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1、3 摘 要 兰索拉唑是一种结构属苯并咪唑类抗溃疡药物，在水和酸中溶解稳定性差，且遇酸、光均要降解。市售国产兰索拉唑存在产品不稳定，释放速率改变等问题，本论文的目的是开发一个稳定的兰索拉唑肠溶微丸处方。该处方基于科学的理论基础，按照质量源于设计的原理进行设计和优化，含有4 层包衣，由内到外为：载药层、隔离衣（碱性）、隔离衣、肠溶衣。经过长期稳定性考察试验，产品酸降解率、体外释放度与原研药相比质量一致。流化床底喷法是一种常用的制备微丸及包衣技术。本论文对影响微丸质量的因素：药液处方配比，包衣溶液固含量，每一层包衣增重等进行了系统的考察。载药层中加入碱化剂对微丸有稳定作用，从 Na2CO3、MgO、
2、MgCO3和 Na2HPO4中筛选了碱化剂种类，同时考察 Na2CO3 加入量，明确 Na2CO3 是影响质量的关键属性。采用 DOE的方法，以产品稳定性和包衣质量为依据，优化隔离层处方中HPMC、碱化剂和增塑剂的配比。试验表明，HPMC：NaCO3：DES为 10：8：3为最优的处方配比，隔离层增重 35%以上能够使产品有较好的稳定性。在隔离层中，以体外释放度考察了 HPMC 的增重范围，1525%的增重能够保证微丸的抗酸性能。选用 EudragitL30D-55作为肠溶层包衣材料，在单因素考察的基础上对 3 种增塑剂 TEC，DES 和 DBP 进行了筛选，加入 TEC 制备的包衣溶液具有
3、良好的分散性和包衣效果。肠溶层增重在 3035%之间，与原研药体外释放曲线相比，相似因子大于 50。基于本论文的研究，筛选优化的处方可以用于商业化生产。以确定的处方制备兰索拉唑肠溶微丸胶囊，模拟市售包装在 40/RH75 的条件下进行长期稳定性试验。对产品外观、酸降解率、释放度和有关物进行了 6 个月的考察，并且与原研药进行了质量对比研究。结果表明，开发的兰索拉唑肠溶微丸胶囊显示了良好耐酸性能，与原研药有一致的释放行为，与目前市场上销售的国产兰索拉唑仿制药相比，提高了稳定性，适宜商业化生产，达到了本论文研究目的。关键词：兰索拉唑；肠溶微丸；流化床包衣；稳定性；胶囊 4 ProductDevel
4、opmentUsingQualitybyDesignApproach-FormulationDevelopmentandOptimizationofLansoprazoleEntericCoatedPellets Lifang Wang(International Pharmaceutical Engineering Management)Directed by Dr.YuqunZheng Abstract Lansoprazoleisoneoftheimportantantiulcerdrugscontainingfunctionalgroupofbenzimidazole.Lansopra
5、zoleisunstableinwateroracidicsolutionandwouldbedegradedunderacidconditionorwhenexposedtolight.Manyqualityissueshavebeenfoundindomesticlansoprazoledrugproduct,includingproductinstability,changeindissolutionrateetc.Inthisthesis,theaimistodevelopastableproductforlansoprazole.Acapsuleformulationcontaini
6、nglansoprazoleentericcoatedpelletsisproposedforthepurposebasedonscientificrationales.Thepelletswithfourcoatings,i.e.,drugloadinglayer,isolationcoatinglayerI(alkaline),isolationcoatinglayerIIandentericcoatinglayerweredesignedandoptimizedaccordingtoquality-by-designapproach.Thequalityofcapsulesshouldb
7、ecomparabletotheReferenceListedDrugintermsofacidicresistance,invitrodissolutionperformance,andlong-termstabilityunderstressconditions.Fluidbedbottom-spraytechnologywhichisacommonlyusedmethodforpelletslayeringpreparationwasemployedinthisstudyforbeadscoatings.Chemicalcomposition,solidscontentofcoating
8、solution/dispersion,andcoatingweightgainforeachcoatinglayerweresystemicallyinvestigated.Inthedruglayer,thetypeofalkalineadditives asstabilizerwerescreenedfrom Na2CO3,MgO,MgCO3,andNa2HPO4,andNa2CO3wasselectedagainstthecriticalproductqualityattributes.TheappropriatelevelofNa2CO3wasalsooptimized.InIsol
9、ationlayerI,ratioofHPMC,alkalineadditiveandplasticizerwereoptimizedforproductstabilityandcoatingqualityusingadesign-of-experiment(DOE)method.ItwasfoundthatthebestratioofHPMC：Na2CO3：DESshouldbe10：8：3forgoodqualityofproduct.TheweightgainfortheisolationlayerIshouldbegreaterthan35%toensureproductstabili
10、ty.ForIsolationLayerII,weightgainofHPMCcoatinglayerwasoptimizedforinvitrodissolution.Theresultsindicatedthat15%-25%ofweightgaincanyieldacceptabledissolutionresultswithoutcompromiseoftheacidresis5 tanceofthepellets.Forthe 6 entericcoatinglayer,EudragitL30D-55wasselectedasafunctionalentericcoatingpoly
11、mer.Forgoodqualityofcoating,threeplasticizers(TEC,DES,andDBP)wereevaluatedandTEC was selectedonthe basisof its acceptable productperformance andeaseofcoatingsolutionpreparation.Theweightgainoftheentericcoatingshouldbebetween30%and35%inwhichtheformulationshowedaF2valuegreaterthan50comparedwiththeRLD.
