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1、C3肾小球病是最近几年认识的一类肾小球疾病，依据免疫病理特征加以命名，突出表现为肾组织补体C3沉积和电镜下电子致密物沉积。这类疾病主要由补体旁路途径激活、沉积及降解异常导致，并与补体旁路途径调节蛋白自身抗体的形成和基因缺陷相关。根据电镜下超微结构分为致密物沉积病（Dense deposit disease,DDD）和C3肾小球肾炎（C3 glomerulopathy,C3 GN）两个亚型。第1页/共36页1974年Verroust 等最先描述一组患者肾脏免疫病理只有C3沉积，免疫球蛋白和其他补体成分阴性；DDD最初被归类到MPGN II型2007年C3GN首次描述；2010年将这组疾病统一命名
2、为C3肾小球病；2013年年底英国Pickering等制定了C3肾小球病的专家共识。第2页/共36页发病机制 正常补体旁路途经处于低度活化平衡状态，体内存在极为复杂和严密的调节机制，其活化由10余中蛋白调控，以血浆及细胞膜表面两种形式存在，前者主要由CFH、CFI、P因子等，后者主要由MCP和CD35等，当调节蛋白和/或补体成分基因缺陷及自身抗体形成，会破坏该途径的平衡状态，而异常活化，大量消耗补体C3，形成膜攻击复合物，进而通过多种机制导致一系列免疫病理过程的发生、发展。第3页/共36页 补体系统（complement system)complement system)是由存在于人和脊椎动物
3、血清及组织液中的一组经活化后具有酶样活性的蛋白质，以及其调节蛋白和相关膜蛋白（受体）共同组成的系统。在机体的免疫系统中担负抗感染和免疫调节作用,并参与免疫病理反应。第4页/共36页 补体系统的激活 -三条途径：经典途径（classical pathway）旁路途径（alternative pathway）MBL途径（MBL pathway）（甘露糖结合凝集素）第5页/共36页第6页/共36页Ag-Ab复合物复合物 C1q C1r活化活化 C1s 活化活化第7页/共36页 第8页/共36页MAC第9页/共36页旁路（替代）激活途径 不经对C1C1、C4C4、C2C2的激活而由C3C3、B B因子
4、参与的激活过程称为补体激活的旁路（替代）途径(alternative pathway)(alternative pathway)，也称备解素途径(properdin pathway)(properdin pathway)。激活剂：酵母、细菌的多糖成分（LPSLPS）,凝聚的 IgAIgA、IgEIgE等。参与成分：B B、D D、P P因子、C3C3、C5C9C5C9第10页/共36页第11页/共36页第12页/共36页第13页/共36页第14页/共36页第15页/共36页基因突变CFH 旁路途经液相调节的重要抑制因子。目前已发现上百个CHF基因突变。CHFR5肾病为常染色体显性遗传，属于C3
5、肾小球肾炎的一种特殊类型CFI CFB 备解素 MCP C3 等基因突变第16页/共36页抗体C3NeF C3bBb的IgG或IgM抗体 正常时C3转化酶含量极低，滴度升高可使C3bBb半衰期延长近10倍，导致补体旁路持续激活；CHF抗体、CHI抗体、CFB抗体第17页/共36页临床表现：无特异性，可表现为镜下血尿、肉眼血尿和/或蛋白尿、肾病综合征、急进性肾炎、急性肾损伤、高血压等 肾外表现：获得性脂肪代谢障碍、眼底黄斑变性、I型糖尿病等实验室检查：尿红细胞 尿蛋白 白蛋白 肌酐 补体C3 抗链O 第18页/共36页什么情况下要考虑C3C3肾病不明原因的肾小球肾炎，补体持续降低、肌酐持续升高不
6、缓解，要尽早肾穿刺活检，必要时完善补体相关检查、基因筛查第19页/共36页诊断本质：不同临床表现与组织病理，但发病机制与补体旁路调节异常有关免疫荧光补体C3沉积为主，C3沉积量至少比其他免疫球蛋白或补体成分高2个级别（含量等级包括0、微量、1+、2+和3+）；光镜主要表现为肾小球膜增殖、系膜增生、毛细血管内皮增值或新月体，极少数肾小球可能正常。电镜表现为电子致密物沉积第20页/共36页鉴别诊断ALL!ALL!第21页/共36页DDDDDD：为电子显微镜下肾小球基底膜出现均质飘带状电子致密物沉积为特征，免疫荧光现实明显的C3沉积。C3C3肾炎：电镜下见内皮下和/或系膜区、基膜内电子致密物沉积微分
