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1、卒中风险评估和分层防治论坛卒中风险评估和分层防治论坛北京国际会议中心北京国际会议中心北京国际会议中心北京国际会议中心 2-ABC2-ABC号会议厅号会议厅号会议厅号会议厅20092009年年年年6 6月月月月2020日下午日下午日下午日下午Department of NeurologyDepartment of NeurologyFudan University Huashan HospitalFudan University Huashan Hospital房颤双重抗血小板治疗预防卒中的新契机房颤双重抗血小板治疗预防卒中的新契机ACTIVE A的启示的启示复旦大学附属华山医院神经内科复旦大学
2、附属华山医院神经内科复旦大学附属华山医院神经内科复旦大学附属华山医院神经内科中国卒中培训中心（上海）中国卒中培训中心（上海）中国卒中培训中心（上海）中国卒中培训中心（上海）上海市神经内科医疗质量控制中心上海市神经内科医疗质量控制中心上海市神经内科医疗质量控制中心上海市神经内科医疗质量控制中心Department of NeurologyDepartment of NeurologyFudan University Huashan HospitalFudan University Huashan Hospital房颤与卒中的发生房颤与卒中的发生n n房颤房颤房颤房颤(AF)(AF)是最常见的心律
3、失常是最常见的心律失常是最常见的心律失常是最常见的心律失常1 1n n1%1%的人口受累，特别是老年患者的人口受累，特别是老年患者的人口受累，特别是老年患者的人口受累，特别是老年患者n n普通人群的患病率随着时间的推移而升高普通人群的患病率随着时间的推移而升高普通人群的患病率随着时间的推移而升高普通人群的患病率随着时间的推移而升高n n7575岁以上的患者：患病率岁以上的患者：患病率岁以上的患者：患病率岁以上的患者：患病率 10%10%n n房颤升高卒中风险达房颤升高卒中风险达房颤升高卒中风险达房颤升高卒中风险达5 5倍倍倍倍2 2n n与安慰剂相比，调整剂量华法林降低卒中风险可达与安慰剂相比
4、，调整剂量华法林降低卒中风险可达与安慰剂相比，调整剂量华法林降低卒中风险可达与安慰剂相比，调整剂量华法林降低卒中风险可达64%64%，然而，然而，然而，然而OACOAC治疗比较复杂治疗比较复杂治疗比较复杂治疗比较复杂3 3n n对死亡率或血管性死亡没有影响对死亡率或血管性死亡没有影响对死亡率或血管性死亡没有影响对死亡率或血管性死亡没有影响n nASAASA与安慰剂相比，可以降低与安慰剂相比，可以降低与安慰剂相比，可以降低与安慰剂相比，可以降低AFAF患者的卒中风险达患者的卒中风险达患者的卒中风险达患者的卒中风险达22%22%3 3n n氯吡格雷加氯吡格雷加氯吡格雷加氯吡格雷加ASAASA可以作
5、为不能使用可以作为不能使用可以作为不能使用可以作为不能使用OACOAC的的的的AFAF患者的替代治疗患者的替代治疗患者的替代治疗患者的替代治疗*1 Go et al.JAMA 2001;285:237023752 Wolf et al.Stroke 1991;22:9839883 Hart R et al.Ann Intern Med 2007;146:857 4 van Walraven C et al.JAMA 2002;288:24412448*ASA is recommended for patients at low risk of stroke（ACC/AHA/ESC Guidel
6、ines.Circulation 2006;114;257354）Department of NeurologyDepartment of NeurologyFudan University Huashan HospitalFudan University Huashan Hospital不同国家的房不同国家的房颤患病率患病率Singh BN.Singh BN.Eur Heart J.Eur Heart J.2008;10:H2-H3.2008;10:H2-H3.USA 3,000,000patients with NVAFTriple or quadruple number of patie
7、nts for 2050W EUROPE 4,500,000patients with NVAFCHINA 8,000,000patients with NVAFJAPAN 1,500,000patients with NVAFNVAF=非瓣膜性房颤 Department of NeurologyDepartment of NeurologyFudan University Huashan HospitalFudan University Huashan HospitalDepartment of NeurologyDepartment of NeurologyFudan University
