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1、1药学院药学院 药理教研室药理教研室12 2糖尿病糖尿病Diabetes Mellitus，DM 是遗传因素与环境因素相互作用是遗传因素与环境因素相互作用引起的内分泌代谢障碍性疾病。引起的内分泌代谢障碍性疾病。其基本病理生理改变是由于其基本病理生理改变是由于胰岛胰岛素绝对或相对不足素绝对或相对不足引起糖、脂肪、引起糖、脂肪、蛋白质以及继发的水、电解质代谢蛋白质以及继发的水、电解质代谢紊乱。紊乱。临床表现三多一少（多饮、多食、临床表现三多一少（多饮、多食、多尿，体重下降）和高血糖。多尿，体重下降）和高血糖。3糖尿病的诊断标准糖尿病的诊断标准7.811.16.17.0负荷后负荷后2h血糖血糖空空腹
2、腹血血糖糖空腹血糖受损（空腹血糖受损（IFG）糖耐量受损（糖耐量受损（IGT）糖尿病前期（糖尿病前期（pre-diabetes）4 4糖尿病流行病学糖尿病流行病学 为当前全球发病率、病死率最高的为当前全球发病率、病死率最高的5 5种疾病种疾病之一。之一。目前全球有目前全球有DMDM病人病人2.22.2亿，中国超过亿，中国超过90009000万，发病率万，发病率2.52.5，年增新发病人近百万。，年增新发病人近百万。1 1型型DMDM与病毒感染有关，冬、春季发病率高，儿童与病毒感染有关，冬、春季发病率高，儿童多见。多见。5世界糖尿病日世界糖尿病日（World Diabetes Day,WDD）是
3、由世界卫生组织和国际糖尿病联盟于是由世界卫生组织和国际糖尿病联盟于1991年共同发年共同发起的，定于每年的起的，定于每年的11月月14日，其宗旨是引起全球对糖日，其宗旨是引起全球对糖尿病的警觉和醒悟尿病的警觉和醒悟6世界糖尿病日世界糖尿病日（World Diabetes Day,WDD）n1992年年-糖尿病：一个与所有国家所有人糖尿病：一个与所有国家所有人有关的健康问题有关的健康问题n1993年年-糖尿病糖尿病儿童儿童与成长与成长n1994年年-糖尿病与老年糖尿病与老年n1995年年-糖尿病和糖尿病和教育教育，降低无知的代价，降低无知的代价n1996年年-胰岛素与生命胰岛素与生命n1997年
4、年-全球的觉醒：改善生命的关键全球的觉醒：改善生命的关键n1998年年-糖尿病人的权利糖尿病人的权利n1999年年-糖尿病的代价糖尿病的代价n2000年年-新千年糖尿病和生活方式新千年糖尿病和生活方式n2001年年-糖尿病心血管疾病与社会负担糖尿病心血管疾病与社会负担n2002年年-糖尿病与您的糖尿病与您的眼睛眼睛：不可忽视的：不可忽视的危险因素危险因素n2003年年-糖尿病损害肾脏糖尿病损害肾脏n2004年年-糖尿病与肥胖糖尿病与肥胖n2005年年-糖尿病与足部护理糖尿病与足部护理n2006年年-糖尿病与脆弱人群糖尿病与脆弱人群 n2007年年-关心关心儿童儿童和青少年糖尿病和青少年糖尿病n
5、2008年年-青少年青少年儿童儿童的糖尿病的糖尿病 n2009年年-糖尿病预防与糖尿病预防与教育教育 n2010年年-糖尿病糖尿病教育教育与预防与预防 n2011年年-应对糖尿病，立即行动应对糖尿病，立即行动 n2012年年-糖尿病：保护我们的未来糖尿病：保护我们的未来7 7糖尿病分类糖尿病分类u1型糖尿病型糖尿病 IDDMu2型糖尿病型糖尿病 NIDDM 90%以上以上 （非胰岛素依赖型糖尿病）（非胰岛素依赖型糖尿病）82型糖尿病型糖尿病 患者除血糖升高外，血中胰岛素含量可患者除血糖升高外，血中胰岛素含量可增高、正常或降低，增高、正常或降低，8080患者伴有肥胖。患者伴有肥胖。胰岛素受体前、
