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1、非小细胞肺癌的分子靶向治疗江苏省人民医院吴昊晚期NSCLC的治疗：我们走过的路1970198019902000中位生存(月)12+6 2-4BSC铂类单药化疗铂类单药化疗双药联合化疗双药联合化疗靶向治疗靶向治疗化疗化疗+靶向治疗靶向治疗卡铂*1989厄洛替尼培美曲塞2004泰索帝二线1999紫杉醇吉西他滨1998长春瑞滨1994泰索帝一线2003吉非替尼2003一线二线三线顺铂*1978 8-102011贝伐单抗*2006埃克替尼2011克唑替尼*201122+晚期NSCLC治疗的演变KRASEGFRBRAFHER2PIK3CAALKMET未知2010以致癌驱动基因为靶点*以腺癌中的突变率为例
2、非鳞癌鳞癌EGFR野生型EGFR突变鳞癌MET+EGFR突变KRAS突变ALK+其他野生型非鳞癌鳞癌NSCLC的治疗演变2008今天1999-2006组织学驱动的选择腺癌鳞癌大细胞癌Figure:Massachusetts General Hospital,data on file.Horn L,PaoW.JClinOncol.2009;26:42324235.NSCLC驱动基因突变谱：欧美人群迄今晚期NSCLC患者中开展的规模最大的生物标志物研究Barlesi F,et al.2013 ASCO Abstract 8000;Giaccone G,et al.2013 ASCO Abstrac
3、t 7513.首个评估生物标志物配对治疗疗效的前瞻性临床研究NSCLC腺癌基因突变谱：亚洲研究EGFR依然是亚裔腺癌最常见的驱动基因Koh Y,et al.2013 ASCO Abstract 7572.Wu YL,et al.2011.140例日本肺腺癌370例中国肺腺癌BRAF M+2%PI3K M+4%C-MET Amp5$PTENM+6%EML4-ALK7%KRAS7%EGFR M+40%未知29%KRAS17.6%EGFR43%PIK3CA14.1%MLH14.9%STK116.3%CTNNB15.6%GNAS0.7%PTPN110.7%VHL11.4%SMAD41.4%根据肺癌驱动
4、基因定制治疗方案改善肺癌患者生存期：肺癌突变共同体(LCMC)结果n明确来自1000例晚期肺腺癌患者肿瘤标本中10种已经得到确立的致癌驱动基因的发生率n评估根据收集到的数据来为发现驱动基因的个体患者选择治疗或参与临床研究的可能n评估每一个分子学定义队列和接受靶向治疗的个体患者的生存期(自转移性或复发疾病诊断起)Kris MG,et al.2013 WCLC PL03.07.目的根据驱动基因选择合适的靶向治疗助力晚期肺癌患者实现长期生存中位生存时间(年)伴驱动突变没有接受靶向治疗的患者(n=313)伴某种驱动突变接受靶向治疗的患者(n=264)不伴驱动突变的患者(n=361)P0.0001Joh
5、nson BE,et al.2013 ASCO Abstract 8019.5种最常见致癌驱动基因患者的生存期(n=526)Kris MG,et al.2013 WCLC PL03.07.1.00.80.60.40.20.0543210时间(年)生存率ALK(n=73)：中位4.3年双重突变(n=32)：中位2.0年EGFR其他突变(n=50)：中位3.3年EGFR敏感突变(n=140)：中位4.0年KRAS(n=231)：中位2.4年今天的肺癌治疗已经不是20年的肺癌治疗Reck M,et al.Lancet 2013;382:709-719.近年来晚期NSCLC治疗模式的变化：2008年不
6、区分组织学类型优先考虑体力状态没有持续或换药维持治疗的推荐一线治疗没有EGFR-TKI没有EGFR基因突变检测的推荐近年来晚期NSCLC治疗模式的变化：2011年无论腺癌鳞癌均推荐先检测EGFR基因突变组织学类型取代体力状态化疗期间检出突变应开始EGFR-TKI治疗EGFR基因突变患者优选EGFR-TKI近年来晚期NSCLC治疗模式的变化：2015年应尽可能先检测EGFR与ALK基因确定组织学类型前优先考虑能否检测基因EGFR M+/ALK阴性应考虑ROS检测多重/新一代测序方法得到推荐晚期非小细胞肺癌进入个体化治疗时代晚期NSCLC&PS 0-1EFGR基因突变&ALK阴性&非鳞癌EFGR基
7、因突变&ALK阴性&鳞癌Bevacizumab*适合Bevacizumab*不适合推荐紫杉醇/卡铂+贝伐单抗或培美曲塞/顺铂+/-贝伐单抗推荐多西他赛或吉西他滨或紫杉醇联合铂类（顺铂或卡铂）或诺维本/顺铂西妥昔单抗*EGFR基因突变阳性EGFR TKI一线推荐Crizotinib一线或二线ELM4-ALK阳性Updated fromGandara,Herbstet al:Clin Lung Cancer2009推荐培美曲塞或多西他赛或吉西他滨或紫杉醇联合铂类（顺铂或卡铂）或诺维本/顺铂西妥昔单抗*贝伐单抗和西妥昔单抗目前在中国未获得SFDA批准用于NSCLC治疗适应症TKTKEGFR sign
