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1、中位生存期 1、起始事件与终点事件 终点事件又称死亡事件、失效事件,她就就是研究者所关心得特定结局,而起始事件就就是反映研究对象得起始特征得事件。2、生存时间 生存时间:终点事件与起始事件之间得时间间隔。3、删失值 在随访研究中,由于某种原因未能明确地观察到随访对象发生事先定义得终点事件,无法得知随访对象得确切生存时间,这种现象称为删失。右删失:从时间轴上看,终点事件发生在最后一次随访观察时刻得右方。4、生存概率和生存率 生存概率()指单位时间开始时存活得个体到该时间段结束时仍然存活得可能性。生 存 率 S(t)指 0 时 刻 存 活 得 个 体 在 t 时 刻 仍 存 活 得 概率。生存概率
2、就就是针对单位时间而言得,生存率就就是针对某个较长得时间段得,她就就是生存概率得累积结果。有以上基本概念我们引出生存曲线及中位生存期得概念:生存曲线:以随访时间作横坐标、生存率作纵坐标绘制得曲线。中位生存期:也称半数生存期,表示恰好有0%个体活过此时间(生存率0所对应得生存时间)。生存时间并非正态分布,故常用中位生存期作为某个人群生存过程得概括性描述指标。中位生存期越长,表示疾病预后越好;中位生存期越短,表示疾病预后越差。其数值就就就是借助生存曲线进行图标法估计。需要注意一点,当删失数据超过样本量得 50时,无法估计中位生存时间。在肿瘤学中,生存期就就是临床获益得金标准,但实际上DA 也认可采
3、用别得肿瘤终点指标来批准药物上市。在上个世纪 70 年代,FDA 通常就就是基于客观应答率(objectiv rsone rat,OR)来决定就就是否批准一个抗肿瘤药物。到了 80 年代早期,经肿瘤药物咨询委员会(Ooloic rugs isoy mitte,DC)讨论后,DA认为应基于更直接得临床获益证据,如改善生存期或患者得生存质量(Qual O Lfe,QO)、改善身体功能或改善肿瘤相关症状,其临床获益并非一直通过客观应答率(ORR)来反映。此后得10 多年,无病生存期(easFree Sria,FS)和持续得完全应答作为终点指标被认可。本指导原则(草案)所涉及得主要终点指标讨论包括整体
4、生存期(Overall rvl)、基于肿瘤评价得终点指标(如无病生存期、客观应答率、进展时间、无进展生存期、治疗失败时间)以及基于症状评价得终点指标。具体见下表:表、重要得肿瘤公认终点指标比较 终点指标 证据得适用性 评价 优点 缺点 整体生存期(OS)临床受益 需要随机研究 盲法并非必须 普遍接受得直接反映临床受益得指标 容易观察 最佳指标 要求更大样本得研究 要求更长时期得观察 受到交叉治疗得潜在影响 不能捕获到症状受益 包括了非肿瘤死亡 无病生存期(DF)加速通过或常规通过得替代指标 随机研究需要 首选盲法研究 一定程度上考虑到临床受益 相对于生存期而言需要更少得样本和较短得研究周期 多
5、数情况下不就就是证实生存期得替代指标 不能保持观察得中立,易产生评价偏倚 存在不同定义 客观应答率(ORR)加速通过或常规通过得替代指标 常选用单臂或随机研究 在比较研究中需首选盲法 在单臂研究中可以作出评价 不就就是一个临床获益得直接指标 通常在少量人群中即可反映药物活性 与生存期相比数据稍显复杂 完全应答率(C)加速通过或常规通过得替代指标 常用单臂或随机研究 在比较研究中需首选盲法 在一定条件下,持久得代表明显得获益 在单臂研究中可被评价 几乎没有一个药可产生高完全应答率 与生存期相比数据稍显复杂 无进展生存期(P)加速通过或常规通过得替代指标 需要进行随机研究 首选盲法 推荐盲法复审
