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1、药品不良反应监测基本药品不良反应监测基本药品不良反应监测基本药品不良反应监测基本概念与基础知识概念与基础知识概念与基础知识概念与基础知识吴桂芝成都成都 2007.6 2007.6国家药品不良反应监测中心国家药品不良反应监测中心 指合格药品在正常用法用量下出现的与用药指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。目的无关的或意外的有害反应。排除了治疗失败、药物过量、药物滥用、不排除了治疗失败、药物过量、药物滥用、不依从用药和用药差错的情况依从用药和用药差错的情况药品不良反应药品不良反应Adverse(Drug)Reaction,ADR药品不良反应药品不良反应Adverse(D
2、rug)Reaction,ADR A response to a drug which is noxious and A response to a drug which is noxious and unintended,and which occurs at doses normally unintended,and which occurs at doses normally used in man for the prophylaxis,diagnosis,or used in man for the prophylaxis,diagnosis,or therapy of diseas
3、e,or for the modification of therapy of disease,or for the modification of physiological functions.physiological functions.WHO Technical Report No.498(1972)WHO Technical Report No.498(1972)副作用副作用(Side Effect)是指药品按正常用法用量使用时所出现的与药是指药品按正常用法用量使用时所出现的与药品的药理学活性相关，但与用药目的无关的作品的药理学活性相关，但与用药目的无关的作用用。Any unint
4、ended effect of a pharmaceutical Any unintended effect of a pharmaceutical product occurring at normal dosage which is product occurring at normal dosage which is related to the pharmacological properties of related to the pharmacological properties of the drug.the drug.非预期不良反应非预期不良反应Unexpected Adve
5、rse Reaction 不良反应的性质和严重程度与国内药品说明书或不良反应的性质和严重程度与国内药品说明书或上市文件的内容不一致，或不能从药品特性预知上市文件的内容不一致，或不能从药品特性预知的不良反应。的不良反应。药品不良反应监测管理办法术语药品不良反应监测管理办法术语“新的药品新的药品不良反应不良反应”是指药品使用说明书或有关文献资是指药品使用说明书或有关文献资料上未收载的不良反应。料上未收载的不良反应。严重不良事件严重不良事件/反应反应Serious Adverse Event or Reaction 严重不良反应指在任何剂量下出现并造成下列严重不良反应指在任何剂量下出现并造成下列后果
6、之一的反应后果之一的反应(WHO)(WHO)：导致死亡；导致死亡；威胁生命；威胁生命；导致住院或住院时间延长；导致住院或住院时间延长；导致人体永久的或显著的伤残；导致人体永久的或显著的伤残；严重不良事件严重不良事件/反应反应Serious Adverse Event or Reaction 严重不良反应指在任何剂量下出现并造成下列严重不良反应指在任何剂量下出现并造成下列后果之一的反应（我国）：后果之一的反应（我国）：导致死亡；导致死亡；致癌、致畸、致出生缺陷；致癌、致畸、致出生缺陷；对生命有危险并能够导致人体永久的或显对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残；著的伤残；对器官功能产生永久损