12、Basedonthesestudies,anoptimizedformulationhasbeenselectedandrecommendedforcommercialuse.Theoptimizedformulationwasmanufactured,packagedinplannedcontainerclosuresystemandevaluatedforlong-termstabilityunder40C/75%RHstoragecondition.Six-monthstability dataindicatedthatnosignificantchangesinproductacidr
13、esistance,dissolution,appearance,andimpuritylevelwereobserved.Theresultswerecomparabletothereferencelisteddrugproduct.Thus,theoptimizedformulationshowedsignificantimprovementonproductqualitycomparedwithcurrentmarketedproducts made by domestic pharmaceutical companies.Theformulation developedinthiswo
14、rkissuitableforcommercialpurpose.Thegoalofthestudyhasbeenachieved.Keywords:Lansoprazole;Entericpellets;Fluidbedcoating;stability;capsules 7 目 录 第一章导论.1 1.1 国际制药工业现状和中国药业面临的挑战.1 1.2 药品质量控制的模式与质量源于设计.4 第二章 兰索拉唑肠溶产品与其质量问题.8 2.1 药物的选择.8 2.1.1 胃溃疡及药物治疗.8 2.1.2 上市产品分析.8 2.2 剂型的选择.11 第三章 微丸制剂的处方与工艺.12 3.1
15、微丸制剂简述.12 3.1.1 微丸的形成机理.12 3.1.2 微丸的制备方法.13 3.1.3 微丸的辅料.14 3.1.4 微丸包衣材料.14 3.1.5 增塑剂.15 3.1.6 致孔剂.15 3.1.7 流化床制备微丸工艺.15 第四章 运用 QbD概念优化兰索拉唑肠溶微丸胶囊处方.17 4.1 兰索拉唑肠溶微丸处方设计.17 4.2 影响产品质量的因素分析.18 4.3 兰索拉唑肠溶微丸处方优化.19 4.3.1 测定方法.19 4.3.2 原料药的性质与控制.21 4.3.3 碱化剂对兰索拉唑稳定性的影响.22 4.3.4 碱性隔离层（）对兰索拉唑稳定性的影响.24 8 4.3.
16、5 隔离层（）厚度对兰索拉唑稳定性和释放度的影响.28 4.3.6 肠溶层对兰索拉唑稳定性的研究.28 4.4 最终优化的处方.32 结论.35 参考文献.36 致谢.38-1-第一章导论 1.1 国际制药工业现状和中国药业面临的挑战 制药工业在国家医药卫生事业和国民经济中有特殊重要的地位。当前国际市场的制药企业大致分为四类：第一类是以辉瑞等大型制药公司为代表的主要以专利药为主的制药厂，以大手笔投入研发或者收购新药来获取超额收益；第二类是以梯瓦、山德士为代表的仿制药厂，在以欧美日市场为代表的规范市场紧随和挑战专利药，以及规模化生产带来的成本效益；第三类则是以印度南新和兰伯西为代表的印度国际化药
17、厂，规模较小，但目标也是规范市场；第四类就是一些以中国制药企业为代表制药公司，他们以本土市场为基地，同时努力国际化。对于任何一个制药企业来说，欧美日市场的有着强大的吸引力。在全球药品市场中，欧美日三大市场占有 88的份额，而且欧美日三大市场体系不同于国内的同质化竞争，同样的仿制药制剂，在三大市场上企业可以获得相当于国内58倍的利润。所以说，进入规范市场是国内制药企业发展壮大的必经之路。近年来，全球医药市场面临的最大挑战是能够获得批准的新药越来越少、越来越难，同时，越来越多的药物专利正在失效。而越来越高的医疗负担使全球很多国家政府在医疗卫生体制的改革中，也越来越倾向于使用便宜的非专利药，这几种力
