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1、1自我介绍自我介绍王丽丽王丽丽 学历：学历：1985年获清华大学化学学士学位年获清华大学化学学士学位 工作经验：工作经验：13年年-葛兰素制药（重庆），葛兰素制药（重庆），4年，年，QA 经理经理-武田制药（天津），武田制药（天津），1年，年，QA 经理经理-1998年至今年至今,拜耳医药保健有限公司，拜耳医药保健有限公司，QA&QC高级经理高级经理第1页/共96页2拜耳医药保健有限公司质量保证系统拜耳医药保健有限公司质量保证系统原则原则质量保证系统是以确保药品质量保证系统是以确保药品一贯地一贯地符合其质量要求为目标的一系列活符合其质量要求为目标的一系列活动的总和。动的总和。建立全面有效的质量
2、保证系统，以避免生产及服务上的失误及员工工建立全面有效的质量保证系统，以避免生产及服务上的失误及员工工作中的风险。它有效保护了消费者、公司和员工免受经济损失及法律作中的风险。它有效保护了消费者、公司和员工免受经济损失及法律责任。责任。基础基础中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品生产质量管理规范中华人民共和国药品生产质量管理规范中华人民共和国药典中华人民共和国药典BHC AG生命科学生命科学GMP手册、方针、指南手册、方针、指南欧洲药典欧洲药典当产品涉及出口时，相关国家的规定，如日本当产品涉及出口时，相关国家的规定，如日本GMP及澳大及澳大利亚利亚TGA GMP第2
3、页/共96页3质量保证管理职责质量保证管理职责工厂厂长工厂厂长质量控制部经理质量控制部经理生产部经理生产部经理工程部经理工程部经理物流部经理物流部经理采购部经理采购部经理行政、后勤部负责人行政、后勤部负责人GMP部经理部经理 生产、包装药品及对药品进行理化、微生物的控制，对生产及试验设备包括计算机系生产、包装药品及对药品进行理化、微生物的控制，对生产及试验设备包括计算机系统进行设计、安装维护及对药品质量有影响的因素进行管理是拜耳管理人员的主要任统进行设计、安装维护及对药品质量有影响的因素进行管理是拜耳管理人员的主要任务。务。根据个人经历、经验根据个人经历、经验及相关的法律要求，及相关的法律要求
4、，制定出每个管理人员制定出每个管理人员的职责！的职责！变更管理部变更管理部项目管理部项目管理部第3页/共96页4拜耳医药保健有限公司拜耳医药保健有限公司GMP体系体系 中国中国GMP规定规定 拜耳全球拜耳全球 GMP 手册、政策及指南手册、政策及指南 国际通用药典的有关要求国际通用药典的有关要求 日本日本GMP 澳大利亚澳大利亚TGA GMP第4页/共96页5 第一章第一章:通则通则第二章第二章:人员人员 第三章第三章:厂房厂房 第四章第四章:设备设备 第五章第五章:清洁与卫生清洁与卫生 第六章第六章:原料、辅料和包装材料原料、辅料和包装材料 第七章第七章:生产管理生产管理 第八章第八章:包装
5、和标签包装和标签 第九章第九章:文件管理文件管理 第十章第十章:质量管理质量管理 第十一章第十一章:自检自检 第十二章第十二章:销售记录销售记录 第十三章第十三章:投诉和药物不良反应报告投诉和药物不良反应报告标准操作规程标准操作规程 (SOP)结构结构-441 SOPsSOP系统章节的系统章节的组织以中国的组织以中国的GMP为准为准(1992版版)第5页/共96页6GMP 文件结构文件结构v标准操作规程标准操作规程一般文件一般文件：与产品无关与产品无关v验证总计划及设施、系统、设备、程序及房间验验证总计划及设施、系统、设备、程序及房间验证文件证文件v工厂基本介绍工厂基本介绍专用文件专用文件：与
6、产品有关与产品有关v产品生产标准及批生产记录母件产品生产标准及批生产记录母件v产品、物料质量标准和分析方法产品、物料质量标准和分析方法v政府注册文件政府注册文件v产品工艺验证文件及清洁验证文件产品工艺验证文件及清洁验证文件第6页/共96页7GMP记录记录验证记录验证记录批生产记录批生产记录批产品、原辅料、包装材料检验记录批产品、原辅料、包装材料检验记录员工培训记录员工培训记录设备记录簿，包括使用、清洁、维护和保养、校准设备记录簿，包括使用、清洁、维护和保养、校准变更申请、批准记录变更申请、批准记录环境监测记录及年度总结环境监测记录及年度总结稳定性考察试验记录统计及总结稳定性考察试验记录统计及总
