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1、影响药物治疗地位的决定因素影响药物治疗地位的决定因素循证医学循证医学循证医学循证医学 证据证据证据证据 不良反应不良反应不良反应不良反应效益效益效益效益/费用费用费用费用治疗治疗治疗治疗持续性持续性持续性持续性禁忌症禁忌症禁忌症禁忌症第1页/共47页STONE 安全与有效性安全与有效性INSIGHT 高血压人群获益高血压人群获益PRESERVE 逆转左室肥厚逆转左室肥厚 J-MIND 减缓糖尿病肾病进展减缓糖尿病肾病进展 ENCORE 血管内皮保护血管内皮保护JMIC-B 冠心病人群获益冠心病人群获益ACTION 冠心病人群获益冠心病人群获益NICE-combi 保护肾功能，保护肾功能，减少蛋
2、白尿减少蛋白尿ADVANCE-combi 优化的联合方案优化的联合方案 i-TECHO晨峰血压控制晨峰血压控制 TALENT优化的降压方案优化的降压方案1996199620002000偱证引导的指南变迁偱证引导的指南变迁20012001200320032004200420052005200620062007200720092009CCB研究研究为指南的修订提供循证基础为指南的修订提供循证基础第2页/共47页国际降压治疗指南的变迁JNC 1 7ESC/ESHBHSWHO/ISH JSH2003 20071977 20032001 20062003 20072000 2004 2009第3页/共4
3、7页JNC指南推荐的降压治疗起始药物指南推荐的降压治疗起始药物指南制定年份推荐药物JNC 11977噻嗪类利尿剂JNC 21980利尿剂JNC 31984噻嗪类利尿剂或阻滞剂JNC 41988噻嗪类利尿剂 或 阻滞剂 或 CCB 或 ACEIJNC 51993利尿剂或阻滞剂JNC 61997利尿剂或阻滞剂JNC 72003噻嗪类利尿剂，单药治疗或与ACEI、ARB、阻滞剂或 CCB 联合治疗JNC 82009?CCB的治疗地位？第4页/共47页JNC-7 CCB的地位提升的地位提升利尿剂-阻滞剂ACEICCBARB-阻滞剂从从JNC-6(1997)到到JNC-7(2003)降压药物的地位演变降
4、压药物的地位演变第5页/共47页用于起动和持续治疗的降压药物推荐用于起动和持续治疗的降压药物推荐(ESC/ESH,2007)利尿剂利尿剂-阻滞剂阻滞剂钙拮抗剂钙拮抗剂ACEIARB第6页/共47页ESH-ESC Guidelines 2003ESH-ESC Guidelines 2007ACE抑制剂抑制剂受体阻滞剂受体阻滞剂利尿剂利尿剂钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂ARBACE抑制剂抑制剂受体阻滞剂受体阻滞剂利尿剂利尿剂钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂ARBJournal of Hypertension 2003;21:1011-1053.European Heart
5、 Journal(2007)28,14621536.2007年年ESC/ESH欧洲高血压防治指南欧洲高血压防治指南合理联用选择变少，组合更加优化合理联用选择变少，组合更加优化第7页/共47页NICE/BHS(2006)降压药物推荐降压药物推荐A:ACEI or ARB B:-阻滞剂阻滞剂 C:CCB D:利尿剂利尿剂(噻嗪类噻嗪类)Step 4Step 4 顽固性顽固性 HT HT加用:-阻滞剂 or 螺内酯 or 其它降压药物*与其它联合治疗方案相比，阻滞剂与利尿剂联合治疗方案多用于糖尿病患者Step 3Step 3+ACD+年龄(55岁)或黑人Step 1Step 1A AC or DC