18、量共同作用，给非专利药公司带来了前所未有的发展机遇。随着中国经济的发展，人们生活水平的不断改善，医药卫生体制改革的不断深入，政府对卫生事业的投入不断增加，医疗服务水平的提高，人们对疾病的认知和对医学需求的不断提高，这些因素都从不同层面加速了中国医药市场的快速增长。有预测认为，到 2013 年，中国医药市场规模将达到 3900 亿元，成为全球第三大医药市场，年复合增长率达到 14%1。在这样的背景和发展趋势下，全球大型跨国制药公司和中小型制药公司都无一例外地将中国市场列入重点市场。诺华公司、勃林格殷格翰、默克雪兰诺等国际知名企业不惜重金纷纷在中国建研发中心；诺华收购浙江天元，葛兰素史克与云南沃森
19、合作。以仿制、加工见长的国外制药企业也对中国市场摩拳擦掌，山德士等仿制药企业已大举进入中国，更有消-2-息称世界最大的仿制药公司梯瓦在紧锣密鼓地部署进军中国。可以预见，中国药品市场在未来十年会是国际上竞争最激烈的市场之一。他们进入中国市场后，将成为我国药企最为直接、强劲的对手。在国内高端市场，特别是大城市大医院用药市场，外资、合资企业产品占有很大的优势地位。他们以优质的产品、成熟的市场推广模式以及雄厚的资金作为支持，逐步占领中国市场形成对中国制药工业的威胁。2009 年医院用药前十名供应商中有七位是外资公司，外资企业产品在抽样样本所占比例超过了 50%2。以辉瑞公司为例，其抗癌药伊立替康和心血
20、管用 药多沙唑嗪涨幅达到 20%左右，塞来昔布在 2008年仅有 3 个城市有销售，2009 年扩大到 22个城市，销售金额从 14 万元，猛增到 1500万元，在 2009年辉瑞销售额取得了 27.17%的增幅3。外资企业在大城市医院采购中已成为绝对的赢家，他们在巩固一线城市市场消费份额的同时，不断夺取二、三线城市的主导权甚至是农村基层卫生医疗机构。中国医药企业在未来十年的竞争中，取胜的关键在于是否具备参与国际竞争的能力。我国的医药产品虽然具有一定竞争力，但是面临严峻的挑战。我国与国外先进国家在制剂工业领域的差距大约落后1020年左右，表现在生产技术方面的缺陷已成为制约我国医药企业市场竞争力
21、的主要因素。跨国公司的生产成本只占其总成本的25，而我国企业一般都高于 50，这是生产技术的差异所带来的根本差距。比如，山德士在德国 BARLEBEN的生产基地，每周 7 天、每天 24 小时不间断生产，采用全自动的包装和仓储设备，年生产量达到 惊人的 100 亿粒，很好地体现了规模效应，以及难以匹敌的成本优势4。导致这一情况的因素包括国内生产工艺、人力资本、药用辅料、制药设备、以及原料药等。我们得以生存和发展的必由之路就是技术创新，从技术模仿技术进步技术变革，最终实现技术超越。技术创新是一个综合创新，某一点的技术创新不一定能形成最终创新的产品，所以努力提高国内制药工业的综合技术水平是当务之急
22、。作为中国 500强和行业的龙头单位，我们石药集团有着一系列的光环数字：总资产 102亿，销售收入106亿元，7 个产品全球产销第 1名，利税 14.6 亿元，利润 12.1 亿元，出口 4.5 亿美元，分别同比增长 7.2%和 8.4%；出口创汇达 4.5 亿美元。但要放在全世界比较，与跨国制药公司还有相当大的差距。从销售额上看，2009 年，诺华集团净销售额增长了 11%（以美元计增幅为 7%），达 443 亿美元；辉瑞销售额高达 372 亿美元，其他进入“300亿俱乐部”的企业有赛诺菲安万特、葛-3-兰素史克、阿斯利康5。目前我们主要利润的来源还是以传统原料药为主，青霉素、维生素 C 以