7、结产品年度质量总结产品年度质量总结顾客投诉记录顾客投诉记录清洁记录清洁记录留样记录留样记录生产商考察及审查记录生产商考察及审查记录第7页/共96页8产品年度质量回顾产品年度质量回顾目的目的目的目的 确定一年内生产产品的质量趋势确定一年内生产产品的质量趋势 必要时采取措施必要时采取措施 可作为生产工艺的回顾性验证可作为生产工艺的回顾性验证 12个月生产的所有批次的清单个月生产的所有批次的清单 IPC数据的评估（片重、硬度、崩解、脆碎度、蓝浴等）数据的评估（片重、硬度、崩解、脆碎度、蓝浴等）偏差报告（原因偏差报告（原因/解释、技术评估、措施、决定）解释、技术评估、措施、决定）变更变更 拒收和返工（
8、原因、措施和决定）拒收和返工（原因、措施和决定）检验数据的总结及评估检验数据的总结及评估 超标结果的调查（超标结果的调查（OoSOoS）稳定性研究数据的评估（稳定性研究数据的评估（FUS,AS,Long Term)FUS,AS,Long Term)技术投诉技术投诉 质量标准和检验程序的正确性质量标准和检验程序的正确性 结论，如工艺是否处于验证的状态，需要采取哪些修正及结论，如工艺是否处于验证的状态，需要采取哪些修正及 预防性措施（预防性措施（CAPA)CAPA)内容内容内容内容生产部生产部质量部质量部第8页/共96页9 目的目的 对在生产过程中发生的差异、难以解释的不符合产对在生产过程中发生的
9、差异、难以解释的不符合产品质量要求的缺陷，采取慎重而可靠的处理是品质量要求的缺陷，采取慎重而可靠的处理是GMP质质量管理制度的一个重要方面，应对此差异进行彻底调量管理制度的一个重要方面，应对此差异进行彻底调查，并对结论和改进措施进行记录和跟踪查，并对结论和改进措施进行记录和跟踪。偏差管理偏差管理第9页/共96页10 责任责任 生产主管负责报告与生产相关的偏差；生产主管负责报告与生产相关的偏差；当监测结果超出限定范围时，实验室负责人负责提出差异报告；当监测结果超出限定范围时，实验室负责人负责提出差异报告；如纯化水或尘埃粒子数如纯化水或尘埃粒子数 当计量仪器校准不合格或维护超出时间限制时，工程部主
10、管负责提当计量仪器校准不合格或维护超出时间限制时，工程部主管负责提 出差异报告；由工程、生产、出差异报告；由工程、生产、QAQA经理共同进行风险评估，以确定对所生产经理共同进行风险评估，以确定对所生产 的产品质量的影响。的产品质量的影响。生产部经理负责确认是否涉及注册内容，是否同意生产主管已采取生产部经理负责确认是否涉及注册内容，是否同意生产主管已采取 的措施及需要追加的措施；的措施及需要追加的措施；QAQA部经理负责给出评估，负责给出是否需要采取更进一步措施；部经理负责给出评估，负责给出是否需要采取更进一步措施；当偏差与其他部门有关时，相应部门负责人应提出处理意见。当偏差与其他部门有关时，相
11、应部门负责人应提出处理意见。第10页/共96页11 当与下列规定发生差异时，必须立即报告并作相应记录当与下列规定发生差异时，必须立即报告并作相应记录当与下列规定发生差异时，必须立即报告并作相应记录当与下列规定发生差异时，必须立即报告并作相应记录（1 1）批记录中规定的生产指令（特别是批记录中规定的生产指令（特别是IPCIPC试验失败）试验失败）（2 2）SOPSOP的相关规定，及在生产过程中，发现生产设备异常、的相关规定，及在生产过程中，发现生产设备异常、IPCIPC设备异常或使用的生产物料出现异常设备异常或使用的生产物料出现异常（3 3）重大事件重大事件 （4 4）监测报告监测报告 v 在批
12、产品放行之前，差异报告必须得到审批。在批产品放行之前，差异报告必须得到审批。v 所有有关差异报告的文件，必须成为批记录的一部分。所有有关差异报告的文件，必须成为批记录的一部分。第11页/共96页12 当发生下列事件或结果时，必须填写差异报告当发生下列事件或结果时，必须填写差异报告当发生下列事件或结果时，必须填写差异报告当发生下列事件或结果时，必须填写差异报告 1）IPC试验失败试验失败 10）纯化水供水系统）纯化水供水系统 2）IPC设备异常设备异常 11）监测结果超出规定限度）监测结果超出规定限度 3）生产设备或设施异常生产设备或设施异常 12）在生产）在生产/包装区域发现昆虫包装区域发现昆