7、伤；对器官功能产生永久损伤；导致住院或住院时间延长导致住院或住院时间延长不良事件不良事件/不良经历不良经历Adverse Event/Adverse Experience,AEAdverse Event/Adverse Experience,AE 不良事件是指药物治疗过程中出现的不良医学不良事件是指药物治疗过程中出现的不良医学事件，它不一定与该药有因果关系。事件，它不一定与该药有因果关系。Any untoward medical occurrence that may Any untoward medical occurrence that may present during treatme
8、nt with a pharmaceutical present during treatment with a pharmaceutical product but which does not necessarily have a product but which does not necessarily have a causal relationship with this treatment.causal relationship with this treatment.药品不良反应的辨析药品不良反应的辨析不良事件（不良事件（AE)药品不良事件药品不良事件(ADE)药品不良反应（药
9、品不良反应（ADR）ADE概念的实际意义概念的实际意义 ADEADE与用药的因果关联性常不能马上确立。与用药的因果关联性常不能马上确立。对对ADE”ADE”可疑即报可疑即报”最大限度降低人群用药风最大限度降低人群用药风险。险。ADEADE包括了伪劣药、误用、事故等造成的损害，包括了伪劣药、误用、事故等造成的损害，可揭示不合理用药及医疗系统存在的缺陷，是可揭示不合理用药及医疗系统存在的缺陷，是药物警戒关注的对象。药物警戒关注的对象。误用、差错等误用、差错等药品不良反应药品不良反应 质量问题质量问题不良事件不良事件可疑药品不良反应药物警戒药物警戒(Pharmacovigilance)药物警戒指的是
10、有关药物不良作用或任何其药物警戒指的是有关药物不良作用或任何其他药物相关问题的发现、评估、理解及预防他药物相关问题的发现、评估、理解及预防的科学与活动。的科学与活动。The science and activities relating to the detection,The science and activities relating to the detection,assessment,understanding and prevention of assessment,understanding and prevention of adverse effects or any ot
11、her drug-related problem.adverse effects or any other drug-related problem.药物警戒药物警戒药物警戒药物警戒(Pharmacovigilance)(Pharmacovigilance)19741974年，法国首先创造了年，法国首先创造了“药物警戒药物警戒”的概念。的概念。药品不良反应监测是药物警戒的主要内容，但药品不良反应监测是药物警戒的主要内容，但不仅是传统的不仅是传统的ADRADR监测，还包括了所有其他提监测，还包括了所有其他提供用药安全保障的工作。如药物滥用、超量误供用药安全保障的工作。如药物滥用、超量误用、伪劣药
12、品、医疗差错等。用、伪劣药品、医疗差错等。信号信号：是指一种药品和某一不良事件之间可能存在的因：是指一种药品和某一不良事件之间可能存在的因果关联性的报告信息，这种关联性应是此前未知的或果关联性的报告信息，这种关联性应是此前未知的或尚尚未证实的。未证实的。形成假说供一步研究，并使形成假说供一步研究，并使ADRADR得到早期预警得到早期预警 产生信号是不良反应监测工作的一项基本任务。产生信号是不良反应监测工作的一项基本任务。药品不良反应监测管理办法中采用的术语药品不良反应监测管理办法中采用的术语“可疑不可疑不良反应良反应”是指怀疑而末确定的不良反应，与信号的概念是指怀疑而末确定的不良反应，与信号的