6、受体和受体后异常是造胰岛素受体前、受体和受体后异常是造成细胞对胰岛素反应性降低的主要原因。成细胞对胰岛素反应性降低的主要原因。9 91010糖尿病足糖尿病足 末梢神经病变，下肢末梢神经病变，下肢供血不足，细菌感染、外供血不足，细菌感染、外伤等因素，引起足部疼痛、伤等因素，引起足部疼痛、皮肤溃疡、肢端坏疽。皮肤溃疡、肢端坏疽。1212第一节第一节 胰岛素胰岛素nInsulinInsulin：是胰岛：是胰岛细胞分泌的一种多肽类激细胞分泌的一种多肽类激素，由素，由A A、B B两条多肽链组成。两条多肽链组成。n药用胰岛素由猪、牛胰腺提取，目前已人工合药用胰岛素由猪、牛胰腺提取，目前已人工合成。成。n
7、可将猪胰岛素可将猪胰岛素链第链第3030位的丙氨酸用苏氨酸代位的丙氨酸用苏氨酸代替而获得人胰岛素替而获得人胰岛素 。13Charles Best141515 来源与化学来源与化学 1、来源：胰岛、来源：胰岛细胞细胞 药用：猪、牛胰腺提取药用：猪、牛胰腺提取 大肠杆菌合成（大肠杆菌合成（DNA重组技术）重组技术）2、化学：双肽链酸性蛋白质、化学：双肽链酸性蛋白质 在稀酸、中性溶液中稳定，蛋白、乙醇、强酸在稀酸、中性溶液中稳定，蛋白、乙醇、强酸/碱碱可将其破坏；口服无效，需注射给药可将其破坏；口服无效，需注射给药 结晶锌胰岛素与碱性蛋白结合制剂结晶锌胰岛素与碱性蛋白结合制剂1616 常用制剂常用制
8、剂 短效：短效：正规胰岛素正规胰岛素 中效中效:低精蛋白锌胰岛素低精蛋白锌胰岛素 珠蛋白锌胰岛素珠蛋白锌胰岛素长效：长效：精蛋白锌胰岛素精蛋白锌胰岛素中效与长效制剂：中效与长效制剂：胰岛素胰岛素+碱性蛋白碱性蛋白 （珠蛋白（珠蛋白/精蛋白）精蛋白）+微量锌微量锌1717 药理作用药理作用 1.1.对代谢的影响对代谢的影响1 1）血糖血糖:来源来源:抑制抑制 糖原分解糖原分解 及及 糖异生糖异生 去路：去路：促进促进 糖原合成，加速糖原合成，加速GsGs利用利用2 2）脂肪：）脂肪：合成，合成，分解分解3 3）蛋白质：）蛋白质：合成，合成，分解分解1818 药理作用药理作用 2.2.其他作用其他
9、作用1 1）心率）心率，心肌收缩力，心肌收缩力，肾血流，肾血流2 2）钾离子转运）钾离子转运 钾内流钾内流 细胞内细胞内K+K+作用机制作用机制 受体介导受体介导19192020 机制机制 与靶细胞膜与靶细胞膜 R R 结合产生效应结合产生效应1.1.与与-亚单位结合，激活酪氨酸蛋白激酶，亚单位结合，激活酪氨酸蛋白激酶，启动磷酸化连锁反应启动磷酸化连锁反应,激活多种蛋白质及酶激活多种蛋白质及酶类，产生生物效应。类，产生生物效应。2.2.使使GSGS载体蛋白载体蛋白（GLUT)GLUT)重新分布到胞膜，加重新分布到胞膜，加速速GSGS向细胞内向细胞内转运转运。21Pathways of insu
10、lin signaling 2222 临床应用临床应用 1.1.治疗糖尿病治疗糖尿病:各型均有效各型均有效 型：首选治疗药物型：首选治疗药物 型：经饮食控制或口服降糖药无效的型：经饮食控制或口服降糖药无效的2.2.各种重症糖尿病或有严重并发症患者各种重症糖尿病或有严重并发症患者 如：酮症酸中毒及非酮症高渗性昏迷如：酮症酸中毒及非酮症高渗性昏迷23233.3.合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤及手术的各型糖尿病创伤及手术的各型糖尿病4.4.纠正细胞内缺钾纠正细胞内缺钾 RI+RI+氯化钾氯化钾 +GS+GS 促进钾离子内流促进钾离子内流24胰岛素制剂
