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1、生物转化概述生物转化概述1 2 3药酶与心血管用药药酶与心血管用药4内容简介细胞色素细胞色素P450药酶的诱导和抑制药酶的诱导和抑制第1页/共40页生物转化生物转化（代谢）（代谢）生物转化：是指外源化学物在机体内经多种酶催化的代谢转化。生物转化是机体对外源化学物处置的重要的环节，是机体维持稳态的主要机制。肝脏是生物转化作用的主要器官，在肝细胞微粒体、胞液、线粒体等部位均存在有关生物转化的酶类。其它组织如肾、胃肠道、肺、皮肤及胎盘等也可进行一定的生物转化，但以肝脏最为重要，其生物转化功能最强。第2页/共40页生物转化生物转化生物转化的特点：解毒与致毒双重作用。步骤：分两步反应：I相生物转化：官能
2、团化反应。II相生物转化：结合反应。第3页/共40页 I相反应（Phase I）：包括水解反应、还原反应和氧化反应，这些反应涉及暴露或引入一个功能集团，如-OH、-CH3、-NH2、-SH，通常仅导致水溶性少量的增加。II相反应（Phase II）：包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酰化、甲基化，与谷胱甘肽以及与氨基酸结合。第4页/共40页氧化反应氧化反应异物生物转化过程中的氧化反应是在混合功能氧化酶系（又称为单氧酶系、羟化酶系或细胞色素P-450酶系）的催化作用下进行的。其中细胞色素P450(CYP)酶最为重要。第5页/共40页细胞色素P450 酶是一组参与内源性和外源性化合物代谢的混合功能氧化酶
3、，存在于细菌、真菌、植物及动物体内，已有35亿年的历史。目前，已发现500种以上的P450 酶。酶蛋白中所含血红素与一氧化碳（CO）的结合体P450-CO在450 nm处有特征性强吸收峰而得名。P450P450酶酶第6页/共40页复合：复合：药物首先与氧化型细胞色素P450 Fe3+结合成复合物。还原：P450 Fe3+-药物接受还原辅酶提供的电子，由辅酶细胞色素C还原酶传递，还原成P-450 Fe2+药物。接受一分子氧；P450 Fe2+药物中的低铁血红素能与分子氧结合。再接受电子还原：O2PFe2+药物再接受两个电子，由NADPH提供或由还原辅酶供给，NADH-细胞色素b5还原酶传递，激活
4、分子氧成两个离子氧。氧化：一个离子氧使药物氧化，另一个与氢结合成水。同时，P450-Fe2+失去一个电子，而氧化再生成P450-Fe3+。因此可被反复利用用而起催化作用。第7页/共40页P450广泛分布于肝、肾、脑、皮肤、肺、胃肠道及胎盘等组织器官，其氧化还原反应发生在许多部位，主要在肝脏。第8页/共40页P450P450据其氨基酸序列的统一命名据其氨基酸序列的统一命名此法能反应其种族间基因超家族内的进化关系。氨基酸同源性大于40%的视为同一家族（family)，以CYP(Cytochrome P450之缩写）后标一数字，如CYP2。氨基酸同源性大于55%者为同一亚族(subfamily)，在
5、家族后加一大写字母，如CYP2D。每一亚族中的单个P450酶，则在后面再加一数字，如CYP2D6。主要有CYP1，CYP2，CYP3三大家族。第9页/共40页涉及大多数药物代谢的涉及大多数药物代谢的P450P450酶系酶系人体P450家族第10页/共40页单个单个P450P450在药物代谢中的份量在药物代谢中的份量在药物代谢中，约有60%的处方药是经过CYP酶代谢。最重要的是CYP3A4CYP3A4，约占全部药物的50%CYP2D6约占30%CYP2C9约占10%CYP1A2约占4%CYP2A6约占2%CYP2C19约占2%第11页/共40页酶的底物（Substrates）抑制剂（inhibi
6、tors）药酶活性减弱，使其他药物或本身代谢减慢,占代谢性相互作用的70%诱导剂（inducers）药酶活性增强，使其他药物或本身代谢加速，占代谢性相互作用的23%第12页/共40页竞争性抑制：通常发生在两种药物都是同一个酶的底物时，会产生底物之间的竞争，抑制彼此的代谢。非选择性抑制：指药物对多个CYP同工酶都有抑制作用，缺乏选择性。如西咪替丁可同时抑制CYP3A4、CYP2D6、CYP1A2第13页/共40页酶酶底物底物抑制剂抑制剂诱导剂诱导剂1A21A2茶碱、咖啡因、茶碱、咖啡因、普萘洛尔、维拉帕米和普萘洛尔、维拉帕米和R-R-华华法林法林中：中：环丙沙星、美西律环丙沙星、美西律、普罗帕酮