8、 Huashan HospitalFudan University Huashan Hospital房颤相关性缺血性脑卒中的危害房颤相关性缺血性脑卒中的危害Dulli DA,et al.Neuroepidemiology.2003;22:118-123.Odds ratio for bedridden state following stroke due to AF was 2.23（95%CI,1.87-2.59;p0.0005）p0.0005卧床患者卧床患者卧床患者卧床患者%4030201005041.2%41.2%23.7%23.7%With AFWithout AFDepartment
9、 of NeurologyDepartment of NeurologyFudan University Huashan HospitalFudan University Huashan Hospital卒中伴发卒中伴发AF的防治的防治n n华法林抗凝，调整华法林抗凝，调整华法林抗凝，调整华法林抗凝，调整INR 2-3INR 2-3（I I 类类类类 A A级）级）级）级）n n卒中史、卒中史、卒中史、卒中史、TIATIA、全身栓塞、全身栓塞、全身栓塞、全身栓塞 n n 2 2个以下因素（个以下因素（个以下因素（个以下因素（7575岁、高血压、心衰、岁、高血压、心衰、岁、高血压、心衰、岁、高血
10、压、心衰、LVEFLVEF 35%35%、糖尿病）、糖尿病）、糖尿病）、糖尿病）n n阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林 325mg 325mg 或华法令或华法令或华法令或华法令n n以下任意一个因素（以下任意一个因素（以下任意一个因素（以下任意一个因素（6565岁、女性、高血压、心衰、岁、女性、高血压、心衰、岁、女性、高血压、心衰、岁、女性、高血压、心衰、LVEFLVEF 35%35%、糖尿、糖尿、糖尿、糖尿病、病、病、病、CAGCAG）Primary PreventionBackgroundBackground Average stroke rate of 5%per yearAverage
11、 stroke rate of 5%per year Aspirin reduces strokeAspirin reduces stroke（RR 0.78RR 0.78）in patients with in patients with non-valvular AFnon-valvular AF1 1 WarfarinWarfarin（INR 2.0-3.0INR 2.0-3.0）is more effective than is more effective than aspirin at reducing strokeaspirin at reducing stroke（RR 0.3
12、6RR 0.36;95%CI 0.26-;95%CI 0.26-0.510.51）1 1 Combination of aspirin and clopidogrel is less Combination of aspirin and clopidogrel is less effective than warfarin and has a similar bleeding effective than warfarin and has a similar bleeding raterate2 2Atrial fibrillation(AF)1:Hart RG et al.:Ann Inte
13、rn Med(2007)146:857-8672:Connolly S et al.:Lancet(2006)367:1903-1912Primary PreventionDepartment of NeurologyDepartment of NeurologyFudan University Huashan HospitalFudan University Huashan Hospital维生素维生素K拮抗剂用于房颤拮抗剂用于房颤n n与阿司匹林相比，减少卒中达与阿司匹林相比，减少卒中达与阿司匹林相比，减少卒中达与阿司匹林相比，减少卒中达38%38%n n推荐用于高危房颤患者推荐用于高危房
14、颤患者推荐用于高危房颤患者推荐用于高危房颤患者n n在西方国家仅有在西方国家仅有在西方国家仅有在西方国家仅有40-50%40-50%的理想患者可以接受的理想患者可以接受的理想患者可以接受的理想患者可以接受VKAVKA1 1n n出血风险增加出血风险增加出血风险增加出血风险增加n n作用开始作用开始作用开始作用开始/停止慢，治疗窗窄停止慢，治疗窗窄停止慢，治疗窗窄停止慢，治疗窗窄n n为了调整剂量而需要监测及追踪为了调整剂量而需要监测及追踪为了调整剂量而需要监测及追踪为了调整剂量而需要监测及追踪n n饮食限制饮食限制饮食限制饮食限制n n药物相互作用药物相互作用药物相互作用药物相互作用Haas.