13、虫 4）功能测试失败功能测试失败 13）计量仪器的校准不合格）计量仪器的校准不合格 5）物料衡算和物料衡算和/或产率结果超标或产率结果超标 14）超出时限的维护）超出时限的维护 6）配方错误配方错误 15）一批内设备连续停止超过）一批内设备连续停止超过3小时小时 7）操作失误操作失误 16）一批内设备同一故障停止超过）一批内设备同一故障停止超过3次次 8）生产环境异常生产环境异常 17）其他重大事件和结果）其他重大事件和结果 9）缺少生产文件缺少生产文件 第12页/共96页13 每一份差异报告中，相关责任人必须给出下列信息每一份差异报告中，相关责任人必须给出下列信息每一份差异报告中，相关责任人
14、必须给出下列信息每一份差异报告中，相关责任人必须给出下列信息 1）产品物料号和产品名称产品物料号和产品名称 8）发生差异）发生差异/失败的可能原因或解释失败的可能原因或解释2）批号批号 9）差异在药物的风险性中的分类）差异在药物的风险性中的分类3）偏差发现者）偏差发现者 10）陈述是否影响其他的批次）陈述是否影响其他的批次 4）发现了什么偏差）发现了什么偏差 11）生产主管通知的人员）生产主管通知的人员 5）偏差发现的时间和日期）偏差发现的时间和日期 12）通知的时间和日期）通知的时间和日期 6）向主管报告偏差的时间和日期）向主管报告偏差的时间和日期 13）生产是否停止）生产是否停止 7）差异
15、）差异/失败的详细描述失败的详细描述 14）最初采取的措施）最初采取的措施 第13页/共96页14 *差异是否影响注册内容差异是否影响注册内容 *是否同意已采取的措施是否同意已采取的措施 *如需要，如需要，其他追加措施其他追加措施生产部经理必须给出下列信息：生产部经理必须给出下列信息：QA部经理必须给出一份综述部经理必须给出一份综述，包括：包括：*差异是否影响产品质量差异是否影响产品质量 *对本批产品需要采取的追加措施对本批产品需要采取的追加措施 *防止这类差异今后再次发生的措施防止这类差异今后再次发生的措施 当涉及到工程部、采购部或物流管理部等部门时：当涉及到工程部、采购部或物流管理部等部门
16、时：*各部门经理必须就涉及到本部门部分的内容给出意见和相应的措施各部门经理必须就涉及到本部门部分的内容给出意见和相应的措施 第14页/共96页15每个差异报告每个差异报告每个差异报告每个差异报告“完成日期完成日期完成日期完成日期”的规定的规定的规定的规定 v 正常情况下，即跟踪行动在我们的控制能力内，正常情况下，即跟踪行动在我们的控制能力内，“完成日期完成日期”为为15个个 日历日日历日。v 特殊情况下，如需要投资或设备的零配件需要订购时，特殊情况下，如需要投资或设备的零配件需要订购时，“完成日期完成日期”可以根据不同情况而制定，但可以根据不同情况而制定，但不应超过不应超过4个月个月。v 每个
17、偏差报告的每个偏差报告的“完成日期完成日期”应在偏差报告数据库中记录。应在偏差报告数据库中记录。v QA经理须在完成的差异报告上经理须在完成的差异报告上签字确认签字确认，表示确认相应措施已经，表示确认相应措施已经 落实落实。第15页/共96页16为防止再次发生同样的差异为防止再次发生同样的差异为防止再次发生同样的差异为防止再次发生同样的差异 QA相关员工每周对措施的落实情况进行追踪相关员工每周对措施的落实情况进行追踪 生产、工程、生产、工程、QA/QC及工厂厂长在每两个月的质量会议上商讨对悬及工厂厂长在每两个月的质量会议上商讨对悬 而未决及未按期落实的措施。而未决及未按期落实的措施。第16页/
18、共96页17环境监测环境监测环境监测环境监测符合以下规定符合以下规定符合以下规定符合以下规定:+中国中国中国中国 GMP(1998)GMP(1998)及其附录及其附录及其附录及其附录+拜耳总部拜耳总部拜耳总部拜耳总部GMPGMP政策文件政策文件政策文件政策文件+拜耳总部拜耳总部拜耳总部拜耳总部GMPGMP指导文件指导文件指导文件指导文件+工厂内部的工厂内部的工厂内部的工厂内部的 SOPs SOPs 监测监测第17页/共96页18为什么对环境进行监测为什么对环境进行监测?（1）确定环境达到指定的标准确定环境达到指定的标准检测出环境的变化情况检测出环境的变化情况当环境有不良变化倾向时当环境有不良变
19、化倾向时,确保及时采取适当措施以阻止或改变确保及时采取适当措施以阻止或改变监测结果超标时，对期间生产的产品批次进行追踪及风险评估。监测结果超标时，对期间生产的产品批次进行追踪及风险评估。第18页/共96页19为什么对环境进行监测为什么对环境进行监测?（2）中国中国 GMP(1998)第第 3章章,第第15款和附录款和附录:洁净室洁净室(区区)内空气的微生物和尘粒数应内空气的微生物和尘粒数应定期监测定期监测，监测结果应记录存档。，监测结果应记录存档。中国中国 GMP(1998)第第 3章章,第第26款款:仓储区要保持清洁和干燥。照明、通风等设施及温度、湿度的控制应符合储仓储区要保持清洁和干燥。照
