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1、病因概念的发展病因概念的发展远古时代：鬼神和天意，求神灵保佑；19世纪：瘴气学说(miasma theory)；Pasteur，Henle&Koch：生物学致病因素的单一病因论；现代病因学：多因论第1页/共73页现代流行病学的病因和危险现代流行病学的病因和危险因素概念因素概念Lilienfeld：那些能使人群发病概率升高的因素，就可认为是病因，其中某个或多个因素不存在时，人群疾病频率就会下降。MacMahon：因果关联可定义为：事件或特征类别之间的一种关联，改变某一类别（X）的频率或特性，就会引起另一类别（Y）的频率或特性的改变，这样X就是Y的原因。概率论因果观：流行病学的病因一般被称为危险因
2、素（risk factor），体现了多病因论的思想。第2页/共73页病因模型病因模型(1)(1)流行病学三角（epidemiologic triangle)：病原物、宿主、环境传染病的病因研究有较强的适用性不适用于多病因的慢性疾病图11-1.流行病学三角第3页/共73页病因模型病因模型(2)(2)轮状模型（wheel model）：外环：生物因素、理化因素、社会环境内环：宿主（遗传内核）各部分的相对大小可随不同 的疾病而有所变化图11-2.轮状模型第4页/共73页病因模型病因模型(3)(3)疾病因素模型：内外两个层次:外围的远因和致病机制的近因；可操作性强，具有实践上的指导意义图11-3 疾病
3、因素模型第5页/共73页病因模型病因模型(4)(4)病因链与病因网络模型-1970年，MacMahon等：该模型认为，根据流行病学三角、轮状模型或疾病因素模型提供的框架可以寻找多方面的病因，这些病因相互存在联系，按时间先后联接起来就构成一条病因链（chain of causes），当多条病因链存在相互联系，交错联接起来时就形成病因网（web of causation），它提供了因果关系的完整路径。第6页/共73页WHO2005年主要慢性病的病因链直接病因（direct causes）间接病因（indirect causes）根本的社会经济、文化、政治和环境因素全球化城市化人口老龄化共有的可改变
4、危险因素不健康饮食体力活动少吸烟不可改变的危险因素年龄遗传中间危险因素高血压高血糖血脂异常超重/肥胖主要慢性病心脏病脑卒中肿瘤慢性呼吸系统 疾病糖尿病图11-4 主要慢性病的病因链第7页/共73页图11-5 健康的社会决定因素概念框架WHO SDH（social determinants of health）概念框架概念框架第8页/共73页表11-1 寻找病因的指南清单一、宿主因素一、宿主因素1.1.先天的先天的基因、染色体、性别基因、染色体、性别2.2.后天的后天的年年龄龄、发发育育、营营养养状状况况、体体格格、行行为为类类型型、获获得得性免疫、既往病史性免疫、既往病史二、环境因素二、环境因
5、素1.1.生物的生物的病病原原体体、感感染染动动物物、媒媒介介昆昆虫虫、食食入入或或接接触触的的动动植物植物2.2.化学的化学的营营养养素素、天天然然有有毒毒动动植植物物、化化学学药药品品、微微量量元元素素、重金属重金属3.3.物理的物理的电电离离辐辐射射、噪噪声声、振振动动、气气象象、地地理理（位位置置、地地形、地质）形、地质）4.4.社会的社会的社社会会/人人口口（人人口口密密度度、居居室室、流流动动、都都市市化化、交交通通、战战争争、灾灾害害）、经经济济（收收入入、财财产产、景景气气）、家家庭庭（构构成成、婚婚姻姻状状况况、家家庭庭功功能能）、生生活活方方式式、饮饮食食习习惯惯、嗜嗜好好