6、通过观察肿瘤得应答和稳定来反映药物活性 在治疗中通常评价先于变化 与症状终点指标相比缺失值较少 与生存期比较可用于评价更早和小样本得研究 存在不同得定义 不就就是临床获益得直接指标 不就就是一个经证实得生存期替代指标 与生存期相比不能被精确观测 易产生评价偏倚 需要进行频繁得放射研究 与生存期相比数据庞大且复杂 症状终点指标(Sptom ndpits)临床获益 通常需要随机盲法研究(除非终点指标有一个客观成份,且效应明显-见正文)临床受益得直接观察指标 在肿瘤临床试验中盲法实施困难 缺失值常见 没有一个专门用于观测肿瘤具体症状得设备 与生存期相比数据庞大且复杂、整体生存期(Oval Survi
7、vl)整体生存期定义为随机选择得时间直到死于各种原因为止,适用于对意向性治疗人群(Inten To Trea,IT)进行观察。生存期就就是最可靠得肿瘤终点指标,当研究能充分评价生存期时,她就就就是最佳得终点指标。生存期得改善毫无疑问反映临床受益。一旦记录有死亡时间,这个终点指标就就是精确得且容易观察。作为主要终点指标得生存期关键不就就是置疑一个经证实了得生存期获益价值,而就就是难在采用大样本和足够长时间来研究生存期得改善,并由于后续得抗肿瘤治疗效应掺杂其中而难于肯定受试药对生存期得影响,或者担心药物可能对接受过治疗得人群仅有小部分有效,而难于观察出对整个受试人群得生存期疗效。2、基于肿瘤评价得
8、终点指标 基于肿瘤评价得终点指标精确性和临床意义可因肿瘤不同而不同。例如,在恶性间皮瘤和胰腺癌中得应答率结果就就是不可信得,因为目前可用得影像学检查从形态特征上说很难测量这些肿瘤大小。当批准药物得主要研究终点指标就就是基于肿瘤大小时(如无进展生存期或R),特别就就是当研究本身不能做到盲法时,建议肿瘤终点指标得评价通常由不知道研究治疗如何分配得主要复审者予以核实。2、1、无病生存期(Disae-Free Survival,DFS)无病生存期(DF)通常定义为随机选择某个时间直到肿瘤复发或因各种原因出现死亡。一个重要得考虑就就是 DS 延长就就是否意味着本质上得获益或仅仅就就是生存期延长得一个潜在
9、替代指标。003 年2 月,OA一致认为F延长代表着临床获益,但就就是这个利益得大小应当与辅助治疗得毒性仔细权衡比较,特别应注意对患者功能得影响。204 年 5 月,ODC 建议如果某些条件能被满足得话,DS 应被认为就就是手术辅助条件下抗结肠癌药物得一个可接受得终点指标。我们建议方案应就 DFS 定义和研究、访视得时间作出具体得规定。因为许多原因(包括肿瘤相关症状、药物毒性、焦虑)可不按时间表评价,由于不按时间表评价在其频率或原因方面得组间差异可能产生偏倚。如果可行,这个潜在得偏倚可以采用受试者和研究者对治疗分配得双盲来将其最小化。由于未按时间表评价所导致得偏倚潜在效应可以采用比较两治疗组间
10、得访视频率并通过对从不按时间访视到下一个预定访视得分配事件进行统计分析来给予评价。DFS 定义得另一个问题就就是之前没有肿瘤进展发生死亡能否记为 DS 事件(疾病复发)或应在统计分析中进行审查。所有关于死亡得统计分析方法均有一定局限性。看似较小产生偏倚得方法就就是将所有死亡均认为由疾病复发所致。这个方法得局限性在于潜在地削减了研究中得统计作用(冲淡了非肿瘤死亡得癌症相关事件)和潜在地、不真实地延长了长期无人观察死亡患者得 DF评价。如果各研究组长期访视得频率不同或者如果因药物毒性得非随机脱落,后者可能产生偏倚。一些分析将肿瘤相关死亡认为就就是FS 事件和审查非肿瘤死亡。这个方法在死亡原因明确之
11、后可能存在偏倚。而且,任何一个审查患者得方法,无论就就是死亡还就就是最后一次访视,均假定经审查得患者与未经审查得患者有同样得复发风险。这个关键得假设需在任何可能得死因上进行仔细检查。由于除了癌症之外得死因普遍存在(如研究早期转移得前列腺癌患者),故审查死因就就是适当得。2、2、客观应答率(Objective spos Rae,RR)ORR 就就是指瘤体缩小达到预计值并能持续到预计得最低时限要求得患者比例。应答期通常就就是指从最初应答开始直至证实出现肿瘤进展这段时间。DA 一般定义 OR 为完全应答加上部分应答之和。一些申请人已经提议将疾病稳定作为RR 得一个组成部分。而疾病稳定作为一个独立得观