20、明、通风等设施及温度、湿度的控制应符合储存要求并存要求并定期监测定期监测。GMP要求要求:第19页/共96页20为什么对环境进行监测为什么对环境进行监测?（3）中国中国GMP 1998 第第3章章:厂房与设施厂房与设施厂房厂房:环境整洁、布局合理，不互相妨碍环境整洁、布局合理，不互相妨碍(贮存区和生产区有足够的空间贮存区和生产区有足够的空间)设施设施:设计和安装防止昆虫和其他动物进入的设施设计和安装防止昆虫和其他动物进入的设施J充足的照明充足的照明J空气净化空气净化J压差压差J温度和湿度温度和湿度J水池和地漏水池和地漏J人员及物料出入人员及物料出入J防尘和捕尘设施防尘和捕尘设施J与产品直接接触
21、的空气与产品直接接触的空气J仓储区保持清洁和干燥仓储区保持清洁和干燥J称量室和配料室称量室和配料室J检验室和留样室检验室和留样室J仪器专用室仪器专用室特殊要求特殊要求特殊要求特殊要求洁净区的要求洁净区的要求洁净区的要求洁净区的要求一般要求一般要求一般要求一般要求第20页/共96页21在在BHC药厂监测什么药厂监测什么?+生产区生产区(CCD,E,F)+库房库房+微生物实验室微生物实验室+取样间取样间+试剂库试剂库+纯化水系统纯化水系统+自来水自来水+压缩空气系统压缩空气系统+人员人员压差压差温度温度相对湿度相对湿度尘埃粒子数尘埃粒子数微生物微生物(空气空气,表面表面,压缩空气压缩空气,水池水池
22、&地漏地漏)物理化学检测物理化学检测层流装置层流装置 风速风速体检体检(SOP2-003,TU.60)第21页/共96页22微生物监测的行动限度微生物监测的行动限度(Action Limit)定义定义定义定义:微生物超过一定数量（法定、内部限度取严者）微生物超过一定数量（法定、内部限度取严者）微生物超过一定数量（法定、内部限度取严者）微生物超过一定数量（法定、内部限度取严者）必须采取纠正措施必须采取纠正措施必须采取纠正措施必须采取纠正措施取样点及周围环境的直观检查取样点及周围环境的直观检查取样点及周围环境的直观检查取样点及周围环境的直观检查清洁取样点及周围环境清洁取样点及周围环境清洁取样点及周
23、围环境清洁取样点及周围环境特定的改正措施特定的改正措施特定的改正措施特定的改正措施当检测结果超出行动限度时当检测结果超出行动限度时当检测结果超出行动限度时当检测结果超出行动限度时:立即立即立即立即报告厂长，生产部经理报告厂长，生产部经理报告厂长，生产部经理报告厂长，生产部经理，工程部经理和工程部经理和工程部经理和工程部经理和QA QA 经理，并填写差异报告经理，并填写差异报告经理，并填写差异报告经理，并填写差异报告 “即时改正措施即时改正措施即时改正措施即时改正措施”2 2个工作日内重新取样个工作日内重新取样个工作日内重新取样个工作日内重新取样 连续连续连续连续3 3个工作日内取样个工作日内取
24、样个工作日内取样个工作日内取样3 3次次次次 调查所有可能受影响的批次调查所有可能受影响的批次调查所有可能受影响的批次调查所有可能受影响的批次 后续措施后续措施后续措施后续措施第22页/共96页23微生物监测的报警限度（微生物监测的报警限度（Alert Limit）（）（1）定义定义定义定义:低于行动限度低于行动限度低于行动限度低于行动限度表明系统与通常情况有潜在的偏差表明系统与通常情况有潜在的偏差表明系统与通常情况有潜在的偏差表明系统与通常情况有潜在的偏差低于报警限度：不必采取其它措施低于报警限度：不必采取其它措施低于报警限度：不必采取其它措施低于报警限度：不必采取其它措施高于报警限度：重复
25、取样高于报警限度：重复取样高于报警限度：重复取样高于报警限度：重复取样连续连续连续连续3 3次高于：按超出行动限度处理次高于：按超出行动限度处理次高于：按超出行动限度处理次高于：按超出行动限度处理当检测结果超出报警限度时当检测结果超出报警限度时当检测结果超出报警限度时当检测结果超出报警限度时:立即立即立即立即报告相关部门经理报告相关部门经理报告相关部门经理报告相关部门经理5 5个工作日内重新取样个工作日内重新取样个工作日内重新取样个工作日内重新取样第23页/共96页24微生物监测的报警限度（微生物监测的报警限度（Alert Limit）（2）根据历史数据计算报警限度根据历史数据计算报警限度根据