7、普罗帕酮弱：弱：阿昔洛韦、西咪替丁、法莫替丁、阿昔洛韦、西咪替丁、法莫替丁、诺氟沙星、维拉帕米诺氟沙星、维拉帕米吸烟、碳烤肉、吸烟、碳烤肉、奥美拉唑、奥美拉唑、苯妥因苯妥因2C92C9胺碘酮胺碘酮、氯沙坦、厄贝沙坦、氟伐他汀、瑞氯沙坦、厄贝沙坦、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、舒伐他汀、S-S-华法林、西洛他唑华法林、西洛他唑胺碘酮、洛伐他汀、氯吡格雷代谢物、胺碘酮、洛伐他汀、氯吡格雷代谢物、氟康唑氟康唑巴比妥类巴比妥类利福平利福平2C192C19普萘洛尔、瑞舒伐他汀、华法林、奥美拉唑、普萘洛尔、瑞舒伐他汀、华法林、奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑奥美拉唑奥美拉唑利
8、福平利福平2D62D6普罗帕酮、美西律、尼莫地平、卡托普利、普罗帕酮、美西律、尼莫地平、卡托普利、普萘洛尔、美托洛尔、比索洛尔、卡维普萘洛尔、美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛、西洛他唑地洛、西洛他唑胺碘酮、普罗帕酮、普萘洛尔、西咪替胺碘酮、普罗帕酮、普萘洛尔、西咪替丁、氟西汀丁、氟西汀3A43A4环孢素、环孢素、伊曲康唑、胺碘酮、奎尼丁、利多伊曲康唑、胺碘酮、奎尼丁、利多卡因、钙离子拮抗剂、依那普利、厄贝卡因、钙离子拮抗剂、依那普利、厄贝沙坦、洛尔他汀、辛伐他汀、阿托伐他沙坦、洛尔他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、非诺贝特、吉非罗齐、华法林汀、非诺贝特、吉非罗齐、华法林强：克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑强：
9、克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑中：地尔硫卓、红霉素、氟康唑、维拉中：地尔硫卓、红霉素、氟康唑、维拉帕米、葡萄柚汁帕米、葡萄柚汁弱：西咪替丁弱：西咪替丁苯妥英苯妥英利福平利福平常见P450P450酶抑制强度分级第14页/共40页由于P450酶具有遗传多态性，使药物代谢存在着种族和个体差异。以CYP2D6和CYP2C19的多态性最为典型。多态性(polymorphisms)是P450酶的一个重要特征。一般分为两种表型：慢代谢型(PM)和快代谢型(EM)。PM可使药物在体内蓄积而致ADR增高。例：日本人约20%为CYP2C19的PM者，白种人仅为3%，奥美拉唑由CYP2C19代谢，已知PM与EM者药峰浓
10、度差7倍,日本人不良反应较多。2D6PM者，日本人0.7%,白人7%。P450P450酶遗传多态性第15页/共40页代谢性药物相互作用代谢性药物相互作用主要是指某一种药物能使另一种药物的吸收、分布、代谢和排泄等环节发生变化，从而影响另一种药物的血浆浓度，进一步改变其作用强度。包括药物和药物之间的相互作用，同时也包括与烟、酒和食物等之间的相互作用。第16页/共40页药物相互作用是导致药物退市的重要原药物相互作用是导致药物退市的重要原因因过去在新药开发过程中，关于相互作用的研究通常被安排在临床试验阶段，致使很多问题不能及早发现和处理，对人类健康和开发商的经济都造成了重大损失。例如，在1980-19
11、98年的近20年里，由于陆续发生严重不良反应，FDA先后将其批准问世的13种新药从市场上撤出，其中有5种药物与CYP450介导的代谢性DDIs相关第17页/共40页药物名称批准上市年份至撤出市场年份性质后果严重相互作用及撤出市场原因特非那丁19851998(杨森杨森)CYP3A4底物底物发生严重心律失常发生严重心律失常致死者达致死者达98例。例。合用合用CYP3A4抑制剂能显著地抑制剂能显著地抑制其代谢，引起母药血药浓抑制其代谢，引起母药血药浓度增高，使潜在的度增高，使潜在的Q-T间期延间期延长、尖端扭转样心律失常发生长、尖端扭转样心律失常发生风险剧增。风险剧增。西沙必利19932000(杨森