8、al transduction in tumour cellsSurvival(anti-apoptosis)PI3-KSTAT3AKTPTENMEKGene transcriptionMAPKProliferation/maturationChemotherapy/radiotherapyresistanceAngiogenesisMetastasispYpYRASRAFSOSGRB2pYG1SMG2酪氨酸激酶抑制剂n酪氨酸激酶（TK）抑制剂是一种靶向作用于细胞内酪氨酸信号通路的小分子物质。n酪氨酸激酶抑制剂（TKI）能竞争性地与ATP结合位点结合，从而阻断配体激活EGFR。他们的小分子结构
9、使其能轻松进入肿瘤并且能通过口服给药。优势人群的选择n最初应用未检测优势人群n东方，女性，不吸烟，腺癌nEGFR的相关检测nEGFR的4个外显子的突变检测EGFR突变类型n突变集中在EGFR基因的18、19、20、21外显子，其中外显子19和外显子21的突变率达90%以上。n19外显子上的突变主要是缺失突变（E19del）,包括单纯的缺失突变或缺失突变合并错义突变，占EGFR基因突变的45%。n21外显子上的突变均为错义突变，多数突变为发生在858位的L突变为R（L858R），占EGFR基因突变的40%-45%。吉非替尼（Iressa，Gefitinib，易瑞沙）作用机制：一种口服表皮生长因子
10、受体-酪氨酸激酶（EGFR-TK）抑制剂(属小分子化合物)。对于EGFR-TK的抑制可阻碍肿瘤的生长，转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。分子式：C22H24ClFN4O3分子量：446.9024临床应用：目前Gefitinib主要用于治疗肺腺癌。Text一线应用EGFR-TKI的疗效分析Mok et al,N Engl J Med 2009;361(3):947-57.IPASS研究：EGFR野生型患者一线治疗，TKI治疗的有效率仅有1.1%吉非替尼卡铂/紫杉醇EGFR突变OR(95%CI)=2.75(1.65,4.60),p=0.0001EGFR野生OR(95%CI)=0.04(0.01
11、,0.27),p=0.0013总体缓解率(%)(n=132)(n=129)(n=91)(n=85)71.2%47.3%1.1%23.5%EGFR突变患者EGFR野生患者EGFR-TKI耐药是肿瘤治疗的必然过程疾病分期药物中位TTP参考文献CML原始细胞危象伊马替尼10月Sawyers et al,2002(缓解持续时间)GIST晚期伊马替尼17月Heinrich et al,2004(无事件生存时间)肺癌晚期吉非替尼/厄洛替尼9-10月Mitsudomiet al,2009Rosellet al,2012肺癌晚期克唑替尼10月Camidgeet al,2011黑色素瘤晚期Vemurafenib
12、7月Sosmanet al,2012EGFR-TKIs耐药的原因n药物暴露不理想：未达最佳生物治疗剂量n新生的EGFR耐药基因：外显子20(插入/T790M)n凋亡诱导失败：原发肿瘤BIM低表达与EGFR-TKI治疗后更短的PFS相关n其他可能的机制：n内在因素：肿瘤内遗传异质性：nALK/ROS1/RET/HER2/KRAS/NRAS/PIK3CA/AKT1/BRAF/MEK1n外生性因素：n29%的原发耐药肺癌有HGF过表达n白介素6/JAK2/STAT3通路的激活Ohashi K,et al.J Clin Oncol 2013;31:1070-1080.EGFR-TKI获得性耐药的治疗策
13、略新药化疗持续EGFR-TKI+化疗局部治疗放疗，手术T790M突变Met扩增PIK3CASCLCHER2扩增MAPK1扩增AXL表达EGFR突变型NSCLC耐药EGFR TKI-T790M-MET扩增-HGF过表达-其他T790M不可逆EGFR-TKI突变特异性TKIMETMET-TKI+EGFR-TKIMET-MAB+EGFR-TKI其他抗HGF AB+EGFR-TKI不可逆EGFR-TKI+C225HSP90抑制剂T790M耐药：第三代EGFR-TKI研究吉非替尼&厄洛替尼阿法替尼&DacomitinibAZD9291&CO-1686野生型EGFR+突变型EGFR+EGFR“门卫”耐药突
14、变(T790M)-+对活化突变有效但耐药性增加剂量限制性毒性阻止了剂量递增以抑制T790MAZD9291治疗EGFR-TKI耐药的NSCLC的临床活性队列120 mg队列240 mg队列380 mg队列4160 mg队列5240 mgT790M+T790M-1线EGFR突变阳性活检TabletT790M+T790M-1线EGFR突变阳性活检T790M+T790M+T790M-T790M+6个研究组剂量递增未根据T790M状态预选扩大队列根据本地检测T790M状态结果入组后中心实验室确认或仅由中心实验室检测研究设计及主要入组标准：既往EGFR-TKI连续治疗期间影像学疾病进展，对既往EGFR或全