26、历史数据计算报警限度根据历史数据计算报警限度 为新系统或没有历史数据的系统定义报警限度为新系统或没有历史数据的系统定义报警限度为新系统或没有历史数据的系统定义报警限度为新系统或没有历史数据的系统定义报警限度Action levelAction levelAlert level(5%resultsAlert level(5%results)100B BAction levelAction levelAlert level(50%action level)Alert level(50%action level)A A10第24页/共96页25微生物监测的报警限度（微生物监测的报警限度（Alert
27、Limit）（3）计算方法计算方法计算方法计算方法:CCE CCE 空气检测空气检测空气检测空气检测:6 6个采样点个采样点个采样点个采样点,检测频率：每季度检测频率：每季度检测频率：每季度检测频率：每季度两年检测数据两年检测数据两年检测数据两年检测数据:4848个个个个48 48*5%=2.4*5%=2.4 趋大取整趋大取整趋大取整趋大取整 3 3第第第第3 3高的检测结果高的检测结果高的检测结果高的检测结果序号序号1 12 23 34 444444545464647474848结果结果(菌落数菌落数/皿皿)2525242419191818101010105 50 00 0报警限度报警限度报
28、警限度报警限度第25页/共96页26!避免为较差的系统设置过宽的报警限度避免为较差的系统设置过宽的报警限度避免为较差的系统设置过宽的报警限度避免为较差的系统设置过宽的报警限度!防止不能起到报警应有的作用防止不能起到报警应有的作用防止不能起到报警应有的作用防止不能起到报警应有的作用!避免为良好的系统设置过严的报警限度避免为良好的系统设置过严的报警限度避免为良好的系统设置过严的报警限度避免为良好的系统设置过严的报警限度!防止不必要的过早报警防止不必要的过早报警防止不必要的过早报警防止不必要的过早报警微生物监测的报警限度（微生物监测的报警限度（Alert Limit）（4）限制条件限制条件限制条件限
29、制条件:不得低于行动限度的不得低于行动限度的 10%不得高于行动限度的不得高于行动限度的 50%不包括以下情况不包括以下情况不包括以下情况不包括以下情况:超标准数据、不可计数数据、验证初级阶段的数据超标准数据、不可计数数据、验证初级阶段的数据超标准数据、不可计数数据、验证初级阶段的数据超标准数据、不可计数数据、验证初级阶段的数据第26页/共96页27!如果检测方法改变如果检测方法改变如果检测方法改变如果检测方法改变!每两年，根据两年的历史数据更新每两年，根据两年的历史数据更新每两年，根据两年的历史数据更新每两年，根据两年的历史数据更新!必要时，根据最近一年的数据更新必要时，根据最近一年的数据更
30、新必要时，根据最近一年的数据更新必要时，根据最近一年的数据更新!及时报告相关部门并记录及时报告相关部门并记录及时报告相关部门并记录及时报告相关部门并记录微生物监测的报警限度（微生物监测的报警限度（Alert Limit）（5）文件记录文件记录文件记录文件记录:检测结果超出报警限度时检测结果超出报警限度时以下情况下，调整报警限度以下情况下，调整报警限度第27页/共96页28微生物监测的不良趋势微生物监测的不良趋势定义：定义：定义：定义：系统或区域失控系统或区域失控系统或区域失控系统或区域失控一系列行动限度的超出一系列行动限度的超出一系列行动限度的超出一系列行动限度的超出有影响产品质量的可能有影响
31、产品质量的可能有影响产品质量的可能有影响产品质量的可能当发生不良趋势时当发生不良趋势时当发生不良趋势时当发生不良趋势时:记录监测结果记录监测结果记录监测结果记录监测结果 填写偏差报告填写偏差报告填写偏差报告填写偏差报告 立即报告厂长、生产部经理、工程部经理和立即报告厂长、生产部经理、工程部经理和立即报告厂长、生产部经理、工程部经理和立即报告厂长、生产部经理、工程部经理和QAQA经理经理经理经理 保持可能受影响的批次处于待验状态保持可能受影响的批次处于待验状态保持可能受影响的批次处于待验状态保持可能受影响的批次处于待验状态第28页/共96页29人员人员健康检查健康检查第29页/共96页30监测数