6、兴兴趣趣（烟烟、酒酒、茶茶、运运动动、消消遣遣）、教教育育文文化化、医医疗疗保保健健、职职业业（种种类类、场场所所、条条件件、福福利利、劳劳保保设设施施）、政政治治、宗宗教教、风风俗俗第9页/共73页病因作用的联接方式（病因作用的联接方式（1 1）单因单果模式多因单果模式单因多果模式多因多果模式第10页/共73页病因作用的联接方式（病因作用的联接方式（2 2）I I多因单果病因模式多因单果病因模式多因单果病因模式多因单果病因模式IIII单因多果病因模式单因多果病因模式单因多果病因模式单因多果病因模式IIIIII多因多果病因模式多因多果病因模式多因多果病因模式多因多果病因模式图11-6 11-6
7、 病因作用的联接方式示意图第11页/共73页二、二、病因与危险因素研究的基本病因与危险因素研究的基本过程与方法过程与方法第12页/共73页发现病因线索发现病因线索在临床实践过程中，可以通过描述性研究，如病例报告、病例系列、监测数据、横断面调查等各种方法，并结合可能利用的临床资料和一些背景资料，进行流行病学三间发布的描述和分析，从中发现病因线索。美国Herbst医生的阴道腺癌研究我国2008年的“奶粉事件”第13页/共73页美国Vincent纪念医院的Herbst医生1966-1969年期间接诊7例1522岁的阴道腺癌患者阴道癌在女性生殖系统肿瘤中仅占2%，且主要发生 在50岁以后，通常属于鳞状
8、上皮细胞型。腺癌只占阴道癌的5%10%。19301965年间68例阴道癌中只有2例为阴道腺癌。如此罕见的少女阴道腺癌病集中出现，使Herbst这位 妇产科医生怀着极大的兴趣开始了对病因的探究。另：我国2008年奶粉事件第14页/共73页提出病因假设提出病因假设对于不明病因疾病进行病因学研究，首先必须依据该疾病在人群中的分布特点、临床表现、病理损害的定位及其损害的程度，现有水平的各种化验、检查结果，作出一系列的排除诊断，然后检索相关文献，在进行系统综合分析的基础上，作出可能的“假设”诊断，这就是要提出的病因假设。第15页/共73页美国美国HerbstHerbst医生的阴道腺癌研究医生的阴道腺癌研
9、究第16页/共73页检验和检验和/或验证病因假设或验证病因假设第17页/共73页描述性流行病学能确定疾病或健康状况在不同时间、地点和人群的分布特点。通过这些观察，流行病学家能够提出疾病模式的原因假设及增加疾病风险的因素假设，但很少能检验假设。必须应用分析性流行病学来检验假设。分析性流行病学的主要特征是有对照组。第18页/共73页2003年美国宾夕法尼亚发生的甲肝暴发事件。病例-某一餐馆就餐-发病 salsa 94%未发病 salsa 39%Salsa中未熟的洋葱是传染源（病因）FDA发布未熟的洋葱和甲肝危险性的建议性公告第19页/共73页18431843年年GuyGuy向统计学会报告向统计学会
10、报告-最早病例对照研究最早病例对照研究 分析职业暴露与肺结核发生的关系分析职业暴露与肺结核发生的关系18441844年年LouisLouis的著作的著作 最早出现病例对照研究的概念最早出现病例对照研究的概念 19261926年年Lane Claypon Lane Claypon 报告报告 生殖因素与乳腺癌关系的研究生殖因素与乳腺癌关系的研究一、研究简史一、研究简史第20页/共73页19471947年年SchreckSchreck和和LenowitzLenowitz 包皮环切和性卫生与阴茎癌的关系包皮环切和性卫生与阴茎癌的关系19471947年年HartwellHartwell 输血与肝炎关系的