6、or DStep 2Step 2+A AC or DC or D年龄超过年龄超过55岁，或对于黑人高血压患者：岁，或对于黑人高血压患者：起始降压治疗的首选药物为二氢吡啶类起始降压治疗的首选药物为二氢吡啶类CCB；噻嗪类利尿剂为备选治疗方案噻嗪类利尿剂为备选治疗方案第8页/共47页心血管病预防指南心血管病预防指南(WHO/ISH,2003)降压药物的选择降压药物的选择对于多数患者，可使用小剂量利尿剂对于多数患者，可使用小剂量利尿剂作为一线治疗药物。作为一线治疗药物。对于部分需要较大幅度降压的患者，对于部分需要较大幅度降压的患者，可使用以利尿剂为基础的联合治疗。可使用以利尿剂为基础的联合治疗。以小
7、剂量利尿剂为初始/联合治疗的基础Journal of hypertension 2003,21:1983-1992第9页/共47页心血管病预防指南心血管病预防指南(WHO/ISH,2007)降压药物的选择降压药物的选择选择低剂量利尿剂、血管紧张素转选择低剂量利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂或换酶抑制剂或钙拮抗剂钙拮抗剂钙拮抗剂钙拮抗剂作为降压治作为降压治疗的初始治疗药物。疗的初始治疗药物。-阻滞剂在强适应症时可作为一线治阻滞剂在强适应症时可作为一线治疗药物使用。疗药物使用。限制使用血管紧张素受体拮抗剂。限制使用血管紧张素受体拮抗剂。CCB提升为初始提升为初始/联合治疗的基础药物之一联合治疗的基础
8、药物之一第10页/共47页日本指南推荐的起始降压治日本指南推荐的起始降压治疗的变迁疗的变迁2000年年根据风险评估结果，起始降压药物治疗CCBARBACEI利尿剂利尿剂阻断剂阻断剂阻断剂阻断剂*2004/2009年年血压控制不理想，强化降压药物治疗血压控制不理想，强化降压药物治疗原药物加量更换强效降压药物联合降压治疗*阻断剂：缺乏大规模临床试验证据降压达标降压达标 130/80mmHg低危患者中危患者生活方式干预6个月BP140/90mmHg生活方式干预3个月BP140/90mmHg低危患者中危患者生活方式干预3个月BP140/90mmHg生活方式干预1个月BP140/90mmHg高血压患者风
9、险评估高血压患者风险评估Japanese Society of Hypertension Guidelines for the management of Hypertension(JSH 2004)Hypertens Res Vol.29 Suppl(2006)123第11页/共47页2004 日本高血压指南推荐的联合降压方案日本高血压指南推荐的联合降压方案 CCB和血管和血管紧张紧张素素受体受体拮抗拮抗剂剂(ARB)CCB和和ACE抑制抑制剂剂 二二氢氢吡吡啶类啶类CCB和和受体阻受体阻断断剂剂 CCB和利尿和利尿剂剂 ACE抑制抑制剂剂和利尿和利尿剂剂 利尿利尿剂剂和和受体阻断受体阻断剂
10、剂 受体阻断受体阻断剂剂和和受体阻断受体阻断剂剂 ARB和利尿和利尿剂剂ACEI受体阻滞剂利尿剂钙通道阻滞剂受体阻滞剂ARBJapanese Society of Hypertension Guidelines for the management of Hypertension(JSH 2004)Hypertens Res Vol.29 Suppl(2006)第12页/共47页为什么为什么CCB在日本成为使用最多的降压药物在日本成为使用最多的降压药物与其它药物相比，与其它药物相比，CCBCCB降压能力最佳降压能力最佳CCBCCB能够有效降低卒中风险（日本卒中发生率高于心梗）能够有效降低卒中风
