释放系统.第58页/共100页59ACROCONTINACROCONTINTMTM技术保证奥施康定双相释放和吸收即释相：部分药物快速释放控释相：其余药物精确、缓慢释放克服普通控释药物达峰时间长，起效较慢的缺点；长久维持有效、平稳的血药浓度。双相释放和吸收双相释放和吸收速效长效的完美结合速效长效的完美结合第59页/共100页60 奥施康定口服生物利用度为60%-87%（首过效应影响小），个体差异小，镇痛强度是吗啡的2 2倍。一般起始1010mg q12h mg q1
34、2h 口服，用药2天内可达稳态血药浓度，如疼痛控制则维持；疼痛不能控制，按30-50%30-50%比例增加剂量；需要减量，按30-50%30-50%比例递减。第60页/共100页61 药物吸收呈双相吸收峰，38%38%的羟考酮即刻释放快速吸收迅速镇痛（1 1小时以内），62%62%的羟考酮缓慢释放慢速吸收持续镇痛（1212小时）。清除半衰期较短，为4.54.5小时；主要代谢物为去甲羟考酮和3-3-葡萄糖醛酸甙，虽具药理活性，但量少，对临床影响甚微，因此未出现吗啡的幻觉、谵妄副反应。第61页/共100页62芬太尼缓释透皮贴剂 芬太尼为低分子量(334.6)(334.6)，高脂溶性又具水溶性的药物
35、。是与阿片受体有高亲和力和选择性的纯激动剂。其镇痛强度约为吗啡的75-10075-100倍，盐酸哌替啶的10001000倍。与其它强效阿片受体激动药一样，芬太尼镇痛浓度与血浆浓度密切相关，但也存在着明显的个体差异，镇痛作用有耐受性，但无封顶效应。第62页/共100页63 多瑞吉为芬太尼经皮控释吸收系统。通过外贴皮肤独特的给药方式来稳定释放芬太尼入血，7272小时绝对生物利用度为92%92%。在血液中，芬太尼的血浆蛋白(白蛋白、糖蛋白、脂蛋白)结合率高(84%)(84%)，表观分布容积很大(200L)(200L)。第63页/共100页64 在首次使用贴剂后612612小时，逐步开始出现镇痛作用，
36、一般2424小时达峰浓度，且在整个7272小时期间保持稳定。测定的用药后24h24h皮肤存药量为吸收量的36%36%，指示组织、血浆和皮肤共同构成了稳定血药浓度的储池。适于进食困难、严重恶心呕吐或便秘的癌症疼痛患者。第64页/共100页65阿片类药物的副作用及处理便秘恶心、呕吐镇静呼吸抑制躯体依赖第65页/共100页66便 秘预防措施(预防性给药)（）刺激性缓泻剂+粪便软化剂（番泻叶+多库酯，每天早晨2 2片）；（）当阿片类药物剂量增加时，增加缓泻剂剂量。增加液体摄入增加膳食纤维增加适量运动第66页/共100页67如果便秘进展评估便秘的原因和严重程度治疗引起便秘的其他原因考虑采用复方镇痛药以减
37、少阿片类药物剂量滴定缓泻剂剂量至按需最大量（番泻叶+多库酯，4 4片bidbid），目标是保证每1-1-2 2天有一次非用力的肠运动。第67页/共100页68如果便秘持续重新评估引起便秘的原因和严重程度检查有无梗阻考虑增加另一种药物，如氢氧化镁30-60ml/30-60ml/日；乳果糖30-60ml/30-60ml/日；山梨醇30ml30ml，每2 2小时1 1次共3 3次，然后必要时给予；或枸橼酸镁每日80g80g口服。盐水或自来水灌肠第68页/共100页69恶心、呕吐预防措施：处方阿片类药物时开出止吐药处方如果恶心进展评估引起恶心的其他原因（如便秘、中枢神经系统病变、化疗、放疗、高钙血症）
38、。考虑给予氯丙嗪10mg10mg口服，每6 6小时必要时；硫乙拉嗪10mg10mg口服，每6 6小时必要时；氟哌啶醇口服，每6-86-8小时或甲氧氯普胺10-20mg10-20mg口服，6 6次/日。第69页/共100页70如果按需给予方案不能控制恶心考虑按时给予止吐药1 1周，然后改为按需给予。考虑增加5 5羟色胺受体拮抗剂（格拉司琼2mg2mg口服每日1 1次，或昂丹司琼8mg8mg口服8 8小时一次）。如果恶心持续1 1周以上重新评估引起恶心的原因和严重程度更换阿片类药物考虑采用复方镇痛药以减少阿片类药物剂量第70页/共100页71如果采用以上措施及试用几种阿片类药物后恶心仍持续存在重新