11、研究输血与肝炎关系的研究19501950年年DollDoll和和HillHill 吸烟与肺癌的研究吸烟与肺癌的研究第21页/共73页2020世纪世纪6060年代以来年代以来孕妇服用反应停（孕妇服用反应停（thalidomidethalidomide）与婴儿短肢畸形）与婴儿短肢畸形母亲吸烟与先天性畸形母亲吸烟与先天性畸形早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症经期使用月经棉与中毒性休克综合征经期使用月经棉与中毒性休克综合征小剂量电离辐射与白血病小剂量电离辐射与白血病母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌等之间的关系母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌等之间的关系
12、第22页/共73页三、研究实例实例1.吸烟与肺癌的病例对照研究英国和威尔士的死亡登记中肺癌死亡人数上升1922-1947 死亡增长15倍1940-1944 与1921-1930年比，死亡率增加6倍原因：汽车废气排放 焦油路面的灰尘 大气污染 吸烟问题：如何探索病因？第23页/共73页实例2 福建省安溪县食管癌高发区，年食管癌标化死亡率男、女分别为万和万，而我国食管癌年平均标化死亡率为万。当地是乌龙茶的主产地，大多居民有饮茶习惯，且茶烫。饮乌龙茶是否与食管癌高发有关？第24页/共73页Question:(1)可以采取何种流行病学方法验证上述假设？优先选择哪种？为什么?(2）该流行病学研究方法研究
13、对象的来源有哪些？如何分组？（3）在研究中主要收集哪些资料？（4）研究结果如何分析，能得出什么结论？能否据此结果判断暴露因素与食管癌间是否存在因果关联？该研究方法最主要的缺陷是什么？（5）除了比较病例组和对照组饮茶率不同外，还可从哪些方面来分析饮茶与食管癌的关系？第25页/共73页第二节 基本原理选择患有特定疾病的人群作为病例组，和未患该疾病的人群（具可比性）作为对照组，调查两组人群过去暴露于某种（些）可能危险因素的比例，判断暴露危险因素是否与疾病有关联及其关联程度大小的一种观察性研究。第26页/共73页第27页/共73页暴露暴露（Exposure）指研究对象曾经接触过某些因素，或具备某些特征
14、，或处于某种状态。调查者发现具有某一特征的人群比没有该特征的人群更容易患某病，则特征被认为与此病存在关联。这些因素、特征或状态即为暴露因素。暴露因素暴露因素 可以是机体的特征，也可以是体外的；可以是先天的、人体固有的，也可以是后天获得的；可以是有害的，也可以是有益的。可以是物理的或化学的，也可以是生物的或非生物的。是研究者所关心的任何因素，也称研究变量。第28页/共73页如：人口因素：年龄、性别或种族体质因素：BMI、血型、某种基因型、疾病家族史、行为因素：吸烟、饮酒、饮茶、少食果蔬、高盐饮食、运动、平衡膳食。环境因素：特殊职业暴露、环境污染危险因素危险因素（risk factor）能影响人群
15、发病率变动的内外环境因素。第29页/共73页病例对照研究特点观察性 即研究者不给研究对象以任何干预，只是客观地收集对象的暴露情况,观察方向由“果”及“因”即已知对象患病或未患病，再追溯其可能有关的原因设立对照。回顾性设立对照组无法确定因果关系第30页/共73页病例对照的应用范围：探索疾病可疑的危险因素 深入检验某个或某些病因假设 评价防治措施的效果优点：适合罕见疾病和慢性病病因研究；省时、省力、充分利用信息；一次研究可探索多种可疑因素。缺点：选择性偏倚和回忆偏倚控制难度大；难以完全控制外部变量。难以证实因果关系。第31页/共73页第三节 病例对照研究的设计与实施(一)病例的选择来源 医院病例资