11、险（日本卒中发生率高于心梗）在日本，在日本，CCBCCB的不良反应报道非常少的不良反应报道非常少在日本，在日本，CCBCCB的价格仅在利尿剂之上，的价格仅在利尿剂之上，CCBCCB的性价比高于的性价比高于ARBARB，ACEIACEI与与阻滞剂阻滞剂Japanese Society of Hypertension Guidelines for the management of Hypertension(JSH 2004)Hypertens Res Vol.29 Suppl(2006)第13页/共47页CCBCCB被多个国际指南推荐为被多个国际指南推荐为起始起始/联合降压治疗的一线药物联合降压
12、治疗的一线药物JNC 7ESC/ESH 2007NICE/BHS 2006WHO/HIS 2007JSH 2009C CalciumalciumC ChannelhannelB Blockerlocker第14页/共47页一致认为：一致认为：中国高血压联盟中国高血压联盟2005年中国高血压防治指南年中国高血压防治指南欧洲心脏病学会2007年ESC/ESH高血压防治指南降压治疗的主要获益源自降低血压本身为什么为什么CCBCCB在国际指南中具有如此重要地位？在国际指南中具有如此重要地位？第15页/共47页为什么为什么CCBCCB在国际指南中具有如此重要地位？在国际指南中具有如此重要地位？患者的获益
13、来自血压的降低CCB具有卓越的降压效果血压的降低靶器官保护第16页/共47页Mancia&Grassi 2002基线治疗后200190180170160150140130血压水平(mmHg)血压水平(mmHg)收缩压HOPEPROGRESSCAPPPNORDILSTONESTOP-2ALLHATHOTLIFE120110100908070基线治疗后舒张压INSIGHT与其他试验相比较：INSIGHT试验证实了拜新同卓越的降压疗效第17页/共47页随着循证研究的不断更新，随着循证研究的不断更新，CCB在国际指南中的地位提升，在国际指南中的地位提升，成为抗高血压起始成为抗高血压起始/联合治疗一线用
14、药联合治疗一线用药;CCB的地位提升源自其优越的降压作用，使患者明显获益的地位提升源自其优越的降压作用，使患者明显获益;研究证实，以硝苯地平控释片为代表的长效研究证实，以硝苯地平控释片为代表的长效CCB能够有效能够有效保护心脑肾等靶器官，带来更多获益保护心脑肾等靶器官，带来更多获益:心脏保护作用：逆转左室肥厚，降低心衰风险心脏保护作用：逆转左室肥厚，降低心衰风险脑保护作用：逆转脑保护作用：逆转IMT增厚，改善内皮功能增厚，改善内皮功能肾脏保护作用：延缓肾脏保护作用：延缓GFR下降，减下降，减少蛋白尿少蛋白尿长效长效CCB在抗高血压治疗领域具有不可替代的重要地位在抗高血压治疗领域具有不可替代的重
15、要地位小小 结结第18页/共47页阿斯匹林防治心脑血管疾病阿斯匹林防治心脑血管疾病安全性论证安全性论证第二部分第二部分第19页/共47页目目前服用阿司匹林的人群巨大前服用阿司匹林的人群巨大美国目前服用阿司匹林的患者约为美国目前服用阿司匹林的患者约为5000万万，PCI术后接受双重抗血小板治疗的患者为术后接受双重抗血小板治疗的患者为120万万。60岁以上人群服用阿司匹林者占岁以上人群服用阿司匹林者占60%。中国中国PCI术后服用双重抗血小板治疗患者术后服用双重抗血小板治疗患者2005年年为为10万万，2008年为年为16万万。第20页/共47页阿司匹林的获益远远大于风险阿司匹林的获益远远大于风险
16、He J,et al.JAMA 1998;280:19305 16个试验55,462名患者阿司匹林平均剂量273mg/day，平均治疗37个月 心血管事件心血管事件/每每10001000名患者名患者2 2141412121010886644220 0总死亡率总死亡率心血管性死亡心血管性死亡心梗心梗总卒中总卒中缺血性卒中缺血性卒中 出血出血 获益风险第21页/共47页缺血性卒中急性期缺血性卒中急性期阿司匹林获益远远大于风险阿司匹林获益远远大于风险IST(International Stroke Trial)Collaborative Group,Lancet 1997;349;1569-81CA