11、及特点胰岛素制剂及特点分类分类药名药名起效起效维持时间维持时间适应证适应证短效短效正规胰岛素（正规胰岛素（RI）快快34次次/日日重症抢救重症抢救中效中效低精蛋白、珠蛋白低精蛋白、珠蛋白锌胰岛素锌胰岛素较慢较慢12次次/日日血糖波动大，血糖波动大，不易控制患者不易控制患者长效长效精蛋白锌胰岛素精蛋白锌胰岛素慢慢1次次/日日长期维持长期维持单组分单组分单组分胰岛素单组分胰岛素快快1次次/日日过敏或耐受者过敏或耐受者所有中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射所有中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射2525 不良反应不良反应 1.1.低血糖低血糖:用量过大用量过大用量过大用量过大/未及时进食引起未及时
12、进食引起未及时进食引起未及时进食引起表现：表现：表现：表现：轻轻轻轻 出汗、头晕、不安、饥饿、心率出汗、头晕、不安、饥饿、心率出汗、头晕、不安、饥饿、心率出汗、头晕、不安、饥饿、心率 重重重重 精神错乱、震颤、惊厥、昏迷精神错乱、震颤、惊厥、昏迷精神错乱、震颤、惊厥、昏迷精神错乱、震颤、惊厥、昏迷防治防治防治防治:1 1 1 1）根据尿糖确定剂量）根据尿糖确定剂量）根据尿糖确定剂量）根据尿糖确定剂量 2 2 2 2）按时进食）按时进食）按时进食）按时进食 3 3 3 3）饮用糖水纠正，重者静注）饮用糖水纠正，重者静注）饮用糖水纠正，重者静注）饮用糖水纠正，重者静注50505050GSGSGSG
13、S 4 4 4 4）随身携带糖果、食品）随身携带糖果、食品）随身携带糖果、食品）随身携带糖果、食品 注意：乙醇、注意：乙醇、注意：乙醇、注意：乙醇、-受体阻断剂受体阻断剂受体阻断剂受体阻断剂2626 不良反应不良反应 2.2.过敏反应过敏反应:荨麻疹，血管神经性水肿，偶见休克荨麻疹，血管神经性水肿，偶见休克3.3.局部脂肪萎缩：局部脂肪萎缩：可改用高纯度胰岛素可改用高纯度胰岛素2727 不良反应不良反应.胰岛素抵抗（胰岛素抵抗（IRIR）:（1 1）急性抵抗）急性抵抗:应激状态应激状态/酮症酸中毒等：血中出现拮抗酮症酸中毒等：血中出现拮抗胰岛素的物质，妨碍葡萄糖的转运和利用胰岛素的物质，妨碍葡
14、萄糖的转运和利用 处理诱因，纠正酸碱、水电解质失衡，短处理诱因，纠正酸碱、水电解质失衡，短时间内加大时间内加大InsIns用量用量（2 2）慢性抵抗：）慢性抵抗：指无并发症的指无并发症的DMDM每日需胰岛素每日需胰岛素200u200u以上以上 机制：机制：受体前异常：体内产生抗体受体前异常：体内产生抗体 受体水平异常：胰岛素受体数量和亲和力受体水平异常：胰岛素受体数量和亲和力 受体后异常：靶细胞膜上受体后异常：靶细胞膜上GSGS转运失常转运失常 治疗：治疗：换用抗原性小的高纯度换用抗原性小的高纯度InsIns或人或人InsIns 29给药方法的改进给药方法的改进Exubera 3031遥控功能
15、遥控功能用遥控器用遥控器进行行输注餐前量，注餐前量，暂停停/重新启重新启动操作操作胰岛素泵胰岛素泵人工胰腺人工胰腺3232第二节第二节 口服降糖药口服降糖药1.1.胰岛素增敏剂：胰岛素增敏剂：罗格列酮、吡格列酮、罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮、环格列酮、恩格列酮曲格列酮、环格列酮、恩格列酮2.2.磺酰脲类：磺酰脲类：甲苯磺丁脲（甲糖宁）甲苯磺丁脲（甲糖宁）氯磺丙脲、格列本脲（优降糖）氯磺丙脲、格列本脲（优降糖）格列齐特（达美康）格列齐特（达美康）3.3.双胍类：双胍类：苯乙双胍、二甲双胍苯乙双胍、二甲双胍4.4.葡萄糖苷酶抑制药：葡萄糖苷酶抑制药：阿卡波糖（拜糖平）阿卡波糖（拜糖平）5.5.餐时