16、料；社区人群资料 类型 新发病例 新近发生，回忆准确，首选 现患病例 回忆易受到影响，但数量多 死亡病例 误差大，极少利用 病例的规定 诊断明确，尽量使用金标准，统一诊断标准第32页/共73页（二）对照的选择：选择原则：来自产生病例的总体人群，经相同诊断为不患所研究的疾病。对照来源：a a 医院其它病人（但不能患与欲研究因子有关的疾病）b b 病例周围的人（家人、同胞、同事、邻居）c c 社区健康人群中随机抽样（代表性好，工作难度大）第33页/共73页三、病例对照研究的分类与实施（一）按设计分类：成组病例对照研究（非匹配）匹配病例对照研究 成组匹配与个体匹配：以对结果有干扰作用的某些因素或特征
17、作为配比因素，使对照组与病例组在配比因素上保持相同的一种限制方法。目的：提高研究效率，N减小，统计检验效率增加，控制混杂因素的作用。第34页/共73页匹配病例对照研究：频数/成组匹配（frequency matching)，要求配比的因素所占的比例，两组一致 个体匹配（individual matching)以个体为单位匹配，1：1的匹配称配对，1：2，1：3，1：R的匹配称匹配或配比。匹配的注意事项：匹配过头(overmatching)：把不必要的项目列入匹配，企图使病例与对照尽量一致，就可能徒然丢失信息，增加工作难度，结果反而降低了研究效率。匹配的变量应当一致到什么程度，取决于变量性质、实
18、际可能与必要。一般多只匹配age、gender，其他因素须慎重第35页/共73页(二)衍生的研究类型 巢式病例对照研究 单纯病例研究 病例时间对照设计 病例对照与队列研究作为病因研究的主要方法，有其各自的优势与不足，而且这些优势与不足相互补充，因此，在实践过程中产生了一些新的研究类型，结合使用这两种方法，扬长避短。病例-队列研究病例交叉研究第36页/共73页巢式病例对照研究（nested case control study）基本原理:按队列研究方式进行 选择一队列，收集基线资料，采集所研究的生物学标志的组织或体液标本储存备用 随 访:随访到出现能满足病例对照研究样本量的病例数为止 匹配:按病
19、例进入队列的时间、疾病出现时间与性别、年龄等匹配条件，从同一队列选择1个或数个非病例作对照，抽取病例与对照的基线资料并检测收集的标本资料处理 :按匹配病例对照研究方法处理资料例：例：例：例：1992199219921992年年年年RossRossRossRoss用巢式病例对照研究用巢式病例对照研究用巢式病例对照研究用巢式病例对照研究 上海地区肝癌与尿中黄曲霉素生物学标志关系上海地区肝癌与尿中黄曲霉素生物学标志关系上海地区肝癌与尿中黄曲霉素生物学标志关系上海地区肝癌与尿中黄曲霉素生物学标志关系 18244182441824418244名中年男性队列中发现名中年男性队列中发现名中年男性队列中发现名
20、中年男性队列中发现22222222例肝癌例肝癌例肝癌例肝癌 每例配每例配每例配每例配5 5 5 5或或或或10101010个对照个对照个对照个对照 检测研究开始时的尿样：检测研究开始时的尿样：检测研究开始时的尿样：检测研究开始时的尿样：发现黄曲霉素发现黄曲霉素发现黄曲霉素发现黄曲霉素B1B1B1B1及其代谢产物和及其代谢产物和及其代谢产物和及其代谢产物和DNADNADNADNA加成物的加成物的加成物的加成物的OROROROR值经调整混杂因值经调整混杂因值经调整混杂因值经调整混杂因素后，为素后，为素后，为素后，为12.2)12.2)12.2)12.2)。黄曲霉素作为肝癌致病因素最直接的证据黄曲霉
21、素作为肝癌致病因素最直接的证据黄曲霉素作为肝癌致病因素最直接的证据黄曲霉素作为肝癌致病因素最直接的证据第37页/共73页n n 病例病例-队列研究（队列研究（case-cohort studycase-cohort study）基本原理基本原理基本原理基本原理 n n研究开始时，在队列中随机选取一组样本作为对照组研究开始时，在队列中随机选取一组样本作为对照组研究开始时，在队列中随机选取一组样本作为对照组研究开始时，在队列中随机选取一组样本作为对照组n n观察结束时，队列中出现被研究疾病所有病例作病例组观察结束时，队列中出现被研究疾病所有病例作病例组观察结束时，队列中出现被研究疾病所有病例作病例