17、ST(Chinese Acute Stroke Trial)Collaborative Group,Lancet 1997;349;1641-49n=40541,ASA 325mg/d 或 160mg/d复发性缺血性卒中1.6%2.3%二次卒中和死亡8.2%9.1%1.0%0.8%出血性卒中0861042阿司匹林组阿司匹林组安慰剂组安慰剂组发生率（）发生率（）P=0.07P风险是临床治疗的基本原则风险是临床治疗的基本原则无不良反应的药物是没有的，无不良反应的药物是没有的，无不良反应的药物是没有的，无不良反应的药物是没有的，获益远大于风险获益远大于风险获益远大于风险获益远大于风险 是临床用药是临
18、床用药是临床用药是临床用药的基本原则。的基本原则。的基本原则。的基本原则。第23页/共47页 荟萃分析荟萃分析14项随机对照研究显示项随机对照研究显示:阿司匹林导致严重胃肠道出血的绝对危险为每年阿司匹林导致严重胃肠道出血的绝对危险为每年0.12%0.12%，并与剂量相关。，并与剂量相关。每每50005000例例服用服用阿司匹林的患者，出现阿司匹林的患者，出现1 1例例呕血；呕血；但每治疗但每治疗10001000例例患者，阿司匹林每年就会减少患者，阿司匹林每年就会减少1919例例严严重血管事件。重血管事件。对于有适应证的患者应坚持长期抗血小板治疗。对于有适应证的患者应坚持长期抗血小板治疗。衡量获
19、益风险选择抗血小板药物衡量获益风险选择抗血小板药物第24页/共47页Health Affairs 26,no.3(2007):636646;使用阿司匹林，风险低于开车！使用阿司匹林，风险低于开车！第25页/共47页综合评估获益与风险综合评估获益与风险对于心血管高危患者，口服抗血小板药物能降低缺血事件危险，但可能增加出血并发症，以胃肠道出血最常见。胃保护策略包括使用质子泵抑制剂和根除幽门螺杆菌。患者在个体化治疗时应认真评估每一位患者的获益与风险平衡。ACCF/ACG/AHA2008联合专家共识联合专家共识第26页/共47页阿司匹林最常见不良反应阿司匹林最常见不良反应 1994-2006国内文献报
20、道：国内文献报道：消化道副作用例数最多，占总不良反应的消化道副作用例数最多，占总不良反应的53.4%53.4%；常见症状：恶心、呕吐、上腹不适或疼痛、腹常见症状：恶心、呕吐、上腹不适或疼痛、腹泻、呕血、黑便等。泻、呕血、黑便等。发生时间：发生时间：7d7d至至3 3个月为胃肠道损伤的高发阶段。个月为胃肠道损伤的高发阶段。第27页/共47页阿司匹林副作用的剂量相关性阿司匹林副作用的剂量相关性SerebruanySerebruany等等对对3131项项RCTRCT研究的荟萃分析表明：研究的荟萃分析表明：ASA总的出血事件发生率（）总的出血事件发生率（）N=192,036例服用ASA2003.72%
21、11.31%9.8%P0.001第28页/共47页最大程度地减少抗血小板治疗的胃肠道并发症掌握适应症：掌握适应症：10 10年心血管病风险年心血管病风险6%-10%6%-10%人群。人群。尽量减少抗血小板药物联合用药时间：尽量减少抗血小板药物联合用药时间：对对于于胃胃肠肠道道并并发发症症高高危危的的患患者者如如需需要要植植入入冠冠状状动动脉脉支支架，应尽量选择裸金属支架。架，应尽量选择裸金属支架。HpHp检测：检测：有有溃溃疡疡病病史史或或溃溃疡疡并并发发症症史史的的患患者者应应进进行行HpHp检检查查，对对于于阳阳性性者者给给予予治治疗疗根根除除。检检查查前前需需要要停停用用抗抗生生素素及及