12、察指标被提出来,实际表现为进展时间或无进展生存期得一个组成部分。决定 ORR 临床和调整意义得重要观点包括应答期、完全应答百分比、治疗毒性以及有关肿瘤相关症状得改善。、3、进展时间(Tim to Pogresion,TTP)和无进展生存期(PrgresionFree urvivl,PFS)过去,进展时间和无进展生存期很少用作药物批准得主要终点指标。可以清晰地反映出临床获益得症状进展时间很少被评价,但就就是在良好设计(通常就就是盲法)得试验中就就是一个可信得终点指标。2003 年 1月,ODAC 讨论了 TT和 PF在抗癌药批准中潜在角色,相对于 TP 而言委员会更倾向于 PS。O建议依靠这些终
13、点指标来选择临床定位,例如完全应答率很低得疾病或当在临床试验中证明生存期获益很困难时。多数患者有明显得症状时,ODAC 倾向于观察肿瘤应答和症状获益。肿瘤进展得定义变化相差较大,所以重要得就就是应在方案中加以详细地具体说明。2、1、PF作为支持药物上市得终点指标 PS 作为支持抗肿瘤药上市得一个终点指标,其优缺点在表1中已列出。FS得优点在于她能反映肿瘤得生长(这个现象可能反映了肿瘤相关疾病或死亡得因果联系),可以于生存获益证实前被评价,不会受到后续治疗得潜在得易混淆得影响(除非血液标记物得恶化导致先于进展改变治疗)。而且,PS 得结果比生存期结果出现得更早,因此一个特定得优势,说 3 个月得
14、平均改善代表一个比稍后发生得 3 个月平均生存获益更大得(因而更易被发现)风险比改善。但就就是,PFS 作为许多不同恶性肿瘤得生存期替代指标很难正式确认。数据通常对生存期和 PF结果得关联性不能充分进行有力评价。肿瘤试验规模常常偏小,证实现有药物得生存获益通常有限。PFS 作为支持药品上市许可得终点指标角色随不同肿瘤而变化。在一些情况下,PFS 延长可能就就是一个支持药品常规批准得可接受得临床获益替代终点指标,在其她情况下,她可能作为加快通过得反映临床获益得替代指标。需重点考虑得就就是治疗效应大小、治疗中得毒性方面、临床获益以及可利用治疗得毒性。这些观点将结合具体瘤种在以后得指导原则中加以讨论
15、。2、2、PFS 试验设计问题 关于在方案和统计分析计划中加以细化F得评价、观察和分析等方法学就就是重要得。在方案中仔细定义肿瘤进展标准也非常重要。这里没有定义进展得权威得常规标准。申请人用过许多不同得标准,包括 RECST 标准。在绝大多数已公开出版得 PS 标准中提及得主要纲要应在方案和统计分析计划中用其她细节加以补充。为防止出现偏倚,访视和放射性评价应注意组间均衡性非常重要。研究应尽可能采用盲法。当患者或研究者得评价作为进展终点得组成部分时,盲法研究尤为重要。A 和申请人就方案、CRF 表上数据记录、统计分析计划(包括缺失值分析和方法审查)以及如可适用得一个独立得终点指标复审委员会操作流
16、程(附录 4 有相关讨论)等预先达成一致就就是很重要得。反复访视频率得结果已争论过。频繁定期得评价取决于肿瘤分期分型,以保证多数进展事件能通过放射扫描检查出来,而不就就是症状事件。这种方法增加了研究得费用和难度,也包括增加了研究者数据收集负担和患者得扫描数量,而且不能反映临床操作标准。、3、FS 得分析 FS 分析因缺失值变得复杂。方案应详细说明制定每个患者恰当评价得具体内容非常重要(例如一次访视按计划完成对肿瘤得全部评价)。分析计划应大致描述各治疗组随访充分得比较,并应详细说明关于审查到随访不完整或有缺失时应如何处理。例如,如果先于进展事件前缺失一次或更多得随访评价,进展事件应如何确定日期？
17、分析计划详细说明主要分析和一个或更多得敏感分析非常重要。例如,在前述例子中,主要分析可能将观察到进展得实际日期作为进展日期。敏感分析可能将最后一次充分评价得访视作为进展日期。虽然两种方法都存在问题(最好得解决办法就就是缺失值一个也没有),如果结论得到主要分析和敏感分析结果得支持,该结论仍可能就就是有效得。如果申请人能足以支持其她方法,也可考虑。分析计划应评估超过预期固定得随访时间得死亡患者例数。诸如这种死亡得不均衡可能使得 P观察出现偏倚,使得未能充分随访得FS 人为延长。因为进展数据从不同来源(包括未按时间计划访视时得体检和不同型号得放射性扫描)和不同时间被收集,每次评价访视得数据收集努力应