22、组观察结束时，队列中出现被研究疾病所有病例作病例组n n与随机对照组进行比较与随机对照组进行比较与随机对照组进行比较与随机对照组进行比较n n 这种研究模式，可同时研究几种疾病，不同疾病有不同病例组，但对这种研究模式，可同时研究几种疾病，不同疾病有不同病例组，但对这种研究模式，可同时研究几种疾病，不同疾病有不同病例组，但对这种研究模式，可同时研究几种疾病，不同疾病有不同病例组，但对照组都是同一组随机样本照组都是同一组随机样本照组都是同一组随机样本照组都是同一组随机样本病例病例病例病例-队列与巢式病例对照研究的队列与巢式病例对照研究的队列与巢式病例对照研究的队列与巢式病例对照研究的区别区别区别区
23、别n n对照是随机选取，不与病例进行匹配对照是随机选取，不与病例进行匹配对照是随机选取，不与病例进行匹配对照是随机选取，不与病例进行匹配n n随机对照组中成员如发生被研究疾病，既为对照，又同时为病例随机对照组中成员如发生被研究疾病，既为对照，又同时为病例随机对照组中成员如发生被研究疾病，既为对照，又同时为病例随机对照组中成员如发生被研究疾病，既为对照，又同时为病例1 1 1 1个随机对照组可以同时和几个病例组比较分析个随机对照组可以同时和几个病例组比较分析个随机对照组可以同时和几个病例组比较分析个随机对照组可以同时和几个病例组比较分析第38页/共73页病例-队列与巢式病例对照研究的区别n对照是
24、随机选取，不与病例进行匹配n随机对照组中成员如发生被研究疾病，既为对照，又同时为病例1 1个随机对照组可以同时和几个病例组比较分析病例病例病例病例-队列与巢式病例对照研究的队列与巢式病例对照研究的队列与巢式病例对照研究的队列与巢式病例对照研究的优点优点优点优点 因果关系清楚因果关系清楚因果关系清楚因果关系清楚资料可靠资料可靠资料可靠资料可靠论证强度高论证强度高论证强度高论证强度高省时省力省钱省时省力省钱省时省力省钱省时省力省钱适合于分子流行病学研究适合于分子流行病学研究适合于分子流行病学研究适合于分子流行病学研究第39页/共73页 病例病例研究（病例病例研究（case case study）（
25、单纯病例研究或病例系列研究）背 景1994年Piegorseh、Begs等提出 遗传与环境的关系 交互作用 病例对照研究和队列研究的效率费用应用前提条件 在正常人群中基因型与环境暴露各自独立发生 所研究疾病为罕见病(此时可用OR来估计RR值)第40页/共73页研究示意图研究示意图单纯病例研究单纯病例研究环境暴露环境暴露基因型基因型病人病人+-+-+-第41页/共73页 OR=ad/bcOR=ad/bc当OR1OR1时,有正相乘模型交互作用当OR=1OR=1时,无相乘模型交互作用当OR1OR1时,有负相乘模型交互作用环境暴露与基因型环境暴露与基因型 E+E+E-E-G-G-G+G+b ba ad
26、 dc c第42页/共73页（三）资料的收集问卷调查、采样化验、实地查看、查阅档案等 研究因素的确定和资料的收集（一）研究因素的确定 1 1、变量的选定 2 2、变量的规定 3 3、变量的测量 4 4、变量的可靠性 （二）调查表的编制 （三）调查员的培训第43页/共73页（四）病例对照研究的资料整理与分析资料整理：核对、分组、归纳、数量化。数据分析 （一）描述性统计（1）一般特征描述（性别、年龄、职业）（2）资料的均衡性检验第44页/共73页（二）推断性统计 检验病例与对照组暴露率有无差异检验病例与对照组暴露率有无差异 2 2检验检验推断某因素对疾病效应的大小推断某因素对疾病效应的大小OROR