15、J Thromb Thrombolysis.Feb 2008/p52/table 1Department of NeurologyDepartment of NeurologyFudan University Huashan HospitalFudan University Huashan Hospital中国中国AF患者抗凝治疗的现状患者抗凝治疗的现状胡大一等。中华内科杂志，2004；孙艺红等。中华内科杂志，2004；43：258-260Department of NeurologyDepartment of NeurologyFudan University Huashan Hospita
16、lFudan University Huashan HospitalDepartment of NeurologyDepartment of NeurologyFudan University Huashan HospitalFudan University Huashan HospitalACTIVE研究的设计与流程研究的设计与流程确诊确诊AF+1风险因素：风险因素：年龄年龄 75，高血压，曾患卒中，高血压，曾患卒中/TIALVEF45，PAD年龄年龄5574+CAD或糖尿病或糖尿病不适合不适合不适合不适合OAC OAC 的的的的AFAF患者患者患者患者6707 pts6707 pts755
17、4 pts7554 pts9018 pts9018 ptsAm Heart J 2006；151：118793Department of NeurologyDepartment of NeurologyFudan University Huashan HospitalFudan University Huashan HospitalDepartment of NeurologyDepartment of NeurologyFudan University Huashan HospitalFudan University Huashan HospitalACTIVE A 研究结果研究结果n评价房
18、颤高危患者不适合口服维生素评价房颤高危患者不适合口服维生素 K K拮抗剂拮抗剂(华法林华法林)时，氯吡格雷和阿司匹林联用的安全时，氯吡格雷和阿司匹林联用的安全性和有效性性和有效性n氯吡格雷和阿司匹林联合应用极具临床价值氯吡格雷和阿司匹林联合应用极具临床价值氯吡格雷和阿司匹林联合应用极具临床价值氯吡格雷和阿司匹林联合应用极具临床价值n nMATCHMATCHn nCHARISMACHARISMAn nACTIVE WACTIVE WACTIVE A入组情况的因素总体总体 氯吡格雷氯吡格雷+ASAASA出血的特殊风险出血的特殊风险1731（23%）870（23%）861（23%）医生评估患者不适合
19、医生评估患者不适合OAC治疗治疗3757（50%）1871（50%）1886（50%）患者不想使用患者不想使用OAC1964（26%）969（26%）995（27%）The ACTIVE Investigators N Engl J Med 2009;360氯吡格雷+ASAASA心衰病史1240（33%）1256（33%）高血压病史3217（85%）3210（85%）平均年龄（岁）71+/-10.271+/-10.2糖尿病病史734（20%）728（19%）卒中/TIA病史499（13%）493（13%）MI病史525（14%）553（15%）CAD病史267（7%）316（8%）周围动脉病1
20、05（3%）114（3%）CHADS2评分（均数，SD）2.0（1.1）2.0（1.1）卒中的风险因素The ACTIVE Investigators N Engl J Med 2009;360氯吡格雷加ASA与单用ASA相比，可显著减少11%的血管事件相对风险The ACTIVE Investigators N Engl J Med 2009;360924（7.6%/年）832832（6.8%/6.8%/年）年）安慰剂+累积危险率0.00.10.20.30.401234阿司匹林氯吡格雷氯吡格雷氯吡格雷氯吡格雷+阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林HR=0.89（0.81-0.98）p=0.01
21、3772345631802522117937823426310324601156高危患者数ASAC+A年一级终点：卒中，一级终点：卒中，MIMI，非中枢神经系统栓塞或血管性死亡，非中枢神经系统栓塞或血管性死亡在卒中方面的获益最大氯吡格雷加氯吡格雷加ASAASA显著减少所有卒中达显著减少所有卒中达28%28%的相对风险的相对风险408(3.3%/年）296(2.4%/296(2.4%/年）年）安慰剂+累积危险率0.00.050.100.1501234阿司匹林氯吡格雷氯吡格雷+阿司匹林阿司匹林HR=0.72（0.62-0.83）p0.001 3772349132292570120337823458
22、315525171186高危患者数ASAC+A年The ACTIVE Investigators N Engl J Med 2009;360一级和二级终点The ACTIVE Investigators N Engl J Med 2009;360氯吡格雷加氯吡格雷加ASA（N=3772）ASA(N=3782）氯吡格雷加氯吡格雷加ASA比比ASA 事件数事件数 每每100患者年患者年发生率发生率 事件数事件数 每每100患者年患者年发生率发生率 相对风险相对风险 95%可信区间可信区间 P-值值一级结局指标（卒中，一级结局指标（卒中，MI,非非-CNS 系统性栓塞系统性栓塞或血管性死亡）或血管性
23、死亡）832 6.8 924 7.6 0.89 0.81-0.98 0.01 卒中卒中 合计合计 缺血性缺血性 出血性出血性 原因不明原因不明 致命性致命性 296 235 30 41 70 2.4 1.9 0.2 0.3 0.5 408 343 22 51 93 3.3 2.8 0.2 0.40.7 0.72 0.68 1.37 0.81 0.75 0.62-0.83 0.57-0.80 0.79-2.37 0.54-1.22 0.55-1.03 0.001 卒中卒中 非致残性非致残性-致残性致残性/致命性致命性 107 198 0.9 1.6 153 267 1.2 2.1 0.70 0.