16、血糖调节剂：餐时血糖调节剂：瑞格列奈瑞格列奈3333一、胰岛素增敏剂一、胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格（罗格列酮、吡格-、曲格、曲格-、环格、环格-）药理作用药理作用 1 1、改善胰岛素抵抗，降低高血糖、改善胰岛素抵抗，降低高血糖n降低高胰岛素血症患者的胰岛素水平降低高胰岛素血症患者的胰岛素水平n上调胰岛素受体数目上调胰岛素受体数目n增强胰岛素的敏感性增强胰岛素的敏感性n加用罗格列酮可减少胰岛素的用量加用罗格列酮可减少胰岛素的用量342 2、改善胰岛、改善胰岛细胞功能细胞功能l保护保护细胞功能，减少其死亡细胞功能，减少其死亡l降低血浆游离脂肪酸水平降低血浆游离脂肪酸水平3 3、改善脂肪代谢紊乱、
17、改善脂肪代谢紊乱4 4、防治糖尿病血管并发症、防治糖尿病血管并发症35 作用机制作用机制 竞争性激活竞争性激活过氧化酶增殖受体过氧化酶增殖受体(PPAR)(PPAR)，调节胰岛素反应性基因的转录，控制血糖的生调节胰岛素反应性基因的转录，控制血糖的生成、释放、转运和利用。成、释放、转运和利用。36 用于其它降糖药疗效不佳的用于其它降糖药疗效不佳的IIII型型DMDM，特别是胰岛素抵抗者特别是胰岛素抵抗者 临床应用临床应用 不良反应不良反应 嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状等嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状等曲格列酮曲格列酮在极少数高敏人群有明显肝毒性，在极少数高敏人群有明显肝毒性，可致肝
18、功能衰竭甚至死亡。可致肝功能衰竭甚至死亡。3737二、磺酰脲类二、磺酰脲类第一代：甲苯磺丁脲（甲糖宁、第一代：甲苯磺丁脲（甲糖宁、D860D860）氯磺丙脲氯磺丙脲 第二代：格列本脲（优降糖）第二代：格列本脲（优降糖）格列吡嗪（美吡达）格列吡嗪（美吡达）第三代：格列美脲第三代：格列美脲 格列齐特（达美康）格列齐特（达美康）38381.1.血糖血糖 机制机制:1 1）刺激胰岛）刺激胰岛细胞分泌胰岛素细胞分泌胰岛素(主要主要)2 2）降低血清糖原水平）降低血清糖原水平 3 3）增加胰岛素与靶组织结合能力）增加胰岛素与靶组织结合能力 特点特点:对正常人和糖尿病人均有效，但对胰岛对正常人和糖尿病人均有
19、效，但对胰岛功能完全丧失者无效功能完全丧失者无效 药理作用药理作用 39葡萄糖葡萄糖4040 药理作用药理作用 2.2.抗利尿抗利尿（格列苯脲，氯磺丙脲）格列苯脲，氯磺丙脲）:ADH ADH分泌及其作用分泌及其作用3.3.抗凝血抗凝血:防治糖尿病人微血管并发症（凝血、血管栓塞）防治糖尿病人微血管并发症（凝血、血管栓塞）41格列齐特格列齐特 对凝血功能的影响对凝血功能的影响1 1）减弱血小板粘附力）减弱血小板粘附力2 2）刺激纤溶酶原的合成）刺激纤溶酶原的合成3 3）微血管对血管活性胺类的敏感性）微血管对血管活性胺类的敏感性 4 4）动物实验还发现本品可降低血浆胆固醇、）动物实验还发现本品可降低
20、血浆胆固醇、甘油三酯及脂肪酸的水平甘油三酯及脂肪酸的水平预防或减轻糖尿病预防或减轻糖尿病人微血管并发症人微血管并发症4242 临床应用临床应用 1.1.糖尿病糖尿病（胰岛功能尚未完全丧失的轻中胰岛功能尚未完全丧失的轻中型糖尿病）型糖尿病）2.2.尿崩症尿崩症：氯磺丙脲：氯磺丙脲43 不良反应不良反应 皮肤过敏、胃肠不适、嗜睡、神经痛皮肤过敏、胃肠不适、嗜睡、神经痛氯磺丙脲：氯磺丙脲：可致肝损害、可致肝损害、CNSCNS症状、持久性低血糖等。症状、持久性低血糖等。新型磺酰脲类药物少见低血糖。新型磺酰脲类药物少见低血糖。44 药物相互作用药物相互作用 u作用作用：保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、：保泰