23、及 7-ACA等产品。虽然已经发展到了在国内乃至全球举足轻重的地位，但是这种产品结构是以高投入、高耗能、高污染、低附加值为代价的。这与制药业作为高风险、高投入、高科技和高回报的行业特质不相符合，因此这种发展模式和产业状况必须改变，否则就赶不上国际化竞争的发展要求。我们已经意识并开始行动。董事长说：“有创新才有未来，企业是自主创新的主体，应坚持科技创新，这是我们石药振兴民族制药工业的重大责任。”我们必须大胆地走向国际市场，熟悉国际竞争的环境和游戏规则，去适应国际市场的竞争秩序，提高产品质量，积极参与有关产品国内国际技术标准的制订，争取某些产品做到国际上数一数二，在国际市场上形成产品垄断的优势。由
24、于印度制药业与我国具有可比性，研究其发展之路对我们至关重要。目前印度已经从以国内市场为核心的工业转向以研发为基础、以出口为导向的全球化工业，中国药科大学顾海教授总结出印度一些知名制药公司成长历程的规律，即“大宗原料药中间体特色原料药专利仿制药（不规范市场）通用名药物（规范市场）创新药物”这样一条成长线路。第一步：即是做大大宗原料药产业。开发出仿制药的生产流程，进行批量生产，以明显的成本优势获得在全球市场上的竞争力。典型公司代表就是阮氏、南新、悉普拉公司。阮氏在非专利药产品上共有 35个通过 FDA认证，并在美国新泽西和英国设有非专利药的销售中心。第二步：印度政府采取了多种举措在研发资金、人才培
25、养、基础研究、促进产学研合作等方面进行投入和激励，为医药企业的技术发展创造了良好的环境，相对发达的教育事业为印度储备了数量巨大的科技人才6。企业也有很强的研发意识，如南新公司和兰伯西公司都在加大投资力度，大力研发拥有自主知识产权的药物。虽然这些印度医药企业与国际制药巨头相比在研发投资强度方面还存在差距，但是，近年来在新药研究与开发上投入的持续增加，无不显示他们在新药研究与开发上的坚定信心与努力。兰伯西公司借助自身在化学合成、化合物修饰方面的技术优势与罗氏等公司开展合作，积极介入治疗艾滋病和心血管等疾病药物的研发7。第三步：国际化进程。随着近年来印度制药公司大举进军美国和欧洲为代表的规范市场，以
26、及非规范的其他药品市场，使得印度成为世界制药业规模较大、发展水平较高的发展中国家中之一。印度是除美国之外获得美国 FDA 批准的制药工厂最-4-多的国家大约 70 家，而且这个数字还在迅速增长。印度已经是世界上最发达 的医药工业市场之一，所能生产的药物数量居世界第 4 位，医药价值排名为世界第 13 位，出口量占全球医药产品出口总量的 17%，成为出口美国市场医药制剂品种最多的国家8。因此，虽然印度在出口医药产品总金额上尚无法与我国相比，但出口制剂或原料药的利润率我国企业则不如印度。我们要学习和借鉴印度制药企业的成功经验，争取将更多的制剂打入欧美和其他国家的市场。但是在现阶段，我们首要任务是苦
27、练内功，在研发、生产和销售方面，不断推行和升级 GLP、GCP、GMP、GSP 等质量管理规范，使产品质量符合规范市场的要求,从根本上改变目前我们单纯依靠劳动力成本、原材料成本等资源成本，获得微薄利润的现状。1.2 药品质量控制的模式与质量源于设计 药物质量的控制可归纳为三种不同的模式：“药品质量是通过检验来控制的”，即“检验控制质量”模式，是指在生产工艺固定的前提下，按其质量标准进行检验，合格后放行出厂。劣势主要体现在两个方面：其一，检验仅是一种事后的行为。一旦产品检验不合格，虽说可以避免劣质产品流入市场，但毕竟会给企业造成较大的损失；其二，每批药品的数量较大，检验时只能按比例抽取一定数量的
28、样品，当药品的质量不均一时，受检样品的质量并不能完全反映整批药品的质量。“药品质量是通过生产过程控制来实现的”，即“生产控制质量”模式，是将药品质量控制的支撑点前移，结合生产环节来综合控制药品的质量。这一模式的关键是首先要保证药品的生产严格按照经过验证的工艺进行，然后再通过终产品的质量检验，能较好的控制药品的质量。这一模式抓住了影响药品质量的关键环节，综合控制药品的质量，比单纯依靠终产品检验的“检验控制质量”模式有了较大的进步。但是，“生产控制质量”模式并不能解决所有的问题，其不足之处在于，如果药品的研发阶段，该药品的生产工艺并没有经过充分的筛选与优化，那么即使严格按照工艺生产，仍不能保证所生