13、概念相近。相近。信号信号(Signal)卡托普利引起的咳嗽卡托普利引起的咳嗽(WHO-17 years)信号的发布信号的发布ADR的种类和临床表现形式 副作用副作用副作用副作用(Side effect)(Side effect)毒性反应毒性反应毒性反应毒性反应(Toxic reaction)(Toxic reaction)后遗效应后遗效应后遗效应后遗效应(After effect)(After effect)首剂效应（首剂效应（首剂效应（首剂效应（First-dose responseFirst-dose response）继发反应继发反应继发反应继发反应(Secondary reaction
14、)(Secondary reaction)变态反应变态反应变态反应变态反应(Allergic reaction)(Allergic reaction)ADR的种类和临床表现形式 特异质反应特异质反应特异质反应特异质反应(Idiosyncratic reaction)(Idiosyncratic reaction)药物依赖性（药物依赖性（药物依赖性（药物依赖性（DependenceDependence）撤药综合症（撤药综合症（撤药综合症（撤药综合症（Withdrawal syndromeWithdrawal syndrome）致癌作用致癌作用致癌作用致癌作用(Carcinogenesis)(Ca
15、rcinogenesis)致突变致突变致突变致突变(Mutagenesis)(Mutagenesis)致畸作用致畸作用致畸作用致畸作用(Teratogenesis)(Teratogenesis)副作用副作用 是指药品按正常用法用量使用时所出现的与药品的药是指药品按正常用法用量使用时所出现的与药品的药理学活性相关，但与用药目的无关的作用。理学活性相关，但与用药目的无关的作用。一般都较轻微，多为一过性可逆性机能变化；一般都较轻微，多为一过性可逆性机能变化；伴随治疗作用同时出现；伴随治疗作用同时出现；例如：阿如阿托品作为麻醉前给药抑制腺体分泌，则例如：阿如阿托品作为麻醉前给药抑制腺体分泌，则术后肠胀
16、气，尿潴留为副作用，而当阿托品用于解除术后肠胀气，尿潴留为副作用，而当阿托品用于解除胆道痉挛时，心悸、口干成为副作用。胆道痉挛时，心悸、口干成为副作用。毒性反应毒性反应 由于病人的个体差异、病理状态或合用其它药物引起敏由于病人的个体差异、病理状态或合用其它药物引起敏感性增加，在治疗量时造成某种功能或器质性损害。感性增加，在治疗量时造成某种功能或器质性损害。一般是药理作用的增强一般是药理作用的增强 如氨基糖苷类抗生素链霉素、庆大霉素等具有的耳毒性如氨基糖苷类抗生素链霉素、庆大霉素等具有的耳毒性 过度作用过度作用(excessive effect)(excessive effect)：指使用推荐剂
17、量时出现过：指使用推荐剂量时出现过强的药理作用，在定义上与毒性作用相符。强的药理作用，在定义上与毒性作用相符。后遗效应后遗效应 是指停药后血药浓度已降至最低有效浓度以是指停药后血药浓度已降至最低有效浓度以下时残存的生物效应。下时残存的生物效应。遗留时间可长可短、危害轻重不一遗留时间可长可短、危害轻重不一 例如例如:如服用巴比妥类催眠药后次晨的宿醉现如服用巴比妥类催眠药后次晨的宿醉现象象 系指一些病人在初服某种药物时，由于肌体对系指一些病人在初服某种药物时，由于肌体对药物作用尚未适应而引起不可耐受的强烈反应。药物作用尚未适应而引起不可耐受的强烈反应。例如：哌唑嗪等按常规剂量开始治疗常可致血例如：
18、哌唑嗪等按常规剂量开始治疗常可致血压骤降。压骤降。首剂效应首剂效应 是由于药物的治疗作用所引起的不良后果，又称治疗是由于药物的治疗作用所引起的不良后果，又称治疗矛盾。矛盾。不是药物本身的效应，而是药物主要作用的间接结果不是药物本身的效应，而是药物主要作用的间接结果 一般不发生于首次用药，初次接触时需要诱导期，停一般不发生于首次用药，初次接触时需要诱导期，停止给药反应消失止给药反应消失 如广谱抗生素长期应用可改变正常肠道菌群的关系，如广谱抗生素长期应用可改变正常肠道菌群的关系，使肠道菌群失调导致二重感染（使肠道菌群失调导致二重感染（superinfectionsuperinfection）。）。
19、继发反应继发反应变态反应变态反应 药物或药物在体内的代谢产物作为抗原刺激机药物或药物在体内的代谢产物作为抗原刺激机体而发生的不正常的免疫反应。体而发生的不正常的免疫反应。这种反应的发生与药物剂量无关或关系甚少，这种反应的发生与药物剂量无关或关系甚少，治疗量或极小量都可发生。治疗量或极小量都可发生。临床主要表现为皮疹、血管神经性水肿、过敏临床主要表现为皮疹、血管神经性水肿、过敏性休克、血清病综合征、哮喘等。性休克、血清病综合征、哮喘等。特异质反应特异质反应 因先天性遗传异常，少数病人用药后发生与药物本身因先天性遗传异常，少数病人用药后发生与药物本身药理作用无关的有害反应。药理作用无关的有害反应。