21、松、水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、双香豆素。青霉素、双香豆素。u作用作用：氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类：氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类利尿药、口服避孕药。利尿药、口服避孕药。4545三、双胍类三、双胍类 降糖特点降糖特点 只对糖尿病有效，对正常人无降糖作用只对糖尿病有效，对正常人无降糖作用 临床应用临床应用 主用于主用于型型 DMDM，尤其肥胖者尤其肥胖者 与与INSINS或磺酰脲类合用增加疗效或磺酰脲类合用增加疗效 不良反应不良反应 最严重的是乳酸酸中毒。最严重的是乳酸酸中毒。胃肠反应胃肠反应发生率高发生率高甲福明（二甲双胍）甲福明（二甲双胍）苯乙福明（苯乙双胍）苯乙福明（苯乙双胍）4646 四、四
22、、-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂1.1.在小肠上皮刷状缘：在小肠上皮刷状缘：竞争性抑制竞争性抑制-葡萄糖苷酶葡萄糖苷酶 GsGs生成速度生成速度 延缓吸收延缓吸收 2.2.降低餐后血糖降低餐后血糖，用于餐后血糖明显升高者，用于餐后血糖明显升高者3.3.主要副作用为胃肠反应主要副作用为胃肠反应阿卡波糖（阿卡波糖（拜糖平拜糖平）4747五、餐时血糖调节五、餐时血糖调节剂剂瑞格列奈瑞格列奈进餐时用药进餐时用药优点：促进优点：促进DMDM患者胰岛素生理性曲线的恢复，患者胰岛素生理性曲线的恢复，有效控制餐后血糖有效控制餐后血糖48去极化去极化 Ca+K K+K K K K+关闭关闭 ATPADP诺和
23、龙诺和龙结合位点结合位点Ca+磺脲类降糖药物结合位点磺脲类降糖药物结合位点 诺和龙诺和龙的结合位点的结合位点磺脲类降糖药物磺脲类降糖药物Fuhlendorff,Diabetes 1998;474949 临床应用临床应用 1 1、2 2型糖尿病型糖尿病2 2、老年糖尿病、老年糖尿病3 3、糖尿病肾病、糖尿病肾病4 4、对磺酰脲过敏者、对磺酰脲过敏者5151选择口服降糖药需考虑的问题选择口服降糖药需考虑的问题u 对于肥胖的对于肥胖的II型糖尿病人，年龄型糖尿病人，年龄65岁以下者首选岁以下者首选双胍类双胍类，因其有降体重作用；对高血脂的，因其有降体重作用；对高血脂的II型糖尿病型糖尿病人可考虑用人
24、可考虑用格列齐特格列齐特。双胍类双胍类不易发生低血糖，较安不易发生低血糖，较安全；而全；而磺酰脲类磺酰脲类用量过大时可引起低血糖反应，要控用量过大时可引起低血糖反应，要控制使用。制使用。u 磺酰脲类磺酰脲类宜于餐前宜于餐前1520min给药；给药；双胍类双胍类因胃因胃肠道反应较明显，宜饭后服用。肠道反应较明显，宜饭后服用。u 磺酰脲类磺酰脲类均经肝脏代谢，须注意患者肝功能。均经肝脏代谢，须注意患者肝功能。5252第三节第三节 新型降血糖药新型降血糖药胰高血糖素样多肽胰高血糖素样多肽-1类似物类似物（exenatide 注射液）注射液）改善葡萄糖刺激后胰岛改善葡萄糖刺激后胰岛细胞分泌胰岛素的能力，细胞分泌胰岛素的能力，抑制胰岛抑制胰岛细胞分泌胰高血糖素，减缓胃排空细胞分泌胰高血糖素，减缓胃排空5353思考题思考题1.1.简述胰岛素的药理作用、不良反应与防治简述胰岛素的药理作用、不良反应与防治2.2.常用的口服降血糖药有哪几类？各举一例常用的口服降血糖药有哪几类？各举一例3.3.比较磺酰脲类与双胍类的降糖机制和特点比较磺酰脲类与双胍类的降糖机制和特点