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1、总目录下页退出 B B淋巴细胞介导的特异性免疫应答淋巴细胞介导的特异性免疫应答 第十三章第十三章主主讲人：人：陆春雪春雪南华大学医学免疫学教研室上页退出下页返回退出一、一、B细胞对细胞对TD抗原的识别抗原的识别（一）B细胞经由BCR识别抗原第一节第一节 B B细胞对细胞对TDTD抗原的免疫应答抗原的免疫应答上页退出下页返回退出BCR功能：B B细胞作为抗体产生细胞细胞作为抗体产生细胞，其，其BCRBCR特异性特异性结合抗原，为结合抗原，为B B细胞活化的第一信号细胞活化的第一信号；B B细胞作为细胞作为APCAPC，其，其BCRBCR特异性结合抗原，特异性结合抗原，B B细胞将加工处理的细胞将
2、加工处理的pMHCpMHC提呈给提呈给ThTh细胞细胞使其活化，使其活化，表达表达CD40LCD40L，与，与B B细胞的细胞的CD40CD40结合，提供结合，提供B B细胞的活化第二信号细胞的活化第二信号(协同刺激信号协同刺激信号)上页退出下页返回退出上页退出下页返回退出BCRBCR对抗原的识别特点：对抗原的识别特点：（1 1）不仅能识别蛋白抗原，还能识别多肽、核）不仅能识别蛋白抗原，还能识别多肽、核酸、多糖类、脂类和小分子化合物；酸、多糖类、脂类和小分子化合物；（2 2）可特异性识别完整抗原的天然构象，或识）可特异性识别完整抗原的天然构象，或识别抗原降解所暴露的表位的空间构象；别抗原降解所
3、暴露的表位的空间构象；（3 3）识别的抗原）识别的抗原无需经无需经APCAPC的加工和处理的加工和处理，也，也无无MHCMHC限制性限制性。上页退出下页返回退出二、二、B B细胞活化需要的信号细胞活化需要的信号 B细胞活化需双信号*BCRBCR直直接接识识别别抗抗原原，由由IgIg和和IgIg传传递递特特异异性识别信号性识别信号(活化信号活化信号1)1)*多多种种粘粘附附分分子子对对作作为为活活化化信信号号2 2（CD40-CD40-CD40LCD40L）*CD19/CD21/CD81CD19/CD21/CD81辅辅助助受受体体使使B B细细胞胞对对抗抗原原刺刺激的敏感性提高激的敏感性提高上页
4、退出下页返回退出（一）（一）B B细胞活化的第一信号细胞活化的第一信号1、第一活化信号由Ig/Ig传入胞内 1 1受体交联受体交联膜表面膜表面BCRBCR位置及构象改变位置及构象改变 *Blk、Fyn或Lyn等酪氨酸激酶活化 *ITAM*ITAM中的中的酪氨酸磷酸化 *募集活化Syk（类似ZAP-70）BCR 复合物复合物上页退出下页返回退出2 2、胞内信号转导途径（同、胞内信号转导途径（同TCRTCR）*磷酯酶C-(PLC-)途径*丝裂原激活的蛋白激酶(MAP激酶)途径3 3、激活转录因子、激活转录因子(NF-B、AP-1和和NFAT等等)的表达的表达参与并调控参与并调控B B细胞激活、增殖
5、相关基因的表达细胞激活、增殖相关基因的表达上页退出下页返回退出2 2、B B细胞活化共受体的作用细胞活化共受体的作用vCD19/CD21/CD81CD19/CD21/CD81 以非共价键组成以非共价键组成B B细胞活化辅助受体细胞活化辅助受体v作用作用：增强信号增强信号1 1的转导；增强的转导；增强B B细胞对细胞对AgAg 刺激的敏感性刺激的敏感性10010010001000倍倍CD19/CD21/CD81复合物复合物上页退出下页返回退出（二）（二）B B细胞活化的第二信号细胞活化的第二信号多种黏附分子对其中最重要的是CD40/CD40L注：静息T细胞不表达CD40L，活化T细胞迅速表达CD