29、产药品的质量。从药政管理角度来看,中国的制药企业都通过了 GMP 认证，但这仅仅是符合中国国情的质量管理体系认证，与欧、美、日 cGMP 管理理念和实践尚有许多差异。在美国，如果药品生产条件不符合 cGMP 标准，即使药品最后能达到所制定-5-的质量标准，这些药品仍被认为是假冒伪劣产品。这是因为如果药品厂家对产品和生产过程没有良好的设计和严格的控制，并且药品的生产条件不符合cGMP 标准，即使测试的几十粒药片达到质量标准,并不意味着同一批生产的上百万药片都能达到同样的质量标准。因此，药品质量不能仅靠最后的测试来保证和提高，而是来源于合理的设计和严格的生产过程控制，并且在良好的cGMP 条件下生
30、产。近年来，FDA 提出了“质量源于设计（QualitybyDesign,QbD）”的概念9，要求用好的设计来确保药品质量，也即好的药品是通过良好设计生产出来的。其核心是在生产模式的基础上，将控制重心进一步前移，在最初确定研发目标时就强化产品全盘设计的理念，通过系统的设计，来保证最终生产产品的质量，同时以控制的生产过程以达到设计的质量。与生产模式相比，设计模式使得提升药品质量得到保障。这就是所谓的“药品质量是通过良好的设计而生产出来的”，即“设计控制质量”模式，是将药品质量控制的支撑点更进一步前移至药品的设计与研发阶段，消除因药品及其生产工艺设计不合理而可能对产品质量带来的不利影响。根据这一模
31、式，在药品的设计与研发阶段，首先要进行全面的考虑，综合确定目标药品，然后通过充分的筛选、优化、验证，确定合理可行的生产工艺，最后再根据“生产控制质量”模式的要求进行生产与检验，从而比较全面的控制药品的质量。美国有十几家制药厂参加了 FDA的这个试行计划,企业以研发过程中的大量投资换取产品批准后FDA药政管理中负担的减轻，并通过产品质量的改善，最终节省资金。试行计划的项目已陆续获 FDA批准，辉瑞的伐尼克兰片剂参与了 FDA和 CMC 试点计划，该计划的实施预期将会为辉瑞节省 2 亿美元10。在 QbD模式下，合理地理解药品设计和工艺流程是药品质量的保障。QbD 实际应用应该包括以下 5 个步骤
32、：图 1-1 详细描述了 QbD 的整个概念9。1、制定目标产品的质量概况 在 QbD 理念下,在药品制剂开发之前，应知道目标产品的质量概况以确保产品开发的目的性和有效性。目标产品的质量概况是包括成份、含量、溶出度、剂型、纯度、稳定性以及生物等效性等的产品质量特性。如果药品拥有这些质量概况，就可以持续一致地向患者提供标签上所承诺的治疗效果。-6-2、设计和开发产品及生产工艺满足其质量特性对于仿制药的产品设计，通常先研究原研药的知识产权，分析原研药的成分 和可能的生产工艺，以及对原料药进行处方前研究。原研药的分析包括外观、化 学和包装各方面。关于处方前研究，除了从文献资料中收集原料药的物理、化学
33、、生物、机械方面的性质外，应做实验获得一些关键的药物性质，如在不同 pH 下的药物溶解度和稳定性资料，药物晶型等。另外还应研究原料药和辅料的兼容性。对产品工艺的设计，考虑的因素应包括药物性质，所期望的药物产品性质，工艺过程的复杂性和可靠性，仿制药厂家拥有的工艺经验、设施和设备等。产品和生产工艺的设计开发通常是密不可分的，应综合考虑。3、充分理解原辅料和工艺参数对产品质量特性的影响首先应基于以前的经验和知识，确定原材料、辅料、半成品、成品的物质特 性和所有的工艺参数，再用风险管理和积累的经验分析来确定哪些工艺参数和物 质特性需要作进一步的考查。其次，通过实验设计来确认关键的工艺参数和关键的物质特