12、杨森)CYP3A4底物底物发生了发生了341例心率失例心率失常，其中死亡常，其中死亡80例。例。米贝拉地尔19971998(罗氏罗氏)CYP3A4 CYP2D6强抑制剂强抑制剂导致严重心动过缓导致严重心动过缓32例。与例。与受体阻滞受体阻滞剂并用引致剂并用引致4例严重例严重心源性休克，其中心源性休克，其中1例死亡。例死亡。半衰期长，与二氢吡啶类钙拮半衰期长，与二氢吡啶类钙拮抗剂合用可发生死亡、心源性抗剂合用可发生死亡、心源性休克、心肌梗死等严重不良反休克、心肌梗死等严重不良反应。应。西立伐他汀19972001（辉瑞）（辉瑞）CYP3A4和和CYP2C8的底物的底物FDA收到的收到的31例与例与
13、使用西立伐他汀导使用西立伐他汀导致严重横纹肌溶解致严重横纹肌溶解而死亡的报告而死亡的报告合用吉非罗齐后，吉非罗齐及合用吉非罗齐后，吉非罗齐及其其葡糖醛酸苷代谢物可葡糖醛酸苷代谢物可强烈抑强烈抑制西立伐他汀经制西立伐他汀经CYP2C8代谢，代谢，导致母体药物血药浓度和横纹导致母体药物血药浓度和横纹肌溶解症的风险剧增。肌溶解症的风险剧增。第18页/共40页P450P450酶对心血管药物的代谢影响酶对心血管药物的代谢影响他汀类药物对P450酶的作用第19页/共40页辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀脂溶性较高，需要经CYP3A4代谢，部分辛伐他汀酸经CYP2C8代谢。CYP3A4抑制剂或诱导剂都可能影响
14、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀的血药浓度CYP3A4强抑制剂如伊曲康唑能显著升高这三种药物及其代谢谢物的血浆浓度（20倍）中等强度和弱的CYP3A4抑制剂如维拉帕米、地尔硫卓、葡萄柚汁能升高这三种药物的血药浓度。第20页/共40页氟伐他汀具有水溶性（兼具有脂溶性），代谢总量的2/3通过CYP2C9代谢，但是CYP2C9的诱导剂和抑制剂一般不会使其浓度变化超过2倍。瑞舒伐他汀具有水溶性，是P450代谢的弱底物，参与代谢的主要酶为CYP2C9，2C19、3A4和2D6参与代谢的程度较低。普伐他汀基本不被P450酶代谢，因此其血药浓度不受纯P450酶抑制剂的影响第21页/共40页辉瑞制药公司忠告：阿
15、托伐他汀与CYP4503A4抑制剂合用，可增加其不良反应的危险性英国辉瑞制药公司在给保健医师的通告中称：英国辉瑞制药公司在给保健医师的通告中称：阿托伐他汀与阿托伐他汀与CYP450 3A4抑制剂合用，可增加其不良反应的危抑制剂合用，可增加其不良反应的危险性，应避免与这些药物合用，当需要合用时应考虑减量险性，应避免与这些药物合用，当需要合用时应考虑减量第22页/共40页瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀90%原形排泄，原形排泄，无无CYP4503A4引起的药物相互作用Bellosta S,et al.Circulation.2004;109(23 Suppl 1):III50-7CRESTOR.PRESCRI
16、BING INFORMATION.Revised:June 2010.无无CYP450 3A4引起的引起的药物相互作用药物相互作用瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀普伐他汀辛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀第23页/共40页瑞舒伐他汀与CYP4503A4抑制剂合用，无无CYP4503A4引起的药代动力学改变他汀他汀AUC提高的提高的倍数倍数CYP450 3A4抑制剂抑制剂伊曲康唑伊曲康唑红霉素红霉素克拉霉素克拉霉素维拉帕米维拉帕米地尔硫卓地尔硫卓瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀几乎不变几乎不变几乎不变几乎不变几乎不变几乎不变普伐他汀几乎不变2倍几乎不变辛伐他汀5-20倍4-12倍3-8倍阿托伐他汀2-4倍1.