32、据回顾监测数据回顾“在每一年的开始在每一年的开始,进行对上一年度的所有监测数据的回顾进行对上一年度的所有监测数据的回顾.年度回顾报告需要年度回顾报告需要QA经理批准，经理批准，并分发给工厂管理组成员并分发给工厂管理组成员.”-SOP年度监测回顾年度监测回顾第30页/共96页31监测结果年度回顾之图例监测结果年度回顾之图例第31页/共96页32产品的质量和生产是不变的，并且符合注册标准产品的质量和生产是不变的，并且符合注册标准 应满足所有的法规应满足所有的法规 针对药品相关正式的方针和法规，任何药品生产厂都应执行与针对药品相关正式的方针和法规，任何药品生产厂都应执行与药品制造过程有关的变更管理系
33、统，以保证产品产生的各个环节，药品制造过程有关的变更管理系统，以保证产品产生的各个环节，所有产品的相关变更被及时运行，批准，回顾和记录所有产品的相关变更被及时运行，批准，回顾和记录,以确保：以确保：并且，变更管理系统应确保产品的性质保持不变并且，变更管理系统应确保产品的性质保持不变。变更管理变更管理目的目的目的目的 第32页/共96页33上市上市v新产品新产品v新的包装规格新的包装规格v新规格（含量）新规格（含量）撤销撤销v产品产品v特定的包装规格特定的包装规格v特定的规格（含量）特定的规格（含量）其它其它v 变更所涉及到的范围变更所涉及到的范围变更所涉及到的范围变更所涉及到的范围 第33页/
34、共96页34其它其它v产品外观产品外观v产品的成份组成产品的成份组成/质量标准质量标准/有效期有效期v产品的生产工艺和生产过程产品的生产工艺和生产过程v取样、分析检测方法取样、分析检测方法/放行程序放行程序v初级包装材料初级包装材料v成品、半成品、原辅料和初级、次级包装材料生产商的成品、半成品、原辅料和初级、次级包装材料生产商的变更变更v包装材料设计样稿和内容的变更包装材料设计样稿和内容的变更v其它在政府注册、备案的技术文件的变更其它在政府注册、备案的技术文件的变更v技术变更技术变更第34页/共96页35v变更管理协调员变更管理协调员变更后续行动的执行变更后续行动的执行v行动列表上变更行动的执
35、行人行动列表上变更行动的执行人v变更行动的执行人变更行动的执行人v申请者申请者变更的发起变更的发起变更过程中的协调工作，文件管理及变更行动的跟踪变更过程中的协调工作，文件管理及变更行动的跟踪变更行动的反馈变更行动的反馈变更可能涉及到的部门变更可能涉及到的部门v公司中各个部门公司中各个部门变更执行过程中各部门的职责变更执行过程中各部门的职责变更执行过程中各部门的职责变更执行过程中各部门的职责 第35页/共96页36提交变更申请提交变更申请给出变更申请编号给出变更申请编号发放变更申请表给相关部门发放变更申请表给相关部门相关部门给出各部门的反馈信息相关部门给出各部门的反馈信息变更申请是否批准变更申请
36、是否批准准备变更行动列表准备变更行动列表行动的落实行动的落实变更的完成变更的完成变更全过程的批准变更全过程的批准变更全过程完成的反馈变更全过程完成的反馈变更执行情况的跟踪变更执行情况的跟踪变更程序的流程变更程序的流程变更程序的流程变更程序的流程 第36页/共96页37将变更申请表提交给变更管理协调员申请者发放变更申请编号变更管理协调员发放变更申请表给相关部门变更管理协调员将信息反馈给变更管理协调员与变更有关的部门给出是否同意的答复+列出相关行动与变更有关的部门提出变更申请申请者发放：获得批准的变更申请+行动列表变更管理协调员基本信息+批准+行动列表变更管理协调员执行变更相关部门根据行动列表跟踪
37、变更执行情况变更管理协调员变更行动完成通知相关部门行动已经完成变更管理协调员最终批准QA经理变更生效的反馈相关部门批准批准是是不批准不批准否否变更程序管理流程图变更程序管理流程图变更程序管理流程图变更程序管理流程图 第37页/共96页38实现变更所需考虑的相关行动：实现变更所需考虑的相关行动：验证验证稳定性研究稳定性研究修改修改SOP或相关文件或相关文件员工培训等员工培训等举例：举例：对于初级包装材料生产商的变更，应考虑的相关变更行动有：变更批准前的行动变更批准前的行动变更批准前的行动变更批准前的行动 第38页/共96页39 职责：职责：范围：机器、技术设备和建筑物的技术改变范围：机器、技术设