39、评估引起恶心的原因和严重程度；考虑采用轴索镇痛药或神经消融技术以减少阿片类药物剂量。第71页/共100页72镇 静预防措施根据患者临床状态和既往阿片类药物应用史，给予起始剂量，如果必须增加阿片类药物剂量，建议增加25%-50%25%-50%。如果给予阿片类药物起始剂量后镇静进展或持续超过1 1周评估其他原因引起的镇静（如CNSCNS病理、其他镇静药物、高钙血症、脱水、脓毒症、低氧血症）第72页/共100页73如果较低剂量阿片类药物能控制疼痛考虑减少阿片类药物剂量考虑采用复方镇痛药以减少阿片类药物剂量考虑小剂量阿片类药物多次给予以降低阿片类药物峰浓度；第73页/共100页74考虑增加咖啡因100
40、-200mg100-200mg口服每6 6小时；或右旋苯丙胺5-10mg/5-10mg/日口服。如果采用以上措施或更换几种阿片类药物后镇静仍持续考虑鞘内或硬膜外给予阿片类药物或进行神经阻滞以降低阿片类药物剂量；重新评估引起镇静的原因和严重程度。第74页/共100页75阿片类过量 阿片类药物过量的主要特征为镇静状态和呼吸抑制。当发现这些临床情况时，瞳孔缩小（针尖样瞳孔）是诊断阿片类药物过量的一种有用的征兆。纳络酮是阿片类药物的拮抗剂，用法为每2-2-3 3分钟静脉注射，直到剂量达到mgmg。如果病人没有呼吸抑制，仅出现镇静，而且可以被唤醒，这种情况并不是纳络酮的应用指征。在发热情况下，芬太尼等透
41、皮帖剂应该慎用，因为由于吸收的增加使阿片类药物过量的风险加大。第75页/共100页76药物依赖性 WHOWHO已经不再使用“成瘾性”这一术语 ,取而代之的是“药物依赖性”，其定义是：药物与机体相互作用所造成的一种精神状态，有时也包括身体状态，表现出一种要连续或定期用该药的行为和其他反应，为的是要去感受它的精神效应，或是为了避免由于断药所引起的不舒适。可以发生或不发生耐受性，同一个人可以对一种以上药物产生依赖性。包括身体依赖性(亦称生理依赖性)和精神依赖性(亦称心理依赖性)，“成瘾性”即精神依赖性。第76页/共100页77关于药物依赖性的诊断，WHOWHO的标准为具有以下6 6种现象中的3 3种
42、以上者可诊断为药物依赖：1 1、对某种药物的强烈向往或难以抑制的精神需求。2 2、难以控制对该类药物的使用行为，包括需求冲动发作、终止以及所需的剂量。3 3、当终止使用或减量使用该类药物时，患者会出现典型的停药综合症，于是再次使用相同或类似的药物以期缓解或避免出现停药综合症。第77页/共100页784 4、出现耐药性表现，例如需要增加麻醉药物剂量以便达到最初使用小剂量时获得的效果。5 5、由于迷恋于该类药物，病人越来越对社会上的娱乐性活动不感兴趣，而把更多的时间用于寻求及使用该类药物上或需要更长时间从药物使用中恢复过来。6 6、尽管已经表现出药物过量的毒性反应，例如出现精神抑郁或功能障碍，患者
43、也确定知道这些有害的性质及程度，但还是坚持地使用该药物。第78页/共100页79 当疼痛的伤害性刺激沿着传递疼痛的神经通路上行的过程中 ,疼痛患者的体内生成了特殊的阿片受体。这些受体散布在已有阿片类物质中间 ,分散了进入体内的缓解疼痛的药物。没有疼痛的个体并不存在这些特殊的受体 ,此时任何进入体内的阿片类物质大部分都直接与脑内的受体结合 ,造成阿片类药物突然增高 ,增加了药物成瘾的可能。第79页/共100页80 成瘾的发生率与药物的给药方式有关 ,直接静脉注射使血药浓度突然增高 ,易于导致成瘾。在慢性疼痛治疗中多采用阿片类药物的控释片 ,此时药物与胃肠道缓慢释放的物质组合在一起 ,使血液中的活
44、性物质在一定程度上保持恒定。第80页/共100页81 躯体依赖性和耐受性是阿片类镇痛药物治疗中的正常生理反应 ,不同于“成瘾性”。“成瘾性”是一种行为综合征 ,以精神依赖性和异常的药物相关行为为特征。不能仅仅因为慢性疼痛患者使用阿片类镇痛药就把他们当作成瘾者。如果不能区分“成瘾性”和躯体依赖性,将会导致疼痛病人得不到足够的镇痛治疗而遭受不必要的痛苦。第81页/共100页82阿片类药滥用 人们担心阿片类药物在癌症疼痛及医疗中的广泛应用会导致阿片类滥用。美国的药物滥用警告网络（Drug Abuse Warning Network,Drug Abuse Warning Network,简称DAWND