24、74 0.54-0.89 0.62-0.89 0.004 0.001 MI 90 0.7 115 0.9 0.78 0.59-1.03 0.077 -非非CNS性系统性栓塞性系统性栓塞 54 0.4 56 0.4 0.96 0.66-1.40 0.84 血管性死亡血管性死亡 600 4.7 599 4.7 1.00 0.89-1.12 0.97 总死亡总死亡 825 6.4 841 6.6 0.98 0.89-1.08 0.69 结局氯吡格雷+ASAASA氯吡格雷+ASA比ASANrate/yNrate/yRR95%CIP-value所有卒中2962.44083.30.720.62-0.830
25、.001缺血性缺血性（所有）（所有）2351.93432.80.680.57-0.800.001出血性出血性300.2220.21.370.79-2.37类型不确定410.3510.40.810.54-1.22致命性700.5930.70.750.55-1.03出血性卒中的升高无统计学显著意义The ACTIVE Investigators N Engl J Med 2009;3600.27出血率ns氯吡格雷加氯吡格雷加ASA ASA 氯吡格雷加氯吡格雷加ASA比比ASA 事件数事件数每每100患者患者年的年的发生发生率率相对风险相对风险95%可信区间可信区间P-值值大出血大出血251 2.0
26、 162 1.3 1.57 1.29-1.92 0.001 严重出血 190 1.5 122 1.01.57 1.25-1.98 0.001 致命性出血 42 0.3 27 0.2 1.56 0.96-2.53 0.070 小出血408 3.5175 1.4 2.42 2.03-2.89 0.001 出血合计1014 9.7 651 5.7 1.68 1.52-1.85 0.001 氯吡格雷加氯吡格雷加ASAASA与单用与单用ASAASA相比，显著增加大出血，相比，显著增加大出血，但是致死性出血的增多无统计学显著意义但是致死性出血的增多无统计学显著意义The ACTIVE Investigat
27、ors N Engl J Med 2009;360事件数事件数每每100患者患者年的年的发生发生率率大出血的主要部位大出血的部位主要是胃肠道-PRELIMINARY DATAThe ACTIVE Investigators N Engl J Med 2009;360一级疗效终点 vs.一级安全性终点预防的缺血性/不确定卒中（-118）vs.导致的出血性卒中（+8）净获益净获益=-110 例卒中例卒中致残性卒中致残性卒中 vs.需要输血的大出血需要输血的大出血ACTIVE A的总体获益风险获益和风险：与华法林相比效应效应效应效应华法林华法林华法林华法林比比比比阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林氯吡
28、格雷氯吡格雷氯吡格雷氯吡格雷&阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林比比比比阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林荟萃分析*(RRR)ACTIVE A(RRR)减少卒中-38%-28%颅内出血增加+128%+87%颅外出血增加+70%+51%*Hart RC et al.Meta-analysis:Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have non-valvular AF.Ann Intern Med 2007:146:857-67ACTIVE A和W：卒中率和风险降低治疗治疗VKAC+A阿司匹林阿司匹林ACTIVE W（年发
29、生率）1.42.4-ACTIVE A（年发生率）-2.43.3与阿司匹林相比的RRR-58%-28%-与C+A相比的RRR-42%-ACTIVE A的临床启示的临床启示对于无法口服华法林、有卒中高危风险的房颤患者对于无法口服华法林、有卒中高危风险的房颤患者在ASA的基础上加用氯吡格雷可以显著减少主要血管事件，与单用ASA相比降低降低11%的相对风险（p=0.01）氯吡格雷加ASA显著减少减少28%的卒中相对风险，不论严重程度如何，包括致命性卒中（p 0.001）心梗的相对风险有降低的趋势，RRR为22%(0.7%/年比0.9%/年，p=0.08)。非中枢神经系统栓塞或血管性死亡没有差异如同预计，氯吡格雷加ASA与单用ASA相比，可显著增加大出血(2%/年比1.3%/年，p0.001)。但出血性卒中（0.2%/年比0.2%/年）或致命性出血（0.3%/年比0.2%/年）风险没有显著增高（p=0.07）氯吡格雷联合ASA治疗的病人尽早获益，而这一获益一直贯穿本试验的始终(患者随访时间历时4年，中位随访时间3.6年)。1234The ACTIVE Investigators N Engl J Med 2009;360