34、性两者之间的联系。关键的物质特性是一些必须直接或间接控制的原料药、辅料、半成品、成品的物理、化学、生物或微生物性质以确保产品的质量。关键的工艺参数是指在正常的操作范围内，对产品的关键质量特性有着直接和重大影响的工艺参数。最后，在放大生产时，根据需要，可以做额外的实验来确定在小试或中试中得到的参数和关联模型是否能仍然适用于大规模生产。4、有效控制原辅料和工艺流程中的变化因素理解了影响关键产品质量特性的因素,就可以做到对这些因素加以有效的控 制.对于工艺流程，最基本的控制是了解工艺参数的操作范围和被验证的可接受的 范围。被验证的可接受的范围,也就是设计空间(DesignSpace),是指当保持其它
35、参数不变的情况下，一个工艺参数在此范围内变化仍可保证产品达到相关的质量标准。5.不断监控工艺流程和更新工艺参数以持续生产高质量的产品在整个产品生命周期内(ProductLifeCycle),工艺参数应该受到监控并在必 要的时候在设计空间内进行调整,以稳定地保证产品的质量达到相关标准，以确保-7-药物设计的合理性和工艺流程的可靠性。产品&工艺设计开发 “质量源于设计”提前定义所需产品表 设计处方及工艺 系统 现：识别产品关键质量 以满足产品关键 属性 质量属性 持续检测并优化 识别并控制物料与 理解物料性质及工 工艺确保产品质 工艺流程中的变量 艺参数对产品关键 量的稳定 来源 质量属性的影响
36、风险评估与风险控制 图 1-1.FDA质量源于设计的概念 QbD 是 cGMP 的基本组成部分，是科学的、基于风险的全面主动的药物开发方法。药品从研发开始就要考虑最终产品的质量，在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入的研究，积累翔实的数据，在透彻理解的基础上，确定最佳的产品配方和生产工艺。-8-第二章 兰索拉唑肠溶产品与其质量问题 2.1 药物的选择 2.1.1 胃溃疡及药物治疗胃溃疡及药物治疗随着我国社会发展，环境变迁，人口结构以及人们生活方 式的变化，主要因吸烟、饮酒、情绪紧张、药物刺激等引起的消化性溃疡，成为一种常见病和多发病。据统计，我国胃肠道疾病发病率
37、为11.43%，其中消化性溃疡发病率为 4.54，给患者带来极大的痛苦，导致患者生活质量下降11。基于这些原因，消化性溃疡的治疗在临床上越来越受到关注和重视。目前常用的药物有质子泵抑制剂（PPIs）、H2受体拮抗剂、抗酸药、胃粘膜保护药、抗幽门螺杆菌药等等。由于消化性溃疡起病急，病症比较严重，给患者带来很大的痛苦，因此，起效较慢的中成药在医院使用相比零售市场要少。而质子泵抑制剂是常用药中的主流品种，约占医院用药市场 75.5%的份额，另有两成的市场被胃粘膜保护药及 H2受体拮抗剂所占据，其他子类药品的使用则相对较低。H /K-ATP酶抑制剂，即质子泵抑制剂（protonpumpinhibito
38、rs，PPIs）是一类无活 性的前体药，能特异性地作用于胃粘膜壁细胞，降低壁细胞中的 H/K-ATP酶活 性，从而显著抑制多种因素导致的酸生成，因而对基础、夜间胃酸和五肽胃泌素等刺激的胃酸分泌有极明显的抑制作用，是目前已发现的作用最强的一类胃酸分泌抑制剂。主要用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和卓艾综合症等与胃酸分泌失调有关的疾病。这类药物较组胺H2受体拮抗剂及其它抑制胃酸 分泌的药物，具有明显的优越性，如选择性高、疗效好、副作用少，与抗生素配伍的复方制剂可消除幽门螺旋杆菌(胃溃疡致病菌)等。因此，质子泵抑制剂目前成为许多医院的一线用药。2.1.2 上市产品分析 抑制 H/K-ATP酶
39、的药物必须具有 3 个结构部分：吡啶环、SO 基和苯并咪 唑环。目前几种上市的 PPIs 多为苯并咪唑类衍生物，它通过对吡啶环或苯并咪唑 -9-环进行不同的修饰而增强其抑制胃酸的功能。临床应用的 PPIs 多为弱碱性药物，其原药活性极小，在肠道吸收入血后转运至胃粘膜壁细胞，最后到达分泌管和酸性腔，该处 pH1，使原药在此被质子化而带有正电荷并不断的聚集，且转化为具 有生物活性的次磺酸和次磺酰胺后，再与 H/K-ATP酶的巯基脱水偶联形成一个 不可逆的共价二硫键，从而抑制该酶的 H/K 转运机制，发挥抑制酸分泌作用12。现已批准上市的质子泵制剂有奥美拉唑(1988 年上市)，是一种单烷氧基吡啶化