20、该反应和遗传有关，与药理作用无关该反应和遗传有关，与药理作用无关大多是由于肌体缺乏某种酶，是药物在体内代谢受阻大多是由于肌体缺乏某种酶，是药物在体内代谢受阻所致反应所致反应假胆碱脂酶缺乏者，用琥珀胆碱后，由于延长了肌肉假胆碱脂酶缺乏者，用琥珀胆碱后，由于延长了肌肉松弛作用而常出现呼吸暂停反应。松弛作用而常出现呼吸暂停反应。药物依赖性 药物依赖性是反复地药物依赖性是反复地(周期性或连续性周期性或连续性)用药所引起的人体心理上用药所引起的人体心理上或生理上或兼有两者的对药物的依赖状态，表现出一种强迫性的或生理上或兼有两者的对药物的依赖状态，表现出一种强迫性的要连续或定期用药的行为和其它反应。要连续
21、或定期用药的行为和其它反应。精神依赖性：凡能引起令人愉快意识状态的任何药物即可引起精精神依赖性：凡能引起令人愉快意识状态的任何药物即可引起精神依赖性，精神依赖者为得到欣快感而不得不定期或连续使用某神依赖性，精神依赖者为得到欣快感而不得不定期或连续使用某种药物。种药物。身体倚赖性：用药者反复应用某种药物造成一种适应状态，停药身体倚赖性：用药者反复应用某种药物造成一种适应状态，停药后产生戒断症状，使人非常痛苦，甚至危及生命。后产生戒断症状，使人非常痛苦，甚至危及生命。阿片类和催眠镇静药在反复用药过程中，先产生精神依赖性，后阿片类和催眠镇静药在反复用药过程中，先产生精神依赖性，后产生身体依赖性产生身
22、体依赖性 一些药物在长期应用后，机体对这些药物产生一些药物在长期应用后，机体对这些药物产生了适应性，若突然停药或减量过快易使机体的了适应性，若突然停药或减量过快易使机体的调节机能失调而发生功能紊乱，导致病情或临调节机能失调而发生功能紊乱，导致病情或临床症状上的一系列反跳，回升现象和疾病加重床症状上的一系列反跳，回升现象和疾病加重等等 例如：停用抗高血压药出现血压反跳以及心悸、例如：停用抗高血压药出现血压反跳以及心悸、出汗等症状出汗等症状 停药综合征停药综合征致癌作用致癌作用 化学药物诱发恶性肿瘤的作用。化学药物诱发恶性肿瘤的作用。人类恶性肿瘤人类恶性肿瘤80-85%80-85%为化学物质所致。
23、为化学物质所致。致突变致突变 指引起遗传物质指引起遗传物质DNADNA的损伤性变化。的损伤性变化。为实验结论，可能致畸、致癌作用的原因，只为实验结论，可能致畸、致癌作用的原因，只有参考价值。有参考价值。致畸作用致畸作用 指药物影响胚胎发育而形成畸胎的作用。指药物影响胚胎发育而形成畸胎的作用。畸胎有一定的自然发生率，因果判断困难，只畸胎有一定的自然发生率，因果判断困难，只能估计危险度。能估计危险度。FDA关于药物对胎儿危险度的分类类别类别类别类别临床对照观察临床对照观察动物致畸试验动物致畸试验举例举例A A未见胎儿损害未见胎儿损害未见胎仔损害未见胎仔损害维生素维生素C CB B缺乏资料缺乏资料未
24、见胎仔损害未见胎仔损害青霉素青霉素未能证实胎损未能证实胎损对胎仔有损害对胎仔有损害磺胺磺胺C C缺乏资料缺乏资料对胎仔有损害对胎仔有损害阿糖腺苷阿糖腺苷缺乏资料缺乏资料缺乏资料缺乏资料氯喹氯喹D D有损害报道有损害报道苯妥英钠苯妥英钠X X已证实有胎儿损害已证实有胎儿损害甲氨喋呤甲氨喋呤ADR分类 发生时间（Onset）程度(Severity)类型(Type)药理学，发生机制ADR发生时间分类 从最后一次给药至首次出现从最后一次给药至首次出现ADEADE的时间的时间急性：急性：0-600-60分钟；占分钟；占4.3%4.3%亚急性：亚急性：1-241-24小时；占小时；占86.5%86.5%潜
25、伏性潜伏性:大于大于2 2天；占天；占3.5%3.5%ADR程度分类程度分类 轻度轻度(Mild)(Mild)：轻度不适，不影响正常功能，一：轻度不适，不影响正常功能，一般不需特别处理。般不需特别处理。中度中度(Moderate)(Moderate)：明显的不适，影响日常活动，：明显的不适，影响日常活动，需要减量需要减量/撤药或做特殊处理。撤药或做特殊处理。重度重度(Severe)(Severe)：不能从事日常活动，对症治疗：不能从事日常活动，对症治疗不缓解，需立即撤药或做紧急处理。不缓解，需立即撤药或做紧急处理。ADR的药理学分型的药理学分型A A型型(Augmented)Augmented