15、身治疗方案次数无限制EGFR突变型肿瘤或根据Jackman标准获益于EGFR-TKI剂量扩展：在最近一次治疗(EGFR-TKI或化疗)疾病进展后取新的活检样本并确认肿瘤T790M突变状态(+/-)允许入组稳定且无症状的脑转移患者(至少4周不需要激素治疗)主要终点：EGFR-TKI难治性患者(亚洲/西方)的安全性与耐受性次要终点：定义MTD，药代动力学和初步疗效JannePA,et al.2014 ASCO Abstract 8009.AZD9291：T790M+亚组的ORR(中心检验)任何剂量均未观察到剂量限制性毒性，未能明确MTD，不同种族间的毒性无差异JannePA,et al.2014
16、ASCO Abstract 8009.靶病灶自基线最大变化(%)(T790M+可评估患者，扩大队列N=107)ORR=64%(69/107)DCR(CR+PR+SD)=94%(101/107)40200-20-40-60-80-10020mg QD40mg QD80mg QD160mg QD240mg QD全组：ORR 53%(109/205);DCR 83%(171/205)T790M-亚组：ORR 22%(11/50);DCR 56%(28/50)AZD9291：T790M状态与PFS时间(周)1.00.80.60.40.20.006121824303642PFST790M+(95%CI)
17、T790M-(95%CI)JannePA,et al.2014 ASCO Abstract 8009.肺癌的其他靶向药物非小细胞肺癌中发现的EML4-ALK融合2007年首次报道了染色体年首次报道了染色体2p的倒位，造成棘皮动物微管相关类蛋白的倒位，造成棘皮动物微管相关类蛋白4(EML4)的的N-端与端与ALK的激酶区融合。的激酶区融合。EML4EML4ALK变异体变异体1HELP1496981WDBasic14961059110581620TM激酶ALKSoda et al.,Nature2007;448:561-567非小细胞肺癌中的EML4-ALK融合在非小细胞肺癌中已确定了几种在非小细
18、胞肺癌中已确定了几种EML4-ALK融合变异体，并证明其具有融合变异体，并证明其具有功能活性。功能活性。转化需要转化需要ALK酪氨酸激酶的活性。酪氨酸激酶的活性。证据表明证据表明ALK抑制剂可致体内肿瘤缩小，提示癌基因依赖，可以作为潜抑制剂可致体内肿瘤缩小，提示癌基因依赖，可以作为潜在的靶点。在的靶点。ALKALKALKALKALKALKALKALKALKALKEML4EML4EML4EML4EML4EML4EML4EML4TFGKIF5B卷曲螺旋结构域酪氨酸激酶结构域E13;A20E6;A20E20;A20E14;A20E18;A20E15;A20E2;A20KIF5B-ALKE17;A20
19、TFG-ALKEML4-ALKE13;A20突变型133%E6a/b;A20突变型3a/b29%未知Adapted from Sasaki et al.,Eur J Cancer2010;46:1773-1780克唑替尼名称名称:PF-02341066通用名通用名:克唑替尼克唑替尼商品名商品名:XALKORITM化学式化学式:C21H22Cl2FN5O作用机制作用机制:竞争性竞争性ATP抑制剂抑制剂主要靶点主要靶点:ALK、c-Met、ROS2011年年8月月26日美国日美国FDA批准用于批准用于ALK阳性非小细胞肺癌阳性非小细胞肺癌克唑替尼在克唑替尼在ALK ATP结合部位结合部位Pfize
20、r,data on file贝伐珠单抗nAvastin是针对VEGF人工合成的一种重组人源化IgG1型n单克隆抗体特异性结合于VEGF后能阻碍后者与内皮细胞表面受体Flt-1及KDR结合，使VEGF不能发挥促进血管内皮细胞增殖以及肿瘤内血管新生的作用，从而阻断血液、氧气和其他生长必需的营养供应n需要与化疗药物联合使用INC280联合吉非替尼治疗EGFR突变、MET阳性NSCLC患者的疗效和安全性的Ib/II期单臂研究患者特征和安全性截止2014年3月21日，共有46例患者接受治疗；39/46例终止治疗，主要由于疾病进展(61%)最常发生的疑似与研究药物相关AE(任何级别)为恶心、腹泻和皮疹(均
21、为24%)以及呕吐(20%)极少发生3-4级研究药物相关AE，最常出现的为无症状性脂肪酶增加(9%)和淀粉酶增加(7%)分子学与筛查C-MET失调的NSCLC患者既往吉非替尼或厄洛替尼治疗后耐药II期MTD或RP2D下的剂量扩大INC280+吉非替尼N=40IB期剂量递增以判断MTD或RP2DINC280+吉非替尼N18HirashimaT,et al.2014 ASCO Abstract 8052.MTD=最大耐受剂量；R2PD=推荐进入II期研究的剂量INC280联合吉非替尼治疗EGFR突变、MET阳性NSCLC患者的疗效和安全性的Ib/II期单臂研究HirashimaT,et al.20