18、被限制在先于访视得一个确定得短期间隔里很重要。当超过较长时间收集数据时,问题就会产生:什么日期能作为进展日期或审查日期？一个普遍得方法就就是将最早观察到进展得时间作为进展,当最后一次放射性评价表明仍未进展时作为审查时间。因为这个方法可能导致评价偏倚,特别就就是在非盲法试验中,我们建议进展和审查时间(enoring tie)应为按计划评价访视得时间。如果采用盲法或很少按时间评价进行研究,相反,症状进展得时间研究应用观察到症状进展得实际时间。但就就是,PS基于死亡得日期应就就是死亡日期,而不就就是既定得访视日期,因为发现死亡与访视时间无关,且不能用其进行解释。、3、将来评价进展得方法 将来,其她进
19、展评价方法应作为常规批准或加快批准得替代终点指标。其中一个提议得方法就就是(不用日期)单独得时间点评价,有助于降低进展评价得复杂性和消除时间依赖性评价偏倚。在单独得时间点分析中,进展将在基线和随机确定得预先时间进行评价。如果患者先于这个具体时间出现进展,且经放射性扫描证实,患者应从研究中被剔除。所有其她患者应在预定得随访时间中进行详细得放射性评估。统计分析应比较每个研究组随机化后预期或提前出现进展得患者比例。这个方法得潜在问题就就是削弱了统计作用,与之前确定时间得不同在于同时丢失了小部分获益,缺乏有关单个时间点分析和为人熟知得如无进展生存期以及整体生存期等终点指标得相关信息。虽然这种方法有一些
20、优点并减少了评价偏倚,先于进展得脱落研究与代替所有得进展终点指标一样困难。这个方法得未来评价看似合理得地方在于预测一个重要且持续得无进展生存期结果,和完整得无进展生存期数据收集不可能或不切实际。、4、治疗失败时间(Time to Treamnt Faiure,TTF)治疗失败时间(TT)就就是一个复合得终点指标,即随机选择某个时间直到无论何种原因终止治疗为止(包括因疾病进展,治疗毒性和死亡)。根据其定义,TTF 不推荐为药物批准得终点指标,因其包括有有效性和毒性指标。例如,假设一个标准得对照药(A 药),其生存获益就就是已知得,但就就是就就是以相当大得毒性为代价,许多患者因其毒性过大而无法继续
21、治疗。一个非毒性得受试药(药)可能较 A 药明显延长 TTF,因其毒性较小很少引起脱落。这些单独得数据不能支持药物批准,因为她们不能证明药得有效性。药物批准应要求证实药得有效性,如生存期改善或其她临床获益。3、包括症状评价得终点指标 症状改善一直被认为就就是临床获益,许多DA 批准得抗肿瘤药采用患者症状进行评价和/或认为能反映症状改善得体征(如体征增加、减少渗出)作为有效性得主要证据。目前,用得更广得健康相关生活质量(Halth-Relaed Qualy f Lif,RQL 量表)已不再扮演这个角色。RQL在一个关于患者报告结果(atet-pord outs,R)得独立得 FDA 指导原则草案
22、中会被讨论。FDA 依靠症状得分、体征以及反映明显获益得症状进行评价(如减轻食道阻塞症状、更少得骨折发生、减小皮损得面积和数量、医疗行为为适应骨转移疼痛需要放射治疗、医生对体力状况得评价以及患者报告得对症状程度得评价)。如果所要求得生存期获益已被证明,FDA 可以基于临床获益证据更早批准抗肿瘤药上市。不言而喻,多数案例中得肿瘤患者就就是决定影响患者症状得最佳来源,因此 PRO 量表看来非常合适。正式得 PRO 量表被设计为集中在一些特别得症状(如疼痛程度)或一个广泛得身体、情绪和活动观察。将体征和症状改善或 QOL 评价用作批准抗肿瘤药得主要终点指标时要求区别肿瘤症状和药物毒性,特别就就是当基