40、 合物，与 H/K-ATP酶有 2 个结合部位，可选择性、非竞争性地抑制壁细胞膜中 的 H/K-ATP 酶。兰索拉唑(1992 年上市)，也属苯并咪唑类，但兰索拉唑因在 吡啶环 4 位侧链导入氟（F3），因有三氟乙氧基取代基，亲脂性较强，可作用于 H/K-ATP 酶的 3个部位，可迅速透过壁细胞膜转变为次磺酸和次磺酰衍生物而 发挥作用。泮妥拉唑(1994 年上市)，为合成的二烷氧基吡啶化合物，在吡啶环 4 位上去甲基并与硫酸盐结合，在壁细胞小管中转化为嗜硫的环化次硫酰胺，与膜 表面的 H/K-ATP酶第 5，6 节段的半胱氨酸作用，形成复合物使酶失活。雷贝 拉唑（1998 年上市），是一个部分
41、可逆的 H/K-ATP酶抑制剂。这类药物一经上 市即迅速成为抗消化性溃疡的主力军。兰索拉唑为一新型抑制胃酸分泌药物，其结构特点是侧链中导入氟元素的取 代苯并咪唑化合物，使其生物利用度较奥美拉唑提高了 30%以上，而对幽门螺杆 菌的抑菌活性比奥美拉唑提高了 4 倍13。1991 年由日本武田公司研制开发成功。1995 年 5月获 FDA 批准后在美国上市，商品名为“Prevacid”。1993 年 10 月 25 日在我国获得了行政保护，2001 年 12 月 3 日保护期满。截至目前 SFDA已批准了39 个兰索拉唑原料药生产批件和 34 家生产肠溶片、肠溶胶囊、冻干粉针。其中肠溶片、肠溶胶囊
42、临床上较为常用。一般说来,产品的质量特性包括：含量 杂质与杂质谱(有关物)释放度(酸和碱中)-10-生产厂家 含量%释放度%有关物%河南*公司 95.16 76.172.4 1.29 山东*公司 95.98 83.672.8 0.71 河北*公司 92.37 74.723.2 1.39 天津武田药品有限公司 97.29 88.262.5 0.68 稳定性 均匀性 购买 4 个国内产品与原研药进行质量对比研究，结果见表 2-1。结果表明：无论含量还是有关物，原研药产品质量均优于国产仿制药。表 2-1 国内产品与原研药质量对比结果 产品名称 生产厂家 含量%释放度 有关物%兰索拉唑肠溶片 河南*公
43、司 97.25 83.371.7 0.51 兰索拉唑肠溶片 山东*公司 98.97 91.822.1 0.42 兰索拉唑肠溶胶囊 河北*有限公司 95.85 81.162.3 0.64 兰索拉唑肠溶胶囊 天津武田药品有限公司 99.62 93.453.4 0.32 为了进一步考察样品的稳定性，将上述样品放置在 60C、相对湿度 75%的条件下考察 10 天，结果见表 2-2：表 2-2 放置 10 天国内产品与原研药质量对比结果 产品名称兰索拉唑肠溶片 兰索拉唑肠溶片兰索拉唑肠溶胶囊兰索拉唑肠溶胶囊 稳定性结果表明，国内产品有关物增加明显到 1.29，释放度明显下降了。原研药达克普隆有效期达5
44、 年，国产仿制药最长 2 年，有的产品仅 1.5 年。只有山东*公司的肠溶片与天津武田药品有限公司的肠溶胶囊质量类似，然而其杂质也有一定的升高趋势。因此国产兰索拉唑肠溶产品的质量亟待改进。-11-溶出度（%）2.2 剂型的选择 自制兰索拉唑肠溶胶囊与市售兰索拉唑肠溶片在pH6.8磷酸盐缓冲液中 5、10、20、30、45 和 60min 的释放曲线见图 2-1。120 100 80 60 40 20 0 0 5 10 20 30 45 60 时间（min）市售肠溶片 自制肠溶胶囊 图 2-1 自制肠溶微丸胶囊与市售肠溶片的释放曲线图 由此可以看到，肠溶微丸胶囊的释放量明显大于肠溶片，且在30m