26、)：是药理作用过强所致；是药理作用过强所致；通常是剂量相关的，并可以预知；通常是剂量相关的，并可以预知；发生率高，基本上三分之二的发生率高，基本上三分之二的ADRADR是是A A型型 包括包括副作用，毒性反应，后遗效应，首剂效应，继发副作用，毒性反应，后遗效应，首剂效应，继发反应，停药综合征等反应，停药综合征等 例如：普萘洛尔和心脏传导阻滞；抗胆碱能类和口干例如：普萘洛尔和心脏传导阻滞；抗胆碱能类和口干ADR的药理学分型的药理学分型B B型型(BizarreBizarre)：与剂量不相关，不可预知；与剂量不相关，不可预知；于常规的药理作用无关于常规的药理作用无关 包括变态反应，特异质反应等包括
27、变态反应，特异质反应等 例如：氯霉素和再生障碍性贫血例如：氯霉素和再生障碍性贫血ADR药理学分型药理学分型C C型型(Chronic):(Chronic):与长期用药相关与长期用药相关 涉及剂量蓄积涉及剂量蓄积 例如：非那西丁和间质性肾炎；抗疟药和视觉例如：非那西丁和间质性肾炎；抗疟药和视觉毒性毒性ADR药理学分型药理学分型D D型型(delayed):(delayed):迟发效应（不依赖于剂量）迟发效应（不依赖于剂量）致癌（免疫抑制剂）致癌（免疫抑制剂）致畸性（胎儿的乙内酰脲综合症）致畸性（胎儿的乙内酰脲综合症）变态反应的分型变态反应的分型 I I型：速发型型：速发型(immediate,a
28、naphylactic)(immediate,anaphylactic)，(IgE)(IgE)例如：青霉素的过敏性反应例如：青霉素的过敏性反应 型：细胞毒型型：细胞毒型(cytotoxic antibody)(cytotoxic antibody)，(IgG,IgM)(IgG,IgM)例如：甲级多巴的溶血性贫血例如：甲级多巴的溶血性贫血 型型-免疫复合物型免疫复合物型(antigen-antibody complex)(antigen-antibody complex)，(IgG,(IgG,IgM)IgM)例如：普鲁卡因胺引起的狼疮例如：普鲁卡因胺引起的狼疮 而而型型-迟发型迟发型(delay
29、ed hypersensitivity)(delayed hypersensitivity)，超敏反应，超敏反应(T(T cell)cell)例如：接触性皮炎例如：接触性皮炎 基于机制的基于机制的ADR分类分类 A A类类(augmented):(augmented):扩大增强反应；毒性反应扩大增强反应；毒性反应 B B类类(bugs):(bugs):促进微生物生长；二重感染促进微生物生长；二重感染 C C类类(chemical):(chemical):化学刺激反应；静脉炎化学刺激反应；静脉炎 D D类类(delivery):(delivery):给药反应；干粉吸入呛咳给药反应；干粉吸入呛咳
30、E E类类(exit):(exit):撒药反应；撒药反应；F F类类(familial):(familial):家族性反应；特异质反应家族性反应；特异质反应 G G类类(genetotoxicity):(genetotoxicity):基因毒性反应；三致基因毒性反应；三致 H H类类(hypersensitivity):(hypersensitivity):过敏反应；变态反应过敏反应；变态反应 U U类类(unclassified):(unclassified):未分类反应；机制不明未分类反应；机制不明基于机制的基于机制的ADR分类分类A A类类(augmented)(augmented)：即
31、扩大的反应。即扩大的反应。是药物对人体呈剂量相关的反应，它可根据药物或赋是药物对人体呈剂量相关的反应，它可根据药物或赋形剂的药理学和作用模式来预知。形剂的药理学和作用模式来预知。这些反应仅在人体接受该制剂时发生，停药或剂量减这些反应仅在人体接受该制剂时发生，停药或剂量减少时则可部分或完全改善。少时则可部分或完全改善。A A类反应是不良反应中最常见的类型，常由各种药动学类反应是不良反应中最常见的类型，常由各种药动学和药效学因素决定。和药效学因素决定。基于机制的基于机制的ADR分类分类B B类类(bugs)(bugs)：即由促进某些微生物生长引起的不良反应。即由促进某些微生物生长引起的不良反应。该