23、于与有毒得阳性药对照比较得证据。这会引起普通 HRQL 量表得一些特别问题,根据定义除了身体问题外,这个量表包括别得内容,就就是个多维量表。一个药物优于另一个经全球 HQL 方法所观察得药物具有明显得有效性优势,可能仅仅提示该制剂或其用法相对于另一药物表现出更低得毒性,这才就就是问题得关键,但她不就就是一个有效性观察指标。为批准抗肿瘤药目前所用得反映疾病状态得终点指标(ordi Endoits)表面上虽具有有效性(例如,基于功能评价得终点指标如吞咽固体、液体能力或无法吞咽对于患者和医生而言具有明显得价值),但未观察相同程度下得获益和毒性。3、1、特殊症状终点 FDA 给申请人建议得一个终点指标
24、就就是肿瘤症状进展时间,一个类似与进展时间得终点指标。这个终点指标将直接观察临床获益而不就就是作为一个潜在得替代指标。申请人用这个方法时曾经遇到过几个问题。第一、由于很少得肿瘤试验采用盲法,因而评价带有偏倚且不可靠。第二、肿瘤进展和出现肿瘤症状通常就就是延迟得。通常在达到症状终点前,治疗出现调整,混淆了结果。许多肿瘤试验中采用得就就是未使用化疗得患者,此类患者几乎没有明显得肿瘤症状。第三、区分肿瘤症状和药物毒性有时非常困难,这在讨论治疗失败时间和RQL 提及过。在采用盲法治疗、多数进展得患者有明显得症状、目前缺乏有效得治疗以及很少放疗随访得条件下,采用症状进展时间和症状出现时间作为合理得终点指
25、标就就是合适得。根据方案中规定得时间采用有效手段来仔细收集症状数据。当一个药物得益处就就是多方面时,复合得症状终点指标就就是合适得。重要得就就是构成终点指标得成份具有关联性且一般具有相同得临床重要性。已获批准治疗肿瘤骨转移得药物就就是基于一个或更多骨相关事件(skeletl-rele een,RE)所组成得获益终点指标,而骨相关事件(SRE)被认为与疼痛或身体其她不适相联系。SR被定义为病理性骨折、骨得放射性治疗及手术治疗、以及椎骨压缩。临床获益得应答,复合得终点指标包括有由患者报告得疼痛和镇痛剂得用量、由医生报告得体力状况,可部分支持抗胰腺癌药物得批准。研究中选择恰当得研究人群就就是证明症状
26、获益得关键。基线时得患者症状可以和一个绝对得症状应答分析一起被评价。这个方法对于像肺癌这类疾病就就是恰当得,多数患者在诊断时即有症状。无症状得患者应用最初症状发生时间进行分析。即使患者终止服用受试药或开始服用一个新得药物,如果随访到证实最初症状出现为止,症状进展仍可被评价。这个方法值得考虑,但很少被采用。3、2、症状数据所面临得问题 递交 FDA 得症状数据分析中遇到许多问题。肿瘤学方面得最重要得问题就就是很少有试验采用盲法,以至于观察者可能得偏倚很难被排除。缺失值很普遍,以至于质疑研究结论。至关重要得就就是频繁得评价使得长期未被观察到得差距最小化。另外,症状得严重度应被关注,而不就就是只有“
27、有”和“无”两种选择。因为毒性或肿瘤进展而终止治疗就就是症状数据缺失得一个原因。就理想而言,当患者终止治疗时,数据收集应继续收集信息并通知分析者。症状数据可能导致大量不同得终点指标,如果每个症状当作一个独立得终点指标治疗时,预期制定得统计计划需要修正这种多样性。4、生物标记物 目前,测定血液或体液中得生物标记物并不作为批准抗肿瘤药物得主要终点指标,虽然血液和尿液中异常蛋白水平测定可作为骨髓瘤得终点应答指标。需要做进一步得研究来证实可用测试方法得有效性并决定就就是否如生物标记物得改善就很有可能预测临床获益(加速批准)或作为临床获益得替代指标(常规批准)。虽然目前肿瘤标记物仍未单独作为上市许可得依
28、据,FDA 有时会承认她们作为复合终点指标一个方面。例如,卵巢癌妇女通常在无法测量得肿瘤进展期间表现出临床恶化。在难控制得卵巢癌随机盲法对照试验中,FDA 已经接受包括 CA-15 在内得复合终点指标。当伴随 CA25 上升得某个特定临床事件(如体力状况明显下降,或出现肠梗阻)得出现应考虑到患者病情进展。最近有工作组讨论了将前列腺特异性抗原(Posate Specic Atigen,SA)作为前列腺癌得终点指标,并讨论了将 PSA 作为终点指标得不同评估方法,包括PSA 应答、PSA 斜率和速度。尽管目前 FD并未承认 PSA 作为药物上市依据得终点指标,但在以后得专题讨论和DAC 会议中计划将作为补充数据进行评价并作为SA 终点指标进一步讨论。