6、40L（三）细胞因子的作用（三）细胞因子的作用IL-4，IL-5,IL-21上页退出下页返回退出（四）（四）T T、B B细胞相互作用细胞相互作用一方面一方面：B B细胞作为细胞作为APCAPC活化活化T T细胞；细胞；另一方面另一方面：活化活化T T细胞可提供细胞可提供B B细胞活化必需的第二信号，细胞活化必需的第二信号，并分泌多种并分泌多种CKsCKs（IL-4IL-4，IL-5,IL-21IL-5,IL-21等）协助等）协助B B细胞进一步活化、增殖、分化。细胞进一步活化、增殖、分化。上页退出下页返回退出上页退出下页返回退出三、三、B B细胞的增殖和终末分化细胞的增殖和终末分化（一）（一
7、）Th对对B细胞的辅助方式：细胞的辅助方式：上页退出下页返回退出uTD抗原诱导的B细胞免疫应答必须有Th细胞参与Th细胞为细胞为B细胞的活化提供第二活化信号细胞的活化提供第二活化信号三、三、B B细胞的增殖和终末分化细胞的增殖和终末分化活化活化Th-CD40LTh-CD40LCD40-B（一）（一）B细胞分化的抗原依赖期细胞分化的抗原依赖期uB细胞的分化可分为抗原依赖期和抗原非依赖期上页退出下页返回退出Th与与B细胞直接接触、细胞直接接触、Th2和和Tfh释放释放细胞因子，促进细胞因子，促进B细胞增殖、分化细胞增殖、分化Th1Th1分泌分泌IL-2IL-2、IFN-IFN-；Th2Th2分泌分
8、泌IL-4IL-4、5 5、6 6，；分泌的；分泌的IL-21IL-21促进促进B B细胞增殖、细胞增殖、分化。（分化。（主要为分泌的主要为分泌的CKsCKs辅助辅助B B细胞活细胞活化化）上页退出下页返回退出上页退出下页返回退出Th辅助辅助B细胞的部位：细胞的部位：外周淋巴器官的T细胞区、生发中心生发中心（二）二）B B细胞增殖形成生化中心：细胞增殖形成生化中心：ThTh细胞对细胞对B B细胞辅助作用的发生机制细胞辅助作用的发生机制 TD-AgTD-Ag 被被APCAPC捕获捕获 （抗原被加工处理，部分抗原保留在（抗原被加工处理，部分抗原保留在APCAPC表面）表面）迁至迁至T T细胞区细胞
9、区 特异性特异性B B细胞细胞BCRBCR识别识别 特异性特异性T T细胞细胞TCRTCR识别识别 抗原构象决定基抗原构象决定基 APC APC表面的肽表面的肽/MHC-II/MHC-II T T细胞与细胞与B B细胞直接接触并辅助细胞直接接触并辅助B B细胞激活细胞激活上页退出下页返回退出TfhFDC上页退出下页返回退出u滤泡树突状细胞（滤泡树突状细胞（follicular DC,FDC)非骨髓来源，不表达非骨髓来源，不表达MHCII类分子，高表达类分子，高表达Fc受体和受体和补体受体（补体受体（CR）作用：捕获浓缩聚集抗原作用：捕获浓缩聚集抗原-B细胞识别结合细胞识别结合u滤泡辅助滤泡辅助
10、T细胞（细胞（follicular helper T cell,Tfh)CD4+,产生产生IL-21和少量和少量IL-4,IFN-Y 作用：促进作用：促进B细胞分化为浆细胞、产生抗体和细胞分化为浆细胞、产生抗体和Ig类别转类别转换。换。上页退出下页返回退出三、三、B B细胞在分化中心的分化成熟细胞在分化中心的分化成熟1、抗原受体的修正：在生发中心，借BCR的V(D)J基因二次重排，对BCR作修正，称为受体修正(receptor revision)。以此消除自身应答性B细胞。上页退出下页返回退出上页退出下页返回退出2、体体细细胞胞高高频频突突变变(somatic hypermutation):次
11、次级级淋淋巴巴器器官官生生发发中中心心的的母母细细胞胞在在每每次次分分裂裂中中，其其IgV区区基基因因中中大大约约每每10001000bpbp中中就就有有一一对对发发生生突突变变，突突变变频频率率远远高高于于其其它它已已知知体体细细胞胞（约约为为10-10bp）。体体细细胞胞高高频频突突变变只只发发生生在在抗抗原原刺刺激激后后，且且只只发发生生在在成成熟熟B细细胞胞重重排排过过的的V基基因因上上，它它是是造造成成BCRBCR或或抗抗体体多多样样性性的的机机制制之之一一。这种突变多为点突变且并非完全随机。这种突变多为点突变且并非完全随机。上页退出下页返回退出即：只有那些表达高亲和力抗原受体的即：