32、类反应在药理学上是可预测的，但与该类反应在药理学上是可预测的，但与A A类反应不同，类反应不同，因为其直接的和主要的药理作用是针对微生物体而不因为其直接的和主要的药理作用是针对微生物体而不是人体。是人体。如含糖药物引起的龋齿，抗生素引起的肠道内耐药菌如含糖药物引起的龋齿，抗生素引起的肠道内耐药菌群的过度生长，广谱抗生素引起的鹅口齿，过度使用群的过度生长，广谱抗生素引起的鹅口齿，过度使用某种可产生耐药菌的药物而使之再次使用时无效。某种可产生耐药菌的药物而使之再次使用时无效。基于机制的基于机制的ADR分类分类C C类类(chemical)(chemical)：反应即化学的反应，与药物或赋形剂的化学
33、性质有关。反应即化学的反应，与药物或赋形剂的化学性质有关。它们以化学刺激为基本形式，这就使得在使用某制剂时，它们以化学刺激为基本形式，这就使得在使用某制剂时，大多数病人会出现相似的反应。大多数病人会出现相似的反应。C C类反应的严重程度主要与起因药物的浓度有关，而不是类反应的严重程度主要与起因药物的浓度有关，而不是剂量。剂量。此类典型的不良反应包括外渗物反应，静脉炎，药物或赋此类典型的不良反应包括外渗物反应，静脉炎，药物或赋形剂刺激而致的注射部位疼痛，酸碱灼烧，接触性（形剂刺激而致的注射部位疼痛，酸碱灼烧，接触性（“刺刺激物激物”）皮炎，以及局部刺激引起的胃肠粘膜损伤。）皮炎，以及局部刺激引起
34、的胃肠粘膜损伤。基于机制的基于机制的ADR分类分类D D类类(delivery)(delivery)：是给药反应，是因药物特定的给药方式而引起的。是给药反应，是因药物特定的给药方式而引起的。不依赖于制剂成份的化学或药理性质，而是因剂型的不依赖于制剂成份的化学或药理性质，而是因剂型的物理性质和（或）给药方式而发生。物理性质和（或）给药方式而发生。如果改变给药方式，不良反应即可停止发生。如果改变给药方式，不良反应即可停止发生。如植入药物周围的炎症或纤维化，注射液中微粒引起如植入药物周围的炎症或纤维化，注射液中微粒引起的血栓形成的血管栓塞，片剂停留在咽喉部，用干粉的血栓形成的血管栓塞，片剂停留在咽喉
35、部，用干粉吸入剂后的咳嗽，注射液经微生物污染引起的感染。吸入剂后的咳嗽，注射液经微生物污染引起的感染。基于机制的基于机制的ADR分类分类E E类类(exit)(exit)：即撤药反应，是生理依赖的表现。即撤药反应，是生理依赖的表现。只发生在停止给药或剂量突然减少后。只发生在停止给药或剂量突然减少后。该药再次使用时，可使症状得到改善，反应的可能性该药再次使用时，可使症状得到改善，反应的可能性更多与给药时程而不是剂量有关。更多与给药时程而不是剂量有关。一定程度上是药理学可预知的。一定程度上是药理学可预知的。常见的可引起撤药反应的药物有阿片类，苯二氮卓类，常见的可引起撤药反应的药物有阿片类，苯二氮卓
36、类，三环类抗抑郁药，三环类抗抑郁药，B-B-阻滞剂，可乐定和尼古丁等。阻滞剂，可乐定和尼古丁等。基于机制的基于机制的ADR分类分类F F类类(familial)(familial)：反应即家庭性反应，某些不良反应仅发生在那些由遗反应即家庭性反应，某些不良反应仅发生在那些由遗传因子决定的代谢障碍的敏感个体中。传因子决定的代谢障碍的敏感个体中。此类反应不可混淆于人体对某种药物代谢能力的正常此类反应不可混淆于人体对某种药物代谢能力的正常差异而发生的反应，例如有差异而发生的反应，例如有G6PDG6PD缺陷的病人，使用奎缺陷的病人，使用奎宁时可能会出现溶血，而其它个体即使奎宁用量很大宁时可能会出现溶血，
37、而其它个体即使奎宁用量很大也决不会发生。也决不会发生。基于机制的基于机制的ADR分类分类G G类类(genetotoxcity)(genetotoxcity)：即基因毒性反应，许多药物能引起人类的基因即基因毒性反应，许多药物能引起人类的基因损伤。值得注意的是，有些是潜在的致癌物或损伤。值得注意的是，有些是潜在的致癌物或遗传毒物，有些（并非全部）致畸物在胎儿期遗传毒物，有些（并非全部）致畸物在胎儿期即使遗传物质受损。即使遗传物质受损。基于机制的基于机制的ADR分类分类H类(hypersensitivity)：即过敏反应即过敏反应 类别很多，均涉及免疫应答的活化。类别很多，均涉及免疫应答的活化。药
38、理学上不可预测的，也不是剂量相关的。药理学上不可预测的，也不是剂量相关的。减少剂量通常不会改善症状，必须停药。减少剂量通常不会改善症状，必须停药。如过敏反应，过敏性皮疹，光变应性，急性血管性水如过敏反应，过敏性皮疹，光变应性，急性血管性水肿，过敏性胆汁阻塞等。肿，过敏性胆汁阻塞等。基于机制的基于机制的ADR分类分类U U类类(unclassified)(unclassified)：反应即未分类反应，为机理不明的反应反应即未分类反应，为机理不明的反应 如药源性味觉障碍，辛伐他汀的肌肉不良反应；如药源性味觉障碍，辛伐他汀的肌肉不良反应；气体全麻药物的恶心呕吐。气体全麻药物的恶心呕吐。以机制为根据的