45、in前，由于胶囊不需要崩解时间，释放度已达 80%以上，能够很快的发挥疗效。因此，在临床应用中更具有优势。当然,正如前面讨论的，微丸制备的处方和工艺极其复杂，生产技术开发上面临着重大的挑战。只有在很好的理解原辅料的性质基础上，设计出理想的处方和工艺并进行优化，同时对影响产品质量的变化因素加以控制，才能保证持续生产出符合质量标准的产品。综上所述，我们要与兰索拉唑品牌药竞争，一定要集中力量研究技术难度大肠溶微丸剂型，同时改进产品的稳定性，这也是本论文立题的依据。-12-第三章 微丸制剂的处方与工艺 3.1 微丸制剂简述 微丸是一种直径在 0.52.5mm 范围内的球形或类球形制剂，具有许多其他口服
46、制剂无法相比的优点14-17：（1）外形美观，流动性好，大小均匀，易于处理（如包衣、分剂量）；（2）含药量大，且服用剂量小；（3）能根据临床需要制成缓释、控释制剂；（4）在胃肠道分布面积大，生物利用度高，刺激性小，释药稳定；（5）由于粒径小，受消化道输送食物节律影响小（如幽门关闭等）（6）制成的小丸可改善药物的某些性质，如成丸后流动性好，不易破碎等，并可作为制备片剂、胶囊剂等的基础。3.1.1 微丸的形成机理18微丸的形成机理分为成核、聚结、层结和磨蚀转移四个过程。成核过程是将 液体加入药粉中形成丸核，丸核的数量随着不断加入的固体粉末和粘合剂的增加 而增多该过程靠液桥作用完成；聚结过程是丸核随
47、机碰撞形成较大粒子的过程，该过程主要通过液滴状态丸校的结合作用完成，只有表面稍带过量水份的核才能发生有效碰撞；层结过程是在成核体系中加入原粉使核成长的过程；磨蚀转移过程是丸芯在相互撞击过程申，物质从一个丸芯表面剥落而粘附到另一个丸芯表面的过程，随时间延长，磨蚀转移变化逐渐变小。微丸就是这四个过程相互渗透、相互作用的结果。微丸在成型过程中不断地滚动、碰撞、摩擦、旋转，受到揉捏、挤压等机械作用力，因此必须具备足够的机械强度以维持外形。微丸的机械强度与溶出度、生物利用度有密切关系，缺乏机械强度的微丸极易松散机械强度过大则溶出减慢、溶出度降低、生物利用度降低。要得到适宜硬度的微丸，辅料的选择至关重要，
48、粘合剂的种类、浓度、包衣料的性质、辅料的配比等等均应考虑。-13-3.1.2 微丸的制备方法19-21 微丸有许多制备方法，在生产上大体可归纳为四类：包衣锅制备微丸、流化床床制备微丸、挤出滚圆法制备微丸和熔融法制备微丸。3.1.2.1 包衣锅制备微丸将药物与辅料粉末混合均匀，加入粘合剂制成软材，过筛制粒，于包衣锅中 滚制成小球，包衣后即得所需微丸。我集团的速效感冒胶囊中的微丸制备就采用 此法：将原料与辅料充分混合，湿法制粒，于包衣锅中以一定转速滚制成丸，干燥后再重复进行此操作至大小合适的微丸，即可。3.1.2.2 层积式制丸药物以溶液、混悬液或干燥粉末的形式沉积在预制成型的丸核表面。包括液 相
49、层积法和粉末层积法两种工艺。液相层积法：该方法操作简便、工艺稳定，微丸质量较好。根据药物溶解度，采用水或有机溶媒作为溶液介质，尽量配制高浓度的药物溶液以缩短操作时间，对于溶解度低的药物，可将其微粉化后配成混悬液上药，亦制得较好微丸。粉末层积法：该法尤适用于大剂量药物的微丸制备。操作关键是：(1)协调供粉速率和粘合剂喷液速率，避免过湿和供粉过快影响微丸质量。(2)药物微粉化应小于 10um，以利于微丸的表面光洁度、含药层致密性和较低脆碎度。若流动性差则可加入适量助流剂，如微晶纤维素、微粉硅胶、滑石粉等。(3)控制物料批量、转盘转速和流化风量，使微丸呈螺旋运动状态，保证上药的均匀性粉末层积法常常形
50、成含量不均、大小不一的微丸，值得注意。3.1.2.3 挤出-滚圆法制备微丸将药物、辅料粉末加入粘合剂混合均匀，通过挤出机将之挤成条柱状，再于 滚圆机中将圆柱形物料切割,滚制成大小均匀、规整的球形，最后进行干燥、包衣。挤出滚圆法制备微丸在国外应用已很普遍，该法制出的微丸大小均匀、粒度分布窄、药物含量均匀。制备小丸时操作条件不同会在很大程度上影响小丸的成型和质量。挤出速率影响小丸的产量，滚圆速率影响成丸大小，干燥的方法和时间对小丸的机械性能和骨架结构可产生影响，因此在制备小丸时应严格掌握控制-14-其工艺条件以保证获得高质量的产品。3.1.2.4 熔融法制备微丸熔融法是指通过熔融的粘合剂，将药物、