22、14 ASCO Abstract 8052.研究结论：INC280联合吉非替尼在EGFR TKI耐受的MET-阳性NSCLC患者中表现出良好的临床疗效，该结果支持其与吉非替尼用于该患者人群的进一步研究INC280联合吉非替尼的耐受性良好，最常见的研究药物相关AE(任何级别)为恶心、呕吐、腹泻和皮疹，3-4级研究药物相关AE极少出现II期推荐剂量为INC280(胶囊剂)400 mg BID+吉非替尼250 mg QDQD(mg)(%)BID(mg)(%)全组N=46(%)100N=5200N=7400N=6800N=7200N=4400N=12600N=5CR00000000PR01417025
23、332017确认01417025172013未确认000001724SD4071335725172037PD6014501450252030ORR01418025332017Tivantinib+厄洛替尼治疗EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变阳性NSCLC患者的II期研究HirashimaT,et al.2014 ASCO Abstract 8052.晚期和/或转移性NSCLCEGFR突变(19外显子缺失和/或21外显子点突变)厄洛替尼或吉非替尼治疗后立即出现PD入组前强制性收集标本发现CYP2C19基因表型的患者20岁；ECOG PS 0或1EM(Tivantinib360mg BID,
24、厄洛替尼150mg QD)或PM(Tivantinib240mg BID+厄洛替尼150mgQD)100806040200060 120180 240300360 420480 540 600660100806040200060 120180 240300360 420480 540 600660100806040200060 120180 240300360 420480 540 600660100806040200060 120180 240300360 420480 540 600660天天天天PFS：中位83天OS：中位514.0天N=45概率(%)有L858R(n=22)中位127.
25、5天无L858R(n=23)中位43天有T790M(n=22)中位44.0天无T790M(n=23)中位86天C-MET高表达(n=22)中位125.0天C-MET低表达(n=22)中位43天OS(%)OS(%)OS(%)ORR:6.7%DCR:48.9%免疫靶向治疗：Nivolumab+厄洛替尼用于EGFR突变的晚期NSCLC患者的安全性和疗效n21例患者报告治疗相关不良事件n主要为皮疹、乏力、甲沟炎、腹泻和皮肤开裂，绝大部分为1或2级(76%)，未出现肺炎既往未化疗的IIIB或IV期NSCLC非鳞癌，EGFR突变型主要终点：安全性与耐受性次要终点：ORR,24周PFS率Nivolumab3
26、mg/kg iv q2w+厄洛替尼150mg/d疗效N=21PFS024周PFS(%)51中位PFS(周)29.4OS01年OS(%)73中位OS(周)NR研究结论：该中期分析显示Nivolumab联合厄洛替尼可为TKI耐药EGFR突变型晚期NSCLC患者带来持久的临床获益且安全性良好EGFR-TKI联合PD-1PD-L1可能成为EGFR-TKI获得性耐药后的一种新选择既往厄洛替尼治疗有(n=20)无(n=1)ORR4(19%)5.4,41.9正处于缓解之中2(10%)1(100%)CR00PR3(15%)1(100%)SD9(45%)0PD8(38%)0Rizvi NA,et al.2014
27、 ASCO Abstract 8022.b仅纳入基线靶病灶患者以及基线后靶病灶至少得到一次评估且无缺失数据的患者其他基因对应化合物的研发进展机制发生率可能的治疗正在进行的研究MET扩增5-11%Cabozantinib+厄洛替尼LY2875358厄洛替尼INC280+吉非替尼II期(NCT1866410)II期(NCT01900652)IB/II期(NCT01610336)HER2扩增12-13%高剂量间插式阿法替尼DacomitinibIb期(NCT01647711)III期(NCT1000025)(vs.安慰剂，预设EGFR突变亚组分析)PIK3CA突变0-5%间插式DacomitinibBKM1120+吉非替尼BKM1120+厄洛替尼II期(NCT01858389)I期(NCT01570296)II期(NCT01487265)ERK扩增NASelumetinib+吉非替尼IB/II期(NCT02025114)BRAF V600E1%CRC中：BRAF抑制剂+EGFR抑制剂