38、备和建筑物的技术改变v 变更的发起变更的发起 工程部及工程部及机器、技术设备和建筑物的使用部门机器、技术设备和建筑物的使用部门v 变更执行变更执行 工程部工程部v 变更可能涉及到的部门变更可能涉及到的部门 使用部门，工程部，质量部和其它相关部门使用部门，工程部，质量部和其它相关部门 任务或措施：任务或措施：v 再确认再确认v 再验证再验证v 校准校准 v 风险评估风险评估技术变更技术变更技术变更技术变更 第39页/共96页40变更管理实例变更管理实例 变更尼膜同素片的IPC硬度从70120N 变更至 90140N（变更号：（04）028）对拜新同30mg进口成品的公司办公室搬迁的变更（变更号：
39、（05）001）变更散力痛10片/盒的注册证从上海罗氏变更至拜耳（变更号：（05）010）多吉美在中国的上市（变更号：（06）005）变更有效期的计算方法（变更号：（06）012）根据24号令变更拜唐苹包装材料的设计（变更号：（06）023）按照总部CCDS15的要求更改拜新同片（当地分装）的说明书（变更号：（06）120）第40页/共96页41稳定性研究的类型稳定性研究的类型稳定性研究的类型稳定性研究的类型稳定性研究稳定性研究第41页/共96页42长期稳定性研究长期稳定性研究长期稳定性研究长期稳定性研究批的选择批的选择 在中国注册的新产品 前3个试验批（小批量），仅用于注册目的变更要求贮存条
40、件贮存条件由于中国被定义为气候区II，因此贮存条件为25C 2C,60%RH 5%RH如果产品在其它国家上市销售，那么应按照那个国家的气候区制定标准 贮存条件。试验间隔试验间隔0,3,6,9,12,18,24,36,48,60个月第42页/共96页43长期稳定性确认研究长期稳定性确认研究长期稳定性确认研究长期稳定性确认研究批的选择批的选择新产品在市场的投放 大批量生产的前3批，可在获得产品批准文号前开始，也可在其后开始。贮存条件贮存条件由于中国被定义为气候区II，因此贮存条件为25C 2C,60%RH 5%RH如果产品在其它国家上市销售，那么应按照那个国家的气候区制定标准贮存条件。试验间隔试验
41、间隔0,3,6,9,12,18,24,36,48,60个月第43页/共96页44加速稳定性研究加速稳定性研究加速稳定性研究加速稳定性研究(AS)AS)贮存条件贮存条件在中国常规贮存条件为:40C 2C,75%RH 5%RH当6个月的稳定性试验结果超过有效期质量标准的规定，则应在中间条件下进一步做加速 稳定性试验（中间试验）:30C 2C,65%RH 5%RH 试验间隔试验间隔至少 4 个时间点：0,1，2，3月，用于批准变更时内部决定的依据。0,1,2,3,6月，用于官方注册。批的选择批的选择当产品批准文号为试生产，则大批量生产的前3批必须做加速稳定性试验。用于在中国SFDA注册的，试生产的前
42、3批（小批量）必须做加速稳定性试验。变更要求第44页/共96页45跟踪稳定性研究跟踪稳定性研究跟踪稳定性研究跟踪稳定性研究(FUS)FUS)批的选择批的选择单一规格产品-每年一批；如果批次100，则每年两批-发生变更或差异时多规格，且贮存条件相同的产品-每个规格至少一批-如果已有稳定性数据的支持（没有显著变更），那么可每年轮换一个规格来做。贮存条件贮存条件 由于中国被定义为气候区II，因此贮存条件为:25C 2C,60%RH 5%RH如果产品在其它国家上市销售，那么应按照那个国家的气候区制定标准贮存条件。试验间隔试验间隔 至少每年应进行该试验：如0,12,24,36,60月或有效期结束时。要保
43、证最少做4个点。如果产品处方中活性成分不稳定，那么需要增加0至24个月间的取样点。如：0,6,12,18,24月。第45页/共96页46发生变更时的稳定性研究发生变更时的稳定性研究发生变更时的稳定性研究发生变更时的稳定性研究 （1 1）编编号号变更变更研究类型编号研究类型编号加速试验加速试验长期试验长期试验1 1生产地点的变更生产地点的变更 相同设备（相同设计及操作规则）相同设备（相同设计及操作规则）无无跟踪稳定性试验跟踪稳定性试验 不同设备（不同设计及操作规则）不同设备（不同设计及操作规则）1 12 22 2生产工艺的变更生产工艺的变更 规模（因子规模（因子22）1 12 2 规模（因子规模
44、（因子22）无无跟踪稳定性试验跟踪稳定性试验 工艺（如制粒、混合顺序）工艺（如制粒、混合顺序）1 12 不同来源的药物原料不同来源的药物原料1 1跟踪稳定性试验跟踪稳定性试验 不同来源的非活性成分（对溶出和不同来源的非活性成分（对溶出和崩解有影响）崩解有影响）1 12 2 原料的合成路线变更原料的合成路线变更研究类型根据药物本身可行性研究研究类型根据药物本身可行性研究 药物原料的物理参数变更（如粒径药物原料的物理参数变更（如粒径）3 3再加工的变更再加工的变更1 12 24 4包装工艺的变更包装工艺的变更无无跟踪稳定性试验跟踪稳定性试验 第46页/共96页47发生变更时的稳定性研究发生变更时的