22、铋铋剂剂至少至少4 4周，禁食周，禁食6 h6 h，停用，停用PPIPPI至少至少7d7d。第29页/共47页联合专家共识推荐下列患者加用联合专家共识推荐下列患者加用PPI胃胃肠道出血病史的患者肠道出血病史的患者溃疡病史的患者（检查并根治幽门螺杆菌）溃疡病史的患者（检查并根治幽门螺杆菌）双联抗血小板治疗的患者双联抗血小板治疗的患者同时应用华法林等抗凝药物的患者同时应用华法林等抗凝药物的患者有一项以上危险因素：有一项以上危险因素：消化不良或有胃食管反流症状消化不良或有胃食管反流症状 年龄超过年龄超过60岁岁 使用皮质激素使用皮质激素胃肠道保护胃肠道保护性治疗性治疗第30页/共47页抗血小板药联合
23、胃肠保护性治疗更安全抗血小板药联合胃肠保护性治疗更安全由于由于NSAID与抗血小板制剂（如阿司匹林）与抗血小板制剂（如阿司匹林）可以增加患者溃疡性胃肠道合并症的危险，可以增加患者溃疡性胃肠道合并症的危险，故对于故对于高危患者高危患者高危患者高危患者应给与必要的胃肠道保护性治疗。应给与必要的胃肠道保护性治疗。ACCF/ACG/AHA2008专家共识专家共识 第31页/共47页推荐推荐PPI作为阿司匹林或非类固醇类抗炎药作为阿司匹林或非类固醇类抗炎药(NSAID)所致消化道损伤的治疗和预防措施。所致消化道损伤的治疗和预防措施。消化道保护性治疗药物推荐消化道保护性治疗药物推荐 ACCF/ACG/AH
24、A2008专家共识专家共识第32页/共47页阿司匹林联合治疗明显降低溃疡复发率阿司匹林联合治疗明显降低溃疡复发率CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2006;4:860865阿司匹林+PPI氯吡格雷 复方性溃疡累积发生率（%）阿司匹林阿司匹林+PPI组治疗组治疗52周，复发性溃疡的累积发生率为周，复发性溃疡的累积发生率为13.6%P=0.00190170例服用小剂量ASA（2002.9-2005.1）发生溃疡出血的患者，随机分为两组：ASA100mg/d+PPI20mg/d，n=86；CLO75mg/d,n=84。随访52周。第33页/共47页部分
25、指南建议氯吡格雷替代治疗的循证依据部分指南建议氯吡格雷替代治疗的循证依据-CAPRIE研究研究氯吡格雷与阿司匹林唯一的直接随机对照研究氯吡格雷与阿司匹林唯一的直接随机对照研究Lancet 1996;348:132939N=19185,ASA325mg/d vs.CLO 75mg/d,1-3yrs事件发生率（事件发生率（%）主要胃肠道出血因胃肠道出血住院治疗的病例氯吡格雷组阿司匹林组0.52%0.72%0.7%1.1%P0.01P=0.012第34页/共47页CAPRIE研究中阿司匹林的剂量研究中阿司匹林的剂量不是最佳剂量不是最佳剂量BMJ.2002；324：71-86.严重血管事件危险降低（严
26、重血管事件危险降低（%）ATC荟萃分析：阿司匹林的最佳剂量是荟萃分析：阿司匹林的最佳剂量是75-150mg/d75mg 75mg 75-150 75-150 mgmg160-325 160-325 mgmg500-1500 500-1500 mgmg阿司匹林剂量阿司匹林剂量（每天）（每天）5101520253035P0.001第35页/共47页由于阿司匹林剂量由于阿司匹林剂量(325mg)并不是其最佳疗效剂量并不是其最佳疗效剂量(75-150mg)，故研究中氯吡格雷的疗效可能被高估。，故研究中氯吡格雷的疗效可能被高估。2006年年ESC稳定性冠心病指南稳定性冠心病指南对对CAPRIE研究的结论
27、提出研究的结论提出质疑质疑 第36页/共47页大多数心肌梗死或者支架植入患者需要接受大多数心肌梗死或者支架植入患者需要接受阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗氯吡格雷加用氯吡格雷加用PPIPPI效果怎样？效果怎样？第37页/共47页J Am Coll Cardiol.2008 Jan 22;51(3):256-60.124例患者随机分成两组：ASA（75mg/d）+CLO（75mg/d）+安慰剂组，ASA（75mg/d）+CLO（75mg/d）+PPI（20mg/d）。分别于第1和7天检测CLO抑制血小板功能的特异性指标磷酸化VASP。PPI显著降低氯吡格雷的抗血小