17、5-5倍未知Neuvonen PJ,et al.Pharmacol Ther.2006 Dec;80(6):565-81.第24页/共40页瑞舒伐他汀与CYP4503A4诱导剂合用，无无CYP4503A4引起的药代动力学改变他汀他汀AUC变化的倍数变化的倍数CYP450 3A4 诱导剂诱导剂辛伐他汀70-95%洛伐他汀70-95%阿托伐他汀60-90%氟伐他汀50%普伐他汀30%瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀无变化无变化Current Opinion in Investigational Drugs.2010;11(3):323-332第25页/共40页P450P450酶对心血管药物的代谢影响酶对心血管
18、药物的代谢影响PPI+氯吡格雷对P450酶的作用第26页/共40页PPI与氯吡格雷的药代学影响氯吡格雷通过细胞色素P450（CYP）同工酶CYP 3A4和2C19等的代谢，氧化水解形成具有药理活性的硫醇衍生物，该活性代谢产物不可逆地与血小板二磷酸腺苷受体P2Y12结合，最终抑制纤维蛋白原受体GPb/a活化，从而抑制血小板聚集。PPI也主要通过CYP2C19和CYP3A4同工酶在肝脏代谢。PPI与氯吡格雷合用时可能会因共同竞争CYP450同工酶的相同结合位点而发生药物相互作用，其程度取决于与CYP450同工酶相对亲合力的大小，高亲和力化合物将与酶结合并抑制低亲和力化合物的生物转化。第27页/共4
19、0页PPI与氯吡格雷的药代学影响对CYP2C19的抑制强度：兰索拉唑奥美拉唑埃索美拉唑泮托拉唑雷贝拉唑5种PPI的药代动力学和药物间相互作用比较（Drug Safety 2006,29:769-784）第28页/共40页PPI降低氯吡格雷的益处？降低氯吡格雷的益处？u2009年1月28日，加拿大医学会杂志在线发表了一项大型研究显示，氯吡格雷联用PPI增加患者再梗危险（n=13,636）u该研究同时发现患者服用omeprazole（奥美拉唑），lansoprazole（兰索拉唑），或rabeprazole（雷贝拉唑）等质子泵抑制剂，会显著增加心脏病的复发率。但没有发现pantoprazole（泮
20、托拉唑）或H2受体拮抗剂等抑酸药有如此副作用u2009年3月4日，美国医学会杂志（JAMA）发表的另一项大型研究显示，ACS患者在接受氯吡格雷的同时，服用PPI会增加因ACS再次入院的危险(n=8205)第29页/共40页识别高危患者，“按需”使用PPI对于必须接受抗血小板治疗的患者，需进一步评估其消化道出血发生危险，区分高危和非高危患者。对于高危患者，“按需（间断或必要时）”使用PPI。如在使用抗血小板药物最初3个月内使用PPI。对于与氯吡格雷联用时PPI的选择，理论上雷贝拉唑最佳，但需循证证据证实。现有研究提示泮托拉唑效果较好。对于非高危患者对于非高危患者，以及高危患者在停用PPI间期，可
21、使用黏膜保护剂（如瑞巴派特）、H2受体拮抗剂（如法莫替丁）。20092009年年5 5月月6 6日中国多学科专家日中国多学科专家就就“氯吡格雷氯吡格雷+PPI+PPI”使用达成共识使用达成共识第30页/共40页P450P450酶对心血管药物的代谢影响酶对心血管药物的代谢影响华法林对P450酶的作用第31页/共40页华法林主要经肝脏细胞色素华法林主要经肝脏细胞色素P450P450（CYPCYP）酶系代谢，能酶系代谢，能抑制抑制CYPCYP活性的药物均可使华法林的代谢减慢，半衰期活性的药物均可使华法林的代谢减慢，半衰期延长，抗凝作用增强；反之亦然。延长，抗凝作用增强；反之亦然。华法林含华法林含2