39、不良反应分类系统，使人们能找到共以机制为根据的不良反应分类系统，使人们能找到共同的预防和治疗措施。同的预防和治疗措施。任何分类方法的准确性和实用性都会受到对所涉及的任何分类方法的准确性和实用性都会受到对所涉及的机制的认识程度的限制。机制的认识程度的限制。随着知识的进步，分类方法将吸收新的信息，进行修随着知识的进步，分类方法将吸收新的信息，进行修正或淘汰正或淘汰。基于机制的基于机制的ADR分类分类药源性疾病药源性疾病 药源性疾病（药源性疾病（Drug-induced diseaseDrug-induced disease）是指因药）是指因药物不良反应致使机体某（几）个器官或局部组物不良反应致使机
40、体某（几）个器官或局部组织产生功能性或器质性损害而出现的一系列临织产生功能性或器质性损害而出现的一系列临床症状与体征。床症状与体征。它不仅包括药物正常用法情况下所产生的不良它不仅包括药物正常用法情况下所产生的不良反应，而且包括由于超量、误服、错用以及不反应，而且包括由于超量、误服、错用以及不正常使用药物而引起的疾病。正常使用药物而引起的疾病。ADR与药源性疾病的关系 特特 性性 ADR ADR 药源性疾病药源性疾病反应程度反应程度 可轻可重可轻可重 均较重均较重持续时间持续时间 可长可短可长可短 均较长均较长发生条件发生条件 正常剂量正常剂量/用法用法 正常正常/超量超量/误服误服/错用错用A
41、DE-ADR-DIDADEADRDIDSignal 定义定义：是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制：是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。的过程。目的目的:有利于尽早发现一些不良反应；有利于尽早发现一些不良反应；研究药物不良反应的因果关系和诱发因素；研究药物不良反应的因果关系和诱发因素；使药品监督管理部门及时了解有关不良反应的情况并使药品监督管理部门及时了解有关不良反应的情况并采取必要的预防措施，以保障公众用药安全。采取必要的预防措施，以保障公众用药安全。药品不良反应监测ADR监测的必要性新药临床试验有局限性：新药临床试验有局限性：FIVE TOO:FIVE TOO:设计设计 t
42、oo simple too simple 范围范围 too narrow too narrow 人数人数 too small too small 受试者受试者-too middle-too middle 时间时间 too short too short 3倍定律(The Rule of Three)假如某药物的假如某药物的ADEADE的发生率为的发生率为1/1001/100，则需观察，则需观察300300例用药者才能有例用药者才能有95%95%的把握使该样本中包括的把握使该样本中包括1 1例发生例发生ADEADE的个体。的个体。If no ADEs occur in If no ADEs oc
43、cur in N N patients the upper limit of the patients the upper limit of the 95%confidence interval for the frequency of events is 95%confidence interval for the frequency of events is approximately approximately 3/N3/N.1/100 -3001/1000 -30001/10000-30000ADR监测的必要性 大部分药理作用大部分药理作用大部分药理作用大部分药理作用 A A A A型
44、不良反应型不良反应型不良反应型不良反应,部分部分部分部分B B B B型型型型ADRADRADRADR 个体药代动力学指标个体药代动力学指标个体药代动力学指标个体药代动力学指标 单纯适应症的药效单纯适应症的药效单纯适应症的药效单纯适应症的药效 人群使用人群使用人群使用人群使用 人群疗效人群疗效人群疗效人群疗效 生命质量生命质量生命质量生命质量 合并症合并症合并症合并症,并发症并发症并发症并发症 药物经济学药物经济学药物经济学药物经济学 新适应症新适应症新适应症新适应症 新新新新ADR,ADR,ADR,ADR,尤其尤其尤其尤其C C C C型型型型 合并用药合并用药合并用药合并用药 长期使用的效