28、板功效OCLA研究研究 氯吡格雷+安慰剂组氯吡格雷+PPI组第一天第七天血小板活性指数（%）P0.000183.283.939.851.4第38页/共47页氯吡格雷氯吡格雷+PPI增加心血管事件发生率增加心血管事件发生率Circulation.2008;118:S_815.CREDO 研究：CLO+PPI联用28天后，心血管不良事件发生增加氯吡格雷+PPI组，n=176；单用氯吡格雷组，n=877.氯吡格雷+PPI 单用氯吡格雷 心血管不良事件发生率（%）10.3%5.4%P=0.051第39页/共47页Circulation.2008;118:S_815.氯吡格雷氯吡格雷+PPI 增加主要心
29、血管事件发生率增加主要心血管事件发生率既往无心血管事件的患者 既往有心血管事件的患者 氯吡格雷氯吡格雷+PPI主要不良心血管事件1年发生率（%）主要不良心血管事件1年发生率（%）氯吡格雷+PPI氯吡格雷OR 1.7995%CI 1.621.97OR 1.8695%CI 1.632.12国家数据库回顾性队列研究（n=14383），随访1年氯吡格雷组9862例，氯吡格雷+PPI组4521例主要心血管病事件：脑卒中、心肌梗死、心绞痛住院、CABGThe Clopidogrel Medco Outcomes Study 第40页/共47页2008年年AHA/ACC/ACG联合评论联合评论ACC/ACG
30、/AHA就就2008AHA年会上有关氯吡格雷与年会上有关氯吡格雷与质子泵抑制剂相互作用的两项研究发表联合评论质子泵抑制剂相互作用的两项研究发表联合评论冠状动脉支架术后患者质子泵抑制剂影响氯吡格雷冠状动脉支架术后患者质子泵抑制剂影响氯吡格雷预防心血管病事件的疗效引起关注。预防心血管病事件的疗效引起关注。第41页/共47页随机分为：CLO组，161人，clo75mg/d；ASA+PPI组，159人，ASA80mg/d+PPI20mg bid；随访12个月Chan FK,et al.N Engl J Med.2005 Jan 20;352(3):238-44.复发溃疡出血发生率（）随访（月）阿司匹林
31、+PPI（埃索美拉唑）024681012246810氯吡格雷0.78.613/1611/159-91.8%氯吡格雷组复发溃疡出血发生率氯吡格雷组复发溃疡出血发生率较阿司匹林较阿司匹林+PPI组明显升高组明显升高第42页/共47页不推荐不推荐不推荐不推荐为降低复发性溃疡出血风险而用氯吡格雷替代为降低复发性溃疡出血风险而用氯吡格雷替代阿司匹林，其效果逊于阿司匹林加质子泵抑制剂阿司匹林，其效果逊于阿司匹林加质子泵抑制剂不推荐不推荐不推荐不推荐氯吡格雷替代阿司匹林氯吡格雷替代阿司匹林ACCF/ACG/AHA2008联合专家共识联合专家共识第43页/共47页成功止血后如何选择抗血小板药物？成功止血后如何
32、选择抗血小板药物？溃疡出血复发危险较高的患者：溃疡出血复发危险较高的患者：不不建建议议氯氯吡吡格格雷雷替替代代阿阿司司匹匹林林，应应该该给给予予阿阿司司匹匹林林联联合合PPIPPI和和胃胃黏黏膜膜保保护护剂剂。没没有有证证据据显显示示其其他他抗抗血小板药物能够安全、有效替代阿司匹林。血小板药物能够安全、有效替代阿司匹林。置入药物洗脱支架或多枚支架的患者：置入药物洗脱支架或多枚支架的患者：强强调调双双联联抗抗血血小小板板治治疗疗，可可在在阿阿司司匹匹林林和和氯氯吡吡格雷基础上加用格雷基础上加用H H2 2RA RA 和胃黏膜保护剂。和胃黏膜保护剂。第44页/共47页规范使用阿司匹林更安全有效规范使用阿司匹林更安全有效最佳剂量最佳疗程最佳剂型75-150mg/d 长期服用长期服用 精确肠溶剂型精确肠溶剂型 第45页/共47页谢谢 谢谢第46页/共47页