22、2种异构体，其中种异构体，其中CYP2C9CYP2C9、CYP2C18CYP2C18、CYP1C19CYP1C19和和CYP2A6CYP2A6参与参与S-S-华法林的代谢；而华法林的代谢；而CYP3A4CYP3A4、CYP1A2 CYP1A2 CYP2C9CYP2C9和和CYP2C18CYP2C18参与参与R-R-华法林的代谢。华法林的代谢。S-S-华法林异构体比华法林异构体比R-R-华法林异构体抗凝效率高华法林异构体抗凝效率高5 5倍，因倍，因此临床上抑制此临床上抑制S-S-华法林异构体的代谢尤为重要华法林异构体的代谢尤为重要。第32页/共40页R-R-体竞争性地抑制体竞争性地抑制S-S-体
23、的羟化代谢，相反，体的羟化代谢，相反，S-S-体是体是R-R-体的弱抑制剂。这增加了药物相互作用的复杂性。体的弱抑制剂。这增加了药物相互作用的复杂性。一些药物虽然对药理活性强的一些药物虽然对药理活性强的S-S-华法林清除无直接影响，华法林清除无直接影响，但若它能抑制但若它能抑制R-R-华法林的清除，则会连锁反应似地对华法林的清除，则会连锁反应似地对S-S-华法林的代谢产生有显著临床意义的影响。华法林的代谢产生有显著临床意义的影响。西咪替丁抑制西咪替丁抑制R-R-华法林的清除，而对华法林的清除，而对S-S-体几乎无影响。体几乎无影响。但临床上西咪替丁与华法林并用后能增加华法林的抗凝但临床上西咪替
24、丁与华法林并用后能增加华法林的抗凝特性。这个奇怪的现象可用上述连锁反应似地特性。这个奇怪的现象可用上述连锁反应似地R-R-体抑制体抑制S-S-体羟化的机制来解释体羟化的机制来解释第33页/共40页P450P450酶对心血管药物的代谢影响酶对心血管药物的代谢影响美托洛尔+胺碘酮对P450酶的作用华法林+胺碘酮对P450酶的作用利福平+硝苯地平对P450酶的作用第34页/共40页体内美托洛尔主要经CYP2D6的代谢，胺碘酮是CYP2D6的弱抑制剂，而其代谢物去乙胺碘酮是CYP2D6强抑制剂，因此可减慢美托洛尔的代谢。同时使用美托洛尔与胺碘酮，可导致严重的心动过缓及低血压。因此，两药合用期间，应对病
25、人进行严密监测。第35页/共40页华法林+胺碘酮胺碘酮及其代谢产物可使华法林肝内代谢的立体选择性改变，主要通过抑制CYP2C9和CYP1A2活性，使R-华法林转化为R-1-S华法林醇，R,S-华法林氧化成酚类代谢产物的过程受影响，尤其是S-华法林转化成其主要代谢产物S-7-羟基华法林被抑制，导致血中S-华法林浓度增高；另外，胺碘酮还可引起S-和R-华法林清除率降低，从而增强华法林的抗凝作用。第36页/共40页利福平通过诱导CYP3A4加快硝苯地平的代谢。利福平对CYP3A4的诱导效应需要经过5-6天的多剂量过程，CYP3A4的诱导效应才可以展现。合用利福平后，患者的硝苯地平Cmax降低近40%，AUC减少约40%。第37页/共40页参考文献参考文献朱大岭，韩维娜.细胞色素P450酶系在药物代谢中的作用J.医药导报,2004,23(7):440-443刘高峰,董凤.细胞色素P450的药物代谢研究方法分析与评价J.中国药师杂志,2010,13(1):129-131.华梓婷等.细胞色素P450的基因多态性与药物代谢J.中国新药杂志,2007,16(7):510-515.张鉴，彭向前等.质子泵抑制剂的代谢与细胞色素P450J.山东医药杂志,2005,45(20):64-65.第38页/共40页谢谢 谢！谢！第39页/共40页感谢您的观看！第40页/共40页