45、稳定性研究发生变更时的稳定性研究发生变更时的稳定性研究 （2 2）5 5成份的变更成份的变更 相同成份新增规格，形状或大小变化相同成份新增规格，形状或大小变化1 12*2*相同活性成份，不同比例相同活性成份，不同比例1 12 2 增加或去除次要非活性成份（如色素）增加或去除次要非活性成份（如色素）1 1（+光稳定性）光稳定性）跟踪稳定性试验跟踪稳定性试验（生产的最初（生产的最初2 2批）批）防腐剂的变更防腐剂的变更1 1（+防腐剂挑战试防腐剂挑战试验）验）3 3 不同成份（如对体外的溶出有影响）不同成份（如对体外的溶出有影响）1 13 36 6初级包装的变更初级包装的变更6.16.1固体口服制
46、剂固体口服制剂 相同材料、包装规格的增减相同材料、包装规格的增减无无跟踪稳定性试验跟踪稳定性试验*新包装材料，透湿性至少与现有的材料相同新包装材料，透湿性至少与现有的材料相同1 1跟踪稳定性试验跟踪稳定性试验（生产的最初（生产的最初2 2批）批）新包装材料，透湿性高于现有材料新包装材料，透湿性高于现有材料1 12 2 包材组成的变更（如更换塑料类型）包材组成的变更（如更换塑料类型）1 12 26.26.2非口服制剂非口服制剂 相同材料，包装规格的增减相同材料，包装规格的增减1 1跟踪稳定性试验跟踪稳定性试验*变更橡胶塞变更橡胶塞1 12 2 变更组成变更组成 （玻璃瓶或塑料瓶类型）（玻璃瓶或塑
47、料瓶类型）1 12 2 材料的变更材料的变更 （如从玻璃瓶到塑料瓶）（如从玻璃瓶到塑料瓶）1 12 2*同类或相关的批次可以使用同类或相关的批次可以使用。第47页/共96页48发生变更时的稳定性研究发生变更时的稳定性研究发生变更时的稳定性研究发生变更时的稳定性研究 （3 3）变更后的稳定性研究类型变更后的稳定性研究类型类型编类型编号号存储条件存储条件批数批数测试时间测试时间需提交的最少需提交的最少数据数据备注备注140/751+原始原始类型类型0,1,2,3月月3月月比较加速试验（至少是试生产的批量）比较加速试验（至少是试生产的批量）225/6030/8040/753*0,6,12,24,36
48、,48,60,月月0,6,12,24,36,48,60,月月0,3,6月月6月月进行中稳定性研究进行中稳定性研究（尽可能是生产规模的批量，如不是，至（尽可能是生产规模的批量，如不是，至少是试生产的批量）少是试生产的批量）325/6030/8040/753*0,6,12,24,36,48,60,月月0,6,12,24,36,48,60,月月0,3,6月月12月月6月月425/6030,12,24,36,60,月月进行中进行中生产批次生产批次*如已存在批准的已知药物的稳定性资料，如已存在批准的已知药物的稳定性资料，2 2批即可批即可。第48页/共96页49试验项目试验项目试验项目试验项目 试验参数
49、试验参数 试验应包含那些在贮存条件变化时可能影响质量的敏感参数。试验参数范围应包含适 当的物理、化学、生物学和微生物学的稳定性和其它相关的质量参数。-物理物理化学特性化学特性 外观（所有产品）显微镜图片（均匀性，粒径及粒径分布）（膏剂）pH值（凝胶剂、膏剂）折射率（液体制剂）崩解（片剂）溶出或释放度（片剂，胶囊剂）相对湿度或水分（片剂）分层（膏剂）-含量（所有产品）含量（所有产品）-降解产物（所有产品）降解产物（所有产品）-防腐剂（如果有）防腐剂（如果有）-微生物限度：研究的开始和末尾（所有产品）微生物限度：研究的开始和末尾（所有产品）第49页/共96页50稳定性考察举例稳定性考察举例：达喜前
50、三批（批号：103191、131192、131193）的长期确认稳定性试验(On-going Stability)（稳定性试验号：114、115、116）变更辅料干燥玉米淀粉的生产商从Cerestar至Roquette，涉及到成品拜唐苹50mg的跟踪稳定性(FUS)（稳定性试验号：1000165）出口日本产品美克软膏的日本铝管改为本地供应商，涉及的加速试验（AS）及跟踪稳定性考察（稳定性试验号：1000174（对比）、1000175）力度伸管帽中干燥剂的更换，涉及的加速试验（AS）（稳定性试验号：1000184（对比）、1000185）及跟踪稳定性考察第50页/共96页51生产商管理相关法规生