45、AWN系统）回顾性调查分析发现1990199019961996年全美吗啡、芬太尼、羟考酮、氢吗啡酮等4 4种阿片类药物的消耗量分别增长5959、2727、2323和1919。相反，哌替啶的消耗量减少了3535。第82页/共100页83 然而,在此期间除吗啡滥用人数略有所增加（从838838人增至865865人,增加3 3）,其他阿片类止痛滥用人数明显减少：芬太尼从5959人减至2424人,减少5959；羟考酮从45264526人减至31903190人,减少2929；氢吗啡酮从718718人减至609609人,减少1515；哌替啶从13351335人减至806806人,减少3939。此外，199
46、61996年阿片类药物滥用人数仅占所有药物滥用人数的3.83.8,也较19901990年（5.15.1）降低。调查结果显示，阿片类止痛药医疗用药并未增加阿片类药滥用的危险。第83页/共100页84 因此美国的有关法规规定“在没有其他有效的治疗措施时 ,医生可以给疼痛患者使用麻醉性药物”。为了促进阿片类止痛药的医疗应用 ,WHO,WHO药物依赖性专家委员会发表声明 :建议通过对医务工作者 (护士、药剂师、医生 )、保健机构和全体公众的教育来促进合理地使用阿片类镇痛药 ,以保证需要的患者得到充分的治疗。第84页/共100页85用于癌症止痛的辅助药物种类种类药物药物常用剂量（常用剂量（mgmg）给药
47、给药途径途径主要主要ADRADR抗抑郁药抗抑郁药阿米替林阿米替林101020/20/睡前，严睡前，严重者重者150150200200口服口服口干、便秘、尿潴留、口干、便秘、尿潴留、精神错乱精神错乱抗惊厥药抗惊厥药卡马西平卡马西平100100400400，1 1天天2 2次次口服口服头晕、嗜睡、恶心呕头晕、嗜睡、恶心呕吐、共济失调、精神吐、共济失调、精神错乱错乱抗焦虑药抗焦虑药安定安定5-105-10，1 1天天2 23 3次次口服口服嗜睡、共济失调嗜睡、共济失调皮质类固醇皮质类固醇强的松强的松1010，1 1天天3 3次次口服口服水钠潴留、消化道出水钠潴留、消化道出血血第85页/共100页86
48、l一般对于神经性疼痛，由于吗啡阿片类药物疗效差，应辅以抗惊厥药，抗抑郁药或皮质类固醇；l抗惊厥药卡马西平、苯妥英纳，可抑制自发性神经元放电，有效地用于特种神经痛如撕裂性及烧灼样痛和放化疗后疼痛。l对于癌痛伴发的心理紊乱 (如恐惧、焦虑、抑郁等)，可适当先用抗抑郁药。第86页/共100页87l抗抑郁药阿米替林、多虑平、美舒郁、白忧解、用来镇痛、镇静，改变心情，使用剂量低于治疗抗抑郁症的剂量。l皮质类固醇激素，可用以减轻周围神经水肿和压迫以及颅高压等情况，并能改善心情和刺激食欲。l氯丙嗪能减轻焦虑，还有止吐和抗精神病症的作用。第87页/共100页88三阶梯止痛治疗的现状与展望第88页/共100页8
49、9 WHO提出的观念：一个国家吗啡的消耗量是反映疼痛治疗进步的一项重要指标。在推行WHO癌症三阶梯止痛原则之前,我国的阿片类药物医疗用药消耗量极低,居国际麻管局统计国家的倒数第2位。通过学习和掌握原则，目前癌性疼痛中阿片类药物已较广泛应用，但在非癌性疼痛中尚未得到足够的应用。越来越多的癌痛患者得到合理止痛治疗 第89页/共100页90 经过1010余年努力,我国的吗啡医疗消耗量从19831983年的7kg/7kg/年(人均消耗量0.006mg)0.006mg)升至20022002年的253kg/253kg/年(人均0.195mg),0.195mg),年消耗总量增长3535倍(人均消耗量增长倍)
50、。可待因和芬太尼的消耗量也逐年增长,可待因从8080年代的395kg/395kg/年升至20022002年的4200kg/4200kg/年；芬太尼从19951995年的236g/236g/年升至20022002年的1607g/1607g/年。第90页/共100页91我院止痛用麻醉药品年使用量 药品药品年份年份盐酸吗啡注射液盐酸吗啡注射液1010mg/mg/支支美施康定（合）美施康定（合）3030mg10mg10片片双克因（合）双克因（合）6060mg10mg10片片19991999年年5005003803800 020002000年年720720500500303020012001年年2000