12、只有那些表达高亲和力抗原受体的B B细胞，才能有效地结合抗原，并在抗细胞，才能有效地结合抗原，并在抗原特异的原特异的ThTh辅助下增殖，产生高亲和力辅助下增殖，产生高亲和力的抗体。的抗体。3、Ig亲和力成熟（亲和力成熟（affinity maturation）上页退出下页返回退出 4、Ig类别转换（类别转换（class switching)B 细胞在细胞在IgV 基因重排完成后，其子代基因重排完成后，其子代B细胞细胞均均表达同一个表达同一个 IgV基因基因；但；但IgC基因的表达基因的表达，在子代在子代B细胞受抗原刺激增殖、成熟的过程中细胞受抗原刺激增殖、成熟的过程中是可变的是可变的。可变区相
13、同，而。可变区相同，而Ig类别发生变化的类别发生变化的过程就称为过程就称为Ig类别转换类别转换.上页退出下页返回退出上页退出下页返回退出上页退出下页返回退出v很多情况下很多情况下B细胞在增殖的同时也发生分化；细胞在增殖的同时也发生分化；v活化活化B细胞细胞：体积增大，：体积增大，mIgD消失消失（静息（静息B B细细胞同时表达胞同时表达mIgMmIgM和和mIgDmIgD）；表达表达IL-2、4、5等新等新的细胞因子受体。的细胞因子受体。v增殖中的增殖中的B细胞细胞又表达又表达IL-6、IL-10和和IFN-等等细胞因子受体。细胞因子受体。上页退出下页返回退出u浆细胞的形成浆细胞的形成 浆细胞
14、浆细胞:抗体形成细胞抗体形成细胞(antibody forming cell,AFC)不表达不表达BCR和和MHCII类分子类分子 作用：分泌特异性抗体作用：分泌特异性抗体u记忆记忆B细胞的产生细胞的产生 记忆记忆B细胞（细胞（memory B cell,Bm)作用：参与再次应答作用：参与再次应答（四）（四）B B细胞的终末分化细胞的终末分化TD抗原抗原APC摄取、处理、提呈抗原摄取、处理、提呈抗原BCR识别抗原识别抗原B细胞表位细胞表位 B/Th间间协同刺激分子作用协同刺激分子作用 Th细胞活化细胞活化分泌分泌IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-21B细胞活化、增殖、分化记忆记忆B
15、 cell浆细胞IgM、IgG类抗体活化信号活化信号1活化信号活化信号2B细胞对细胞对TD抗原的初次应答抗原的初次应答B细胞对细胞对TD抗原的再次应答抗原的再次应答TD抗原记忆B cellB cell充当APCTCR-抗原肽：MHC-IIB7/CD28细胞因子活化信号1活化信号2活化信号1活化信号2Th2细胞活化细胞活化CD40L/CD40BCR-抗原肽复合物细胞因子记忆B cell浆细胞IgG、A、E类抗体记忆B细胞活化、增殖、分化Tfh细胞活化细胞活化上页退出下页返回退出第二节第二节 B B细胞对细胞对TITI抗原的免疫应答抗原的免疫应答uTI抗原分为TI-1和TI-2抗原uTI-1抗原被
16、称为B细胞丝裂原。高浓度可多克隆地诱导B细胞增殖、分化。低浓度可特异性地与BCR结合uTI-2抗原为细菌胞壁与荚膜多糖，只能激活成熟的B细胞，应答的细胞主要是B1细胞上页退出下页返回退出上页退出下页返回退出(一）一）B B细胞对细胞对TI-1 AgTI-1 Ag的应答的应答uTI-1 AgTI-1 Ag既与既与BCRBCR结合，也与丝裂原受体结合结合，也与丝裂原受体结合uB B细胞是否成熟均可被激活，产生低亲和力细胞是否成熟均可被激活，产生低亲和力IgMIgM型抗体型抗体u无需无需ThTh细胞辅助细胞辅助u无无IgIg类别转换、抗体亲和力成熟及记忆类别转换、抗体亲和力成熟及记忆B B细胞形成细