27、表示表示 依据资料类型不同有不同的推断性统计方法。依据资料类型不同有不同的推断性统计方法。成组资料成组资料 资资 料料 配对（比）资料配对（比）资料 分级资料分级资料按暴露剂量的不同分级按暴露剂量的不同分级 成组匹配成组匹配成组匹配成组匹配不匹配，不分层不匹配，不分层不匹配，不分层不匹配，不分层不匹配，分层不匹配，分层第45页/共73页某事件的优势Odds 第46页/共73页病例组中病例组中,暴露这个事件的优势暴露这个事件的优势 对照组中对照组中，暴露这个事件的优势暴露这个事件的优势 第47页/共73页病例组与对照组暴露这个事件的优势比第48页/共73页（1）成组比较法资料的分析 列表列表：暴
28、露暴露暴露暴露 疾疾疾疾 病病病病 病例病例病例病例 对照对照对照对照 合计合计合计合计 +a b a+b=n1 c d c+d=n2 合计合计合计合计 a+c=ma+c=ma+c=ma+c=m1 1 1 1 b+d=m b+d=m b+d=m b+d=m2 2 2 2 a+b+c+d=N a+b+c+d=N a+b+c+d=N a+b+c+d=N第49页/共73页暴露差异的显著性检验：可用四格表的2检验或校正的2检验公式查2界值表，得P 或 或，以表示暴露与结局有无联系，但联系得强度如何，要计算OR第50页/共73页暴露与疾病的关联强度 OROR值的意义：值的意义：值的意义：值的意义：，暴露
29、与疾病无关联或无影响。暴露与疾病无关联或无影响。暴露与疾病无关联或无影响。暴露与疾病无关联或无影响。OR1OR1OR1OR1OR1OR1OR1，正关联，暴露为危险因素。正关联，暴露为危险因素。正关联，暴露为危险因素。正关联，暴露为危险因素。；1.6 1.6 1.6 1.6 弱联系弱联系弱联系弱联系 ；2.5 2.5 2.5 2.5 中度联系中度联系中度联系中度联系 OR 0.4 OR 0.4 OR 0.4 OR 5%)。(七)匹配时，应注意勿匹配过头。(八)如采用队列内病例对照研究(或称巢式病例对照研究)方法，简便易行，可比性好。第69页/共73页（1）可以采用病例对照研究和队列研究方法验证上
30、述病因假设。病例对照研究是一种回顾性研究，与队列研究相比，具有省时、省力、省钱，易于组织实施。（2）研究者20002003年在安溪县医院选取确诊的食管癌病例237例，237例非癌症住院病人为对照。(3)主要收集：研究对象的人口学特征（性别、年龄、民族、婚姻状况、文化程度、家庭人均收入等）；暴露资料（是否饮茶、饮茶量、饮茶年限、饮茶种类、饮茶方式等）；可疑的混杂因素（饮食习惯、家族史等）。第70页/共73页（4）结果资料可采用 2检验、单因素的Logistic 回归，多因素的Logistic 回归。结果表明，食管癌病人的饮茶比例低于对照组，差别具有统计学意义，提示饮茶可能是食管癌的保护因素，但难
31、于确定乌龙茶与食管癌的时间顺序，故不能得出因果关联的结论。（5）还可以分析饮茶量、开始饮茶的年龄、饮茶年限、饮茶种类及其饮茶方式等因素与食管癌的关系。经分析可知饮烫茶可增加患食管癌的危险。第71页/共73页Doll与Hill于19481952年进行研究。从伦敦20所医院及其他几个地区选取确诊的肺癌1465例。每一病例按性别、年龄组、职业等配一个非肺癌对照。调查两者吸烟暴露情况。经分析：肺癌病人中不吸烟者的比例远小于对照组，差别显著；肺癌病人在病前10年内大量吸烟者（25支/日）显著多于对照组；随着每日吸烟量的增加，肺癌预期死亡率升高；肺癌病人开始吸烟的年龄较早，持续的年数较多。第72页/共73页感谢您的观看！第73页/共73页