45、果及长期使用的效果及长期使用的效果及长期使用的效果及ADRADRADRADRWHAT?WHAT?药品不良反应监测方法药品不良反应监测方法 自发呈报系统自发呈报系统(spontaneous reporting system,(spontaneous reporting system,SRS)SRS)处方事件监测处方事件监测(prescription-event monitoring,(prescription-event monitoring,PEM)PEM)医院集中监测医院集中监测(hospital intensive monitoring(hospital intensive monitor
46、ing system)system)药物流行病学研究药物流行病学研究(pharmacoepidemiology)(pharmacoepidemiology)自发呈报系统自发呈报系统 自自发发呈呈报报：是是指指医医务务人人员员在在医医疗疗实实践践中中，对对某某种种药药物物所所引引起起的的ADRADR通通过过医医药药学学文文献献杂杂志志进进行行报报道道，或或直直接接呈呈报报给给药药品品监监管管部部门门、生生产经营企业等。产经营企业等。自自发发呈呈报报是是上上市市后后ADRADR监监测测的的最最简简单单、最最常常用用的的方方式式。在在ADRADR监监测测中中占占有有极极其其重重要要的的位位置置，在在
47、今今后后相相当当长长的的时时期期，仍仍将将是是ADRADR监监测测的主要方式。的主要方式。自发呈报系统自发呈报系统 优点优点优点优点:监测范围广，参与人员多，不受时间、监测范围广，参与人员多，不受时间、空间的限制，是空间的限制，是ADRADR的主要信息源和重要方法的主要信息源和重要方法之一。自发呈报可以极早的发现潜在的之一。自发呈报可以极早的发现潜在的ADRADR信信号。对于罕见的号。对于罕见的ADRADR，自发呈报是唯一可行的，自发呈报是唯一可行的方式方式 缺点缺点缺点缺点:漏报以及报告偏倚。缺少分母，所以无漏报以及报告偏倚。缺少分母，所以无法计算发生率。法计算发生率。处方事件监测处方事件监
48、测(PEM)PEMPEM最初是在反应停事件后，由英国统计学家最初是在反应停事件后，由英国统计学家David David FinneyFinney于于19651965年首先提出，强调对药物不良事件年首先提出，强调对药物不良事件(ADE)(ADE)而非而非ADRADR的报道。的报道。操作过程：选定一种研究药物后，通过处方计价局识操作过程：选定一种研究药物后，通过处方计价局识别出开过此药的处方，由药物安全研究小组（别出开过此药的处方，由药物安全研究小组（DSRUDSRU）把这些处方资料贮存起来，如果在把这些处方资料贮存起来，如果在ADRADR报告方面发现某报告方面发现某种药物问题值得深入调查时，就向
49、开过该药处方的医种药物问题值得深入调查时，就向开过该药处方的医生发出调查表（绿卡），询问暴露于该药后病人的结生发出调查表（绿卡），询问暴露于该药后病人的结果。果。处方事件监测处方事件监测优点：优点：迅速从所有开过监测药物的医生处获得报告；迅速从所有开过监测药物的医生处获得报告；非干预性，对医生处方习惯、处方药物无任何影响；非干预性，对医生处方习惯、处方药物无任何影响；对所发生的对所发生的ADRADR高度敏感；高度敏感；基于人群资料，无外源性选择偏倚；基于人群资料，无外源性选择偏倚；可探测潜伏期较长的可探测潜伏期较长的ADRADR；相对于前瞻性队列研究费用较少；相对于前瞻性队列研究费用较少；在一
50、定时期内药物暴露和在一定时期内药物暴露和ADRADR发生数较为可信。发生数较为可信。处方事件监测处方事件监测缺点：缺点：治疗分配无系统性随机，从而随机临床研究中治疗分配无系统性随机，从而随机临床研究中的资料处理的统计方法不适用；的资料处理的统计方法不适用；PEMPEM研究的可信性取决于医生的绿卡回收率。研究的可信性取决于医生的绿卡回收率。处方事件监测处方事件监测 在英国，在英国，PEMPEM是上市后药物监测的一重大进展，是黄是上市后药物监测的一重大进展，是黄卡系统的有益补充。卡系统的有益补充。尤其是在尤其是在19881988年后，通过一系列改进，使新药首次处年后，通过一系列改进，使新药首次处方