17、胞形成(二）二）B B细胞对细胞对TI-2 AgTI-2 Ag的应答的应答uTI-2AgTI-2Ag多为细菌胞壁与荚膜多糖，有高度重复表位。多为细菌胞壁与荚膜多糖，有高度重复表位。u适宜的适宜的mIgmIg广泛交联激活成熟广泛交联激活成熟B B细胞，且主要是细胞，且主要是B1细胞uT T细胞分泌细胞因子有增强细胞分泌细胞因子有增强B1B1细胞免疫应答作用细胞免疫应答作用u有有IgIg类别转换，可产生类别转换，可产生IgMIgM、IgGIgG抗体抗体.上页退出下页返回退出上页退出下页返回退出第三节第三节 体液免疫应答的一般规律体液免疫应答的一般规律一、初次应答：一、初次应答：初次用适量初次用适量
18、Ag免疫动物，需经一定潜伏免疫动物，需经一定潜伏期才会在血中出现期才会在血中出现Ab，其含量低，持续其含量低，持续时间短，很快下降，该现象称初次应答。时间短，很快下降，该现象称初次应答。上页退出下页返回退出潜伏期潜伏期：抗原刺激后、血清中能测到特异性抗：抗原刺激后、血清中能测到特异性抗体之前的一段时间。体之前的一段时间。对数期对数期：抗体量呈指数增长。：抗体量呈指数增长。平台期平台期：血清中抗体浓度既不增高，也不减少。：血清中抗体浓度既不增高，也不减少。下降期下降期：抗体合成速率小于降解速率，血清中：抗体合成速率小于降解速率，血清中抗体浓度慢慢下降。抗体浓度慢慢下降。抗体产生的四个阶段潜伏期潜
19、伏期对数生长期对数生长期平台期平台期下降期下降期上页退出下页返回退出二、再次应答（二次应答，免疫记忆）若在若在Ab下降期再次以相同下降期再次以相同Ag免疫时，免疫时，抗体出现的潜伏期较初次应答明显缩抗体出现的潜伏期较初次应答明显缩短，抗体含量上升，维持时间长，该短，抗体含量上升，维持时间长，该现象称再次应答。现象称再次应答。上页退出下页返回退出再次应答与初次应答的不同之处再次应答与初次应答的不同之处(p117)p117)：v潜伏期短潜伏期短：大约为初次应答的一半；：大约为初次应答的一半；v抗体浓度增加快抗体浓度增加快；到达平台期快，平台高、到达平台期快，平台高、时间长时间长；v抗体维持时间长，
20、下降期持久抗体维持时间长，下降期持久（抗体可持（抗体可持续存在数月或数年）；续存在数月或数年）；v诱发二次应答所需抗原量较少诱发二次应答所需抗原量较少；v产生的抗体主要为产生的抗体主要为IgG;抗体的亲和力高，抗体的亲和力高，且较均一（初次应答主要为低亲和力且较均一（初次应答主要为低亲和力IgM)。再次应答需用相同抗原再次刺激再次应答需用相同抗原再次刺激上页退出下页返回退出初次应答和再次应答示意图初次应答和再次应答示意图上页退出下页返回退出上页退出下页返回退出再次应答发生的条件再次应答发生的条件TD-AgBm的存在的存在临床应用临床应用：*死疫苗、类毒素等死疫苗、类毒素等 多次接种*制备免疫血
21、清（多次免疫）制备免疫血清（多次免疫）上页退出下页返回退出第四节第四节 B细胞介导的体液免疫应答效应细胞介导的体液免疫应答效应u效应分子：特异性抗体效应分子：特异性抗体正常应答效应：正常应答效应：u1.1.中和作用中和作用u2.2.激活补体作用激活补体作用u3.3.调理作用调理作用u4.ADCC4.ADCCu5.5.局部黏膜抗感染局部黏膜抗感染u6.6.分泌细胞因子参与免疫调节分泌细胞因子参与免疫调节病理性免疫应答：病理性免疫应答：u1.超敏反应；超敏反应；2.自身免疫性疾病；自身免疫性疾病；3.促肿瘤生长促肿瘤生长上页退出下页返回退出思 考 题1 1、概念：、概念：IgIg同种型转换、同种型转换、Ig/AbIg/Ab亲和力成熟、亲和力成熟、抗原受体修正、抗原受体修正、初次应答、再次应答初次应答、再次应答2 2、B B细胞对细胞对TD-AgTD-Ag和和TI-AgTI-Ag免疫应答的异同免疫应答的异同/特点？特点？3 3、试述抗体产生的一般规律及其临床应用试述抗体产生的一般规律及其临床应用4 4、B B细胞活化的信号细胞活化的信号1 1和信号和信号2 2是什么是什么？5、Th辅助辅助B细胞免疫应答的方式？细胞免疫应答的方式？