7、离肾小球质谱分析现实DDD和C3肾炎患者肾小球沉积的都为补体相关蛋白成分，进一步说明补体旁路途径异常是C3肾病发病机制的核心。第22页/共36页B 系膜区沉积物PAS强阳性 （PAS，400）A 肾小球基膜内沉积肾小球基膜内沉积物物PAS强阳性（强阳性（PAS 400）第23页/共36页D PASM染色示系膜染色示系膜区深染区深染 （PASM，400）C PASM染色示外周染色示外周袢分层袢分层 （PASM，400）第24页/共36页E 免疫荧光仅免疫荧光仅C3颗颗粒沉积于血管袢及粒沉积于血管袢及肾小管基底膜肾小管基底膜（400）F 免疫荧光仅免疫荧光仅C3颗粒沉积于系膜区颗粒沉积于系膜区及血
8、管袢及血管袢 （400）第25页/共36页G电镜示毛细血管袢基膜致密层均为均质高电子密度的物质替代，部分呈“腊肠状”改变H 系膜区、上皮侧少量和内皮下较多中高电子密度致密物第26页/共36页诊疗C3肾病为罕见病，目前无标准诊疗流程，仅从临床表现和肾脏病理去鉴别是片面的，应进一步结合补体旁路途径调节因子的水平和基因筛查情况进行评估。其治疗目前无随机双盲队列研究参考，相关报道以个案为主，因此需进一步研究第27页/共36页免疫抑制治疗有报道激素对MPGN治疗有效，但研究为MPGN I型，未区分是C3GN还是Ig/IC介导肾炎。有研究发现激素对DDD没有获益MMFMMF 一13人小型研究，MMF治疗激
9、素抵抗的原发性MPGN，提示蛋白尿及肾功能改善；另一项51人研究，其中MPGN 15人，70%患者部分或全部缓解，中位治疗时间一年；激素+MMF 中位治疗时间40月 儿童MPGN I型 9人中有5人提示完全或部分有效，但是其中持续低C3水平患儿临床症状都没改善；没有DDD患者应用MMF有效的报道CNIsCNIs(环孢素和他克莫司)MPGN部分有效，DDD无长期获益报道CD20CD20单抗 C3NeF阳性应用，个案报道对MPGN I型 13人中11人部分或全部缓解应用利妥昔单抗（其中50%联合应用激素）；2例DDD患者，C3NEF阳性，应用利妥昔没有改善蛋白尿及肾功能，但是应用依库丽单抗有效第2
10、8页/共36页补体靶向治疗PEPE（plasma exchange）个案报道 MPGN I和DDD 21人中17人部分或全部缓解（81%）两个同胞 DDD（CFH突变 SCR4）MPGN I（MCP/CD46突变）输注新鲜冰冻血浆 3年 维持稳定的肾功能。血浆输注不建议诱导治疗依库丽单抗 13例 C3G 个案报道 小的临床试验 10人改善 1人部分反应 2人无效（为C3G/DDD 初始治疗和移植肾 都有C3NEF和基因突变）SC5B-9SC5B-9升高、短病程 效果较好，但并不是总是有效第29页/共36页肾移植DDD 18例中11例复发（61%）C3GN 10例中6例复发（60%）第30页/共
11、36页南京军总 DDD15例 C3GN 39例 均接受多种免疫抑制剂治疗（类固醇激素、MMF、FK-506、CTX、雷公藤等）中位随访时间25.9月 ESRD 5例（9.3%）2例DDD,3例C3GN第31页/共36页第32页/共36页一般治疗：控制血压 ACEI/ARB免疫抑制：C3NEF 自身抗体血浆置换/血浆输注：基因突变抗补体治疗：C3降解产物 C5降解产物 透析：ESRD仍需进一步研究。第33页/共36页预后美国梅奥美国梅奥 队列研究队列研究 1212例例 C3GN 1C3GN 1例发病后例发病后4 4个月个月开始透析，开始透析，2 2例肾移植（一年内复发）、例肾移植（一年内复发）、9 9例肾功例肾功能稳定能稳定法国法国 队列研究队列研究 2929例例DDD 56DDD 56例例C3GN 49C3GN 49例例MPGN I MPGN I 随访随访1010年三组进入年三组进入ESRDESRD比例无明显差别，肾移植比例无明显差别，肾移植复发率复发率 54.5%60%42.8%54.5%60%42.8%第34页/共36页谢 谢！总院：苏州工业园区钟南街92号，景德路院区：苏州市景德路303号第35页/共36页感谢您